急性髓系白血病规范化治疗课件.ppt

1、急性髓系白血病规范化治疗初始评估 包括有无毒物暴露或包括有无毒物暴露或MDSMDS病史、细胞遗传学和分子标志，病史、细胞遗传学和分子标志，这些对化疗疗效和复发风险产生影响的因素是治疗选这些对化疗疗效和复发风险产生影响的因素是治疗选择的依据。择的依据。对患者的身体状况，包括是否合并其他疾病进行评估，对患者的身体状况，包括是否合并其他疾病进行评估，以判断其对化疗的耐受能力。以判断其对化疗的耐受能力。初始评估 FABFAB分类分型系统（分类分型系统（19761976年），采用细胞化学染色。年），采用细胞化学染色。AMLAML细分为细分为8 8个亚型。将个亚型。将3030原始细胞作为原始细胞作为MDS

2、MDS与与AMLAML之之间的界线。间的界线。WHOWHO分类系统（分类系统（19991999年），将预后因素如分子学标志、年），将预后因素如分子学标志、染色体易位和骨髓增生异常的证据均包括进来，根据染色体易位和骨髓增生异常的证据均包括进来，根据形态学和上述预后特征确定形态学和上述预后特征确定AMLAML类型，使患者能从具有类型，使患者能从具有针对性的治疗决策中获益。该分类确定了至少针对性的治疗决策中获益。该分类确定了至少1717个个AMLAML亚型。将原始细胞亚型。将原始细胞2020作为诊断作为诊断AMLAML的标准的标准 WHOWHO还将具有异常造血与特征性克隆结构的细胞遗传学还将具有异常

3、造血与特征性克隆结构的细胞遗传学异常包括异常包括t t（1515；1717）、）、t t（8 8；2121）、）、invinv（1616）或）或t t（1616；1616）确诊为）确诊为AMLAML，而不论其骨髓原始细胞百分比，而不论其骨髓原始细胞百分比的多寡。的多寡。初始评估 常规组织化学染色能将常规组织化学染色能将75的急性白血病患者分为淋的急性白血病患者分为淋巴和髓系。巴和髓系。免疫分型对于部分患者还是必须的，特别是具未分化免疫分型对于部分患者还是必须的，特别是具未分化形态原始细胞的患者，免疫分型的结果比组织化学出形态原始细胞的患者，免疫分型的结果比组织化学出来更快，这样有助于更早开始治

4、疗。来更快，这样有助于更早开始治疗。细胞遗传学：核型分析是最重要的独立预后因子，能细胞遗传学：核型分析是最重要的独立预后因子，能够预测缓解率、复发和整体生存。够预测缓解率、复发和整体生存。CALGB(The Cancer and Leukemia Group B)临床研究临床研究中，中，1213例例AML患者的患者的5年生存率在低危、中危和高年生存率在低危、中危和高危核型改变者中分别是危核型改变者中分别是55、24和和5。急性髓性白血病治疗指南（除急性髓性白血病治疗指南（除APL）急性白血病的治疗分为诱导化疗和缓解后治疗（巩固治疗）。诱导化疗的目的是降低白 血病负荷，恢复正常造血。指南中把60

5、岁作为实施诱导化疗的分界线，因为60岁以上患者存在不良核型以及前驱骨髓增生异常综合征的较多，多药耐药的发生几率也相对较高，而且常合并其他疾病而影响到患者对强化治疗的耐受性。对这些患者的适当的治疗方案为7天连续输注标准剂量阿糖胞苷（每天100-200 mg/m2）随着3天的蒽环类。常规组织化学染色能将75的急性白血病患者分为淋巴和髓系。多疗程（34个疗程）HDAC化疗方案已成为60岁以下、细胞遗传学分型为低中风险患者的标准巩固治疗方案。当癌症和白血病B组（CALGB）试验组由细胞遗传学研究的数据，常规剂量阿糖胞苷巩固治疗在总的inv(16)或 t(8,21)病人无复发生存率50-60%，累计治疗

6、相关死亡率8-10%，随后的数据重新进行分析复发率和结果，包括对这些20-30%低危病人出现的c-kit的突变，在野生型c-kit的inv16复发率29%增加到突变型的56%，2年的总生存率也有下降，在t(8:21)病人复发风险由30%增加到70%，2年的总生存率减少到42%。单独FLT3-ITD 突变的正常核型测试应在同一实验室保持一致的水平的敏感度。结果：两组的完全缓解率仍非常接近：50岁以下患者中，大剂量阿糖胞苷组CR率为55，标准剂量组为58；PETHEMA 99 法国APL 2000联合研究结果报告年龄65岁，WBC10000/mcl CR率相同而3年的复发率PETHEMA组用ART

7、A巩固治疗比APL 2000组用阿糖胞苷低（4.PETHEMA 99 法国APL 2000联合研究结果报告年龄65岁，WBC50,000/mcL)或获得缓解诱导循环数，需要2个疗程化疗获得缓解的病人是高危复发因素，只要有可能应当考虑临床试验或异基因造血干细胞移植。FAB分类分型系统（1976年），采用细胞化学染色。15 mg/Kg IV/天，每周5天，隔月应用4个循环）ATRA（45 mg/m2 每天分次应用，每月用1周用7循环）。对于低或中等风险的患者建议最初全反式维甲酸诱导单加去甲氧柔红霉素（1类）或全反式维甲酸和柔红霉素加阿糖胞苷（1类）或临床试验。5g/m2/d共4-6次）。阿糖胞苷2

8、g，q12h，第1、3、5天。由Pautas等人2007年ASH会议摘要显示，去甲氧柔红霉素和大剂量80 mg/m2柔红霉素治疗相比，后者较高的完全缓解率。染色体t(15;17)第二次CR并有干细胞移植禁忌症的病人，用三氧化砷是一种选择但缺乏一个适当的临床试验。在白细胞计数小于5000/L患者，10年复发率不维持29.诱导化疗（60以下年轻患者）以下年轻患者）标准方案诱导化疗以阿糖胞苷和蒽环类（或蒽醌类）药物为基础，这在过去25年间几乎没有改变。柔红霉素是最常用的蒽环类药物（45-60 mg/m2）。伊达比星在细胞内停留时间更长（12.mg/m2 x 3 days），也得到了广泛应用。大多数应

9、用阿糖胞苷和蒽环类的协作组试验，50岁或更年轻的病人CR率在60-70%之间 诱导化疗（60以下年轻患者）以下年轻患者）最近ECOG研究报告，在5109，加用柔红霉素40mg/日（有条件的可改用去甲氧柔红霉素10mg/日）3天累计11q23的染色体异常,除外 t(9;11)获得低风险完全缓解25例中有24例和高风险的19例中15例。指南中把60岁作为实施诱导化疗的分界线，因为60岁以上患者存在不良核型以及前驱骨髓增生异常综合征的较多，多药耐药的发生几率也相对较高，而且常合并其他疾病而影响到患者对强化治疗的耐受性。多疗程（34个疗程）HDAC化疗方案已成为60岁以下、细胞遗传学分型为低中风险患者

10、的标准巩固治疗方案。另外最近注意到有可能治疗老年白血病的药物是嘌呤核苷类似物氯法拉滨。澳大利亚白血病研究组当白细胞50109/L时，同时应用维甲酸10mg Tid+亚砷酸10mg/日双诱导及柔红霉素60mg/日（有条件的可改用去甲氧柔红霉素10mg/日）3天，密切注意出血情况，预防DIC发生。急性髓系白血病（除APL外）规范化治疗1988年上海某研究显示，单独使用ATRA，CR达85%。由Fenaux等人的研究比较5氮胞苷与传统治疗相比最佳支持治疗或低剂量阿糖胞苷相比用5氮胞苷生存期有明显提高，超出前者9.柔红霉素60mg（米托蒽醌15mg/日3天或10mg/日3-4天或伊达比星15mg/日3

11、天或10mg/日3-4天）/日3天；这样的蒽环类巩固治疗加上ATRA或阿糖胞苷结果同样也适用于中危组。获得低风险完全缓解25例中有24例和高风险的19例中15例。缓解后治疗 目前巩固治疗的策略有三种：多疗程大剂量阿糖胞苷一或多程大剂量阿糖胞苷继以自体干细胞移植1.同胞或无关供者的异基因干细胞移植。缓解后治疗 多疗程（34个疗程）HDAC化疗方案已成为60岁以下、细胞遗传学分型为低中风险患者的标准巩固治疗方案。94年的CALGB试验，比较了阿糖胞苷100mg/m2，400mg/m2和3g/m2剂量的治疗情况；3g/m2组的4年无病生存率为44%，治疗相关性死亡率为5%，严重的神经毒性发生率为12

12、%。缓解后治疗 根据细胞遗传学风险因素对患者进行分组，在后继分析中发现不同细胞遗传学改变对接受HDAC巩固治疗患者的生存情况有很大影响：低风险组患者无病生存率为60%，中等风险组为30%，高风险组为12%，这些结果与SWOG试验中所见类似。自体还是异基因干细胞移植，主要取决于以下几点：1）常规化疗后的预期复发率，2）与移植过程有关的附加合并症和致死率，这些反过来主要受到患者个体化因素影响，3）挽救治疗选择。病人的年龄、并发症、和诊断时的情况包括白细胞数（50,000/mcL)或获得缓解诱导循环数，需要2个疗程化疗获得缓解的病人是高危复发因素，只要有可能应当考虑临床试验或异基因造血干细胞移植。E

13、ORTC/GIMEMA研究 自体和异基因干细胞移植后结果进行了分析，低风险组t（8：21）或inv（16），自体干细胞移植患者的无病生存率是66，异基因是62；自体干细胞移植的治疗相关死亡率是6，而异基因组为17，异基因造血干细胞移植限定为拯救治疗或有c-kit突变的病人。正常核型异基因干细胞移植4年的无病生存期为48.5%而自身干细胞移植为45%，中剂量阿糖胞苷(1.5-2.0 gm/m2)，60岁AML患者正常核型5年DFS分别为中或高剂量阿糖胞苷四个周期（41），自体造血干细胞移植（45）。专家建议 低危没有c-kit突变病人巩固治疗方案，3-4 循环大剂量阿糖胞苷(HiDAC)(1类推

14、荐)后维持治疗(2B推荐)或1-2循环常规剂量阿糖胞苷后自身干细胞移植（2B推荐)。有c-kit突变病人，他们的预后更像中危组，应当考虑为分子学不正常，巩固治疗类似中危组，对于这些病人拯救的方案，同胞或无关供者造血干细胞移植应成为重要的组成部分。德国一项大型试验已显示“正常”核型患者其他的分子学预后标记，一个独立突变NPM1存在能改善预后能与低风险遗传学的病人媲美。对于这部分病患，多个周期HiDAC是一种合理的选择，移植应保留至复发。与此相反，正常核型患者有FLT3基因突变，与那些高危遗传学病人相似，应进行临床试验或早期异体移植。伴有t(8;21)or inv(16)的患者c-KIT 突变没有

15、使用超过60毫克的柔红霉素或12毫克去甲氧柔红霉素加高剂量阿糖胞苷数据。测试应在同一实验室保持一致的水平的敏感度。上海市第一人民医院血液科PETHEMA 99 法国APL 2000联合研究结果报告年龄65岁，WBC10000/mcl CR率相同而3年的复发率PETHEMA组用ARTA巩固治疗比APL 2000组用阿糖胞苷低（4.在低危、正常核型的必然获得18%CR率，生存期有改善。同胞或无关供者的异基因干细胞移植。常规组织化学染色能将75的急性白血病患者分为淋巴和髓系。在高风险的病人用和没用阿糖胞苷相比3年复发率明显降低（11对21。在115例中位年龄71岁组，有效的中位总生存期为59周；异基

16、因干细胞移植（50,000/ul)或诱导时需2个循环获得CR。在EORTC/GIMEMA 试验中，预后差的核型病人做同胞异基因干细胞移植获得43%DSF，与国际骨髓移植登记处报道的无关供者移植的结果类似。自身干细胞移植结果和化疗相差无几，DSF为18%。专家组一致认为具高危遗传学改变者、分子学异常、治疗相关AML以及前驱MDS患者都应该接受同胞或无关供者的异基因移植或临床试验作为巩固治疗。另一选择是在没有同种异体移植的情况下，高剂量使用阿糖胞苷，巩固治疗一到两次之后行自体造血干细胞移植（2类B推荐）。诱导治疗（60岁）专家推荐根据病人的体能状态，加上预后不良因素（如不良的核型、治疗相关的AML

17、或者前驱的MDS）等综合因素来选治疗方案，而不是单独依靠年龄。英国医学研究委员会AML14随机研究217例不适宜化疗的老年人，接受每天2次20mg阿糖胞苷皮下注射连续10天/月或用羟基脲。在低危、正常核型的必然获得18%CR率，生存期有改善。老年人有良好的体能状态(ECOG 评分 0-2)较少的并发症，良好的核型或分子学突变忽视年龄，标准治疗可以获益。对这些患者的适当的治疗方案为7天连续输注标准剂量阿糖胞苷（每天100-200 mg/m2）随着3天的蒽环类。对于正常核型病人，用阿糖胞苷加去甲氧柔红霉素或柔红霉素或米托蒽醌缓解率有40-50%。75岁以上患者明显合并症通常不会受益于常规化疗。然而

18、少见的伴有良好或正常核型没有明显并发症的病人可以在常规化疗受益。由Pautas等人2007年ASH会议摘要显示，去甲氧柔红霉素和大剂量80 mg/m2柔红霉素治疗相比，后者较高的完全缓解率。Lwenberg等人的研究表明，病人的CR率和2年的总生存率用柔红霉素90mg/m2与去甲氧柔红霉素（12mg/m2）的结果是可比的，在伴有CBF白血病的10,000/mcL病人,含有阿糖胞苷方案CR率(95%对84%)3年生存率(92%vs.骨髓每3月1次，连续2年；21）、inv（16）或t（16；对于正常核型病人，用阿糖胞苷加去甲氧柔红霉素或柔红霉素或米托蒽醌缓解率有40-50%。同胞或无关供者的异基

19、因移植是达到疾病长期控制的最佳选择，伴前驱骨髓增生异常综合征和治疗相关继发白血病的患者，如有现成同胞供者的可考虑不经诱导化疗而直接进行干细胞移植。使用ATO巩固治疗中潜在的好处可以减少心血管并发症，或许降低继发性MDS风险。结果：两组的完全缓解率仍非常接近：50岁以下患者中，大剂量阿糖胞苷组CR率为55，标准剂量组为58；测试应在同一实验室保持一致的水平的敏感度。在EORTC/GIMEMA 试验中，预后差的核型病人做同胞异基因干细胞移植获得43%DSF，与国际骨髓移植登记处报道的无关供者移植的结果类似。复杂染色体(3)如果WBC5109，加用柔红霉素40mg/日（有条件的可改用去甲氧柔红霉素1

20、0mg/日）3天21）、inv（16）或t（16；早期7-14天的骨髓评价常常会使人误入歧途，并且导致过度治疗。融合基因(PML-RAR)(+)柔红霉素60mg（米托蒽醌15mg/日3天或10mg/日3-4天或伊达比星15mg/日3天或10mg/日3-4天）/日3天；WBC5000/L 的病人获益最高。近期两项大型协作临床研究对诱导化疗中提高阿糖胞苷剂量进行了观察。一或多程大剂量阿糖胞苷继以自体干细胞移植上海市第一人民医院血液科小组建议，遵循临床试验的方案治疗，一个方案治疗必须完全贯彻始终，不可以用一个临床实验的诱导方案加另一个临床实验的巩固方案。地西他滨（20mg/m2/天，5天）已被用来作

21、为诱导缓解治疗的老年患者急性髓性白血病，CR率为29%(包括3/10预后差核型病人)。另外最近注意到有可能治疗老年白血病的药物是嘌呤核苷类似物氯法拉滨。单剂氯法拉滨显示了CR/CRp为45%，30天的死亡率为10。在115例中位年龄71岁组，有效的中位总生存期为59周；无效的中位总生存期41周。NCCN的专员小组推荐对60岁或以上的AML病人方案为包括皮下阿糖胞苷、5氮杂胞苷、地西他滨低强度的治疗方案和中等强度的氯法拉滨的治疗方案及最佳支持治疗。新诊断AML的老年人，ECOG评分0-2之间有或无不良预后可用由下列选项之一：临床试验，静脉滴注标准阿糖胞苷和蒽环类，或低强度/中间强度治疗）。ECO

22、G评分大于2、明显的并发症或高危核型的患者，专家小组认为支持治疗临床试验研究新型制剂或低强度的治疗是合适的。缓解后治疗 老年患者化疗完成后7-10天进行骨髓检查以根据原始细胞和增生减低等情况来评估疗效。达到完全缓解者可继续单独用阿糖胞苷或联合蒽环类治疗。具较好健康状况、肾功能正常、中或低危遗传学改变者还可考虑单用较高剂量阿糖胞苷（1-1.5g/m2/d共4-6次）。非清髓异基因移植可作为60岁以上老年患者的选择之一，具体指征为：接受诱导治疗后达到CR者作为缓解后治疗，或作为诱导失败后治疗。法国一项随机试验获得缓解后另加1疗程标准阿糖胞苷200 mg/m2 x 7 天加上蒽环类或者6个月1次1天

23、蒽环类用上述剂量和阿糖胞苷60 mg/m2/q12h，每月5天在家皮下注射。病人接受门诊治疗比单纯强烈的巩固治疗2年的DFS高（28%对17%）P=0.03，总生存率、输血的需求、住院天数都倾向于门诊治疗。CALGB 试验高剂量阿糖胞苷治疗老年病人没有显示整体效益，一部分有良好状态、正常肾功能和正常或低危核型病人可考虑用单一阿糖胞苷(1-1.5 g/m2/d x 4-6剂量)不用蒽环类药。低强度异体造血干细胞移植作为巩固治疗。缓解患者移植2年总生存率40-60，非复发死亡20。Estey与其合作者进行了一项前瞻性研究，该研究中50岁以上具高危核型者都接受非清髓性异基因移植。入组的259例患者中

24、，结果与接受常规剂量化疗的配对病例进行比较，结论认为非清髓异基因移植提高了无复发生存，有进一步研究意义。指南认为非清髓异基因移植可作为60岁以上老年患者的选择之一，具体指征为：(1)接受诱导治疗后达到CR者作为缓解后治疗，(2)作为诱导失败后低增生病人的治疗。缓解后监测缓解后监测 每1-3月检查全血细胞计数（包括血小板计数），连续2年；每3-6个月检查一次，随访5年。一般不推荐定期行骨髓检查，除非发现血象异常或者是作为临床试验方案要求内容。挽救治疗挽救治疗60岁以下 患者诱导治疗缓解后6月内复发，应考虑加入I期或II期临床试验。如复发时，肿瘤负荷较小或已经有同胞或无关供者，应首先考虑挽救治疗后

25、进行异基因干细胞移植。患者经历较长缓解期后（6个月以上），应采用达到缓解时原方案或进入临床试验接受新药治疗。再次达到缓解后，也应行异基因移植或自体移植（无相合供者）。挽救治疗挽救治疗60岁以上 60岁以上患者晚期复发时如果身体状况较好，并愿意再接受治疗，可以考虑以下挽救治疗：临床试验（强烈推荐）、吉妥珠单抗或对于有较长时期初始缓解期的可重复初始诱导治疗。不愿意再接受强烈化疗者应该采取支持治疗。通过临床观察发现维甲酸可有效诱导A P L细胞分化，并逆转凝血功能异常，这一发现导致A P L的治疗策略与A M L其他亚型显著不同。5%而自身干细胞移植为45%，中剂量阿糖胞苷(1.异基因干细胞移植（5

26、000/L 的病人获益最高。病人的年龄、并发症、和诊断时的情况包括白细胞数（50,000/mcL)或获得缓解诱导循环数，需要2个疗程化疗获得缓解的病人是高危复发因素，只要有可能应当考虑临床试验或异基因造血干细胞移植。近期两项大型协作临床研究对诱导化疗中提高阿糖胞苷剂量进行了观察。另外最近注意到有可能治疗老年白血病的药物是嘌呤核苷类似物氯法拉滨。复杂染色体(3)自体和异基因干细胞移植后结果进行了分析，低风险组t（8：21）或inv（16），自体干细胞移植患者的无病生存率是66，异基因是62；4，用全反式维甲酸联合化疗下降至20.50-56岁患者中，HDAC组CR率为45，标准剂量组为53。在诱导

27、时用ATRA和ATO且不耐受蒽环类病人，诱导后重复用同样2个药物循环。21）、inv（16）或t（16；Estey等联合全反式维甲酸和三氧化二砷治疗25例低/中度风险十九例高危患者用全反式维甲酸和三氧化二砷加吉姆单抗奥佐米星mg/m2 第天诱导治疗。指南中把60岁作为实施诱导化疗的分界线，因为60岁以上患者存在不良核型以及前驱骨髓增生异常综合征的较多，多药耐药的发生几率也相对较高，而且常合并其他疾病而影响到患者对强化治疗的耐受性。自身干细胞移植结果和化疗相差无几，DSF为18%。结果:在低、中危组病人降低米托蒽醌剂量而减少其毒性及住院时间，同时能保持抗白血病的活性。在白细胞计数小于5000/L

28、患者，10年复发率不维持29.老年人有良好的体能状态(ECOG 评分 0-2)较少的并发症，良好的核型或分子学突变忽视年龄，标准治疗可以获益。异基因干细胞移植（55岁经济条件允许者）。低危没有c-kit突变病人巩固治疗方案，3-4 循环大剂量阿糖胞苷(HiDAC)(1类推荐)后维持治疗(2B推荐)或1-2循环常规剂量阿糖胞苷后自身干细胞移植（2B推荐)。结果：两组的完全缓解率仍非常接近：50岁以下患者中，大剂量阿糖胞苷组CR率为55，标准剂量组为58；这项研究表明，低剂量阿糖胞苷与治疗与羟基脲相比有较高的CR率（18与1）和较长总生存率。NCCN专家建议巩固治疗ATO(0.在白细胞计数小于50

29、00/L患者，10年复发率不维持29.阿糖胞苷2g，q12h，第1、3、5天。接受标准剂量阿糖胞苷4年生存率为34，无病生存率为24。西南肿瘤协作组（SWOG）如有基因异常者，每3月1次随访5年。诱导期间两组均接受柔红霉素（第1-3天，50 mg/m2）和依托泊苷（第1-7天，75 mg/m2）。对于低或中等风险的患者建议最初全反式维甲酸诱导单加去甲氧柔红霉素（1类）或全反式维甲酸和柔红霉素加阿糖胞苷（1类）或临床试验。对于正常核型病人，用阿糖胞苷加去甲氧柔红霉素或柔红霉素或米托蒽醌缓解率有40-50%。EBMT试验中，对高危骨髓增生异常患者或由骨髓增生异常演变而来的AML患者，移植前不化疗，

30、直接给予了异基因移植治疗，3年无病生存率为25%。Lwenberg等人的研究表明，病人的CR率和2年的总生存率用柔红霉素90mg/m2与去甲氧柔红霉素（12mg/m2）的结果是可比的，在伴有CBF白血病的60岁剂量酌情减低）血象恢复后做骨穿涂片：获得完全缓解，原方案巩固一次（其中阿糖胞苷100mg/日不需持续点滴），进入巩固治疗阶段。获得部分缓解（原始细胞减少50）原方案再治疗一次（判定为高危患者）获得缓解，进入巩固治疗阶段。1.未缓解者（原始细胞减少70岁缓解后直接进入随访。巩固治疗（高危）异基因干细胞移植（55岁且经济条件允许）配型找合适供体。同时换用标准剂量DA/IDA/MA方案巩固治疗

31、。条件不允许：大剂量阿糖胞苷治疗或临床试验。拯救性治疗 异基因干细胞移植（40,000/mcL)1-3循环的巩固治疗中加入ATRA，CR率为91诱导治疗 2006年法国APL2000组Ades等报告在340例60岁，WBC10000/mcl,60岁达79%。诱导治疗 PETHEMA 99 法国APL 2000联合研究结果报告年龄65岁，WBC10,000/mcL病人,含有阿糖胞苷方案CR率(95%对84%)3年生存率(92%vs.81%)(P=0.18)。北美协作组第二次临床试验也用ATRA(45 mg/m2),柔红霉素(50 mg/m2 每天，4天)和阿糖胞苷(200 mg/m2/天，7天)

32、获得同样的完全缓解率。诱导治疗 指南对各风险组已优先列出等效方案。小组建议，遵循临床试验的方案治疗，一个方案治疗必须完全贯彻始终，不可以用一个临床实验的诱导方案加另一个临床实验的巩固方案。对于低或中等风险的患者建议最初全反式维甲酸诱导单加去甲氧柔红霉素（1类）或全反式维甲酸和柔红霉素加阿糖胞苷（1类）或临床试验。高危病人，专家倾向于全反式维甲酸加柔红霉素和阿糖胞苷。尽管完全缓解率差异不大，但含阿糖胞苷方案的2年无病生存率高。诱导治疗-三氧化二砷 2004年，陈等人首次发表的结果，单药使用全反式维甲酸，三氧化二砷，或两者相结合，所有三组试验率超过，用定量测定PML/RAR的阿尔法融合蛋白数量减少

33、程度，联合应用有显著的提高。血液学缓解更迅速，月无复发存活率有改善。Estey等联合全反式维甲酸和三氧化二砷治疗25例低/中度风险十九例高危患者用全反式维甲酸和三氧化二砷加吉姆单抗奥佐米星mg/m2 第天诱导治疗。获得低风险完全缓解25例中有24例和高风险的19例中15例。诱导治疗-三氧化二砷 NCCN指南指出ATRA加三氧化砷对于不能耐受蒽环类治疗的病人是一种选择。巩固治疗 ATRA分化作用长于常规化疗，骨髓评估通常到治疗后4-6周血象恢复后进行，遗传学在这一阶段也变成正常。分子学缓解常常至少需要二个循环治疗巩固治疗后。早期7-14天的骨髓评价常常会使人误入歧途，并且导致过度治疗。APL巩固

34、治疗的目标是形态学、遗传学缓解到持续性分子学缓解。所有的巩固方案都有心脏累积毒性，病人的心脏功能应该在每个用含蒽环类或米托蒽醌巩固周期前评定。巩固治疗 PETHEMA试验（LPA99）每3个蒽环类巩固治疗加15天的ATRA，在LPA 94，低危组伴用ATRA和相同巩固治疗不伴用ATRA复发率（3%-6%）3年DSF（93%-97%）没有不同，中危组复发率2.5%对14%，3年DSF97%对82%，对于高危组尽管加上ATRA改善复发率及DSF，复发率21%和3年DSF77%。意大利GIMEMA组证实在巩固治疗中加入全反式维甲酸结果明显改善。巩固治疗 法国APL2000试验柔红霉素巩固治疗随机加阿

35、糖胞苷在低中危组2年DSF93%（用阿糖胞苷）对77%（不用阿糖胞苷）。这样的蒽环类巩固治疗加上ATRA或阿糖胞苷结果同样也适用于中危组。高危组低于60岁病人加上阿糖胞苷年。西班牙研究(LPA 2005),阿糖胞苷（1g/m2/day，4天）加在全反式维甲酸（45mg/m2/day，14天）和去甲氧柔红霉素（7mg/m2/day，4天）巩固治疗在60岁以下的高危患者。在高风险的病人用和没用阿糖胞苷相比3年复发率明显降低（11对21。）巩固治疗 LPA 2005试验开始探讨在低、中危病人减少米托蒽醌剂量（从10 mg/m2/day*5天到10 mg/m2/day*3天）和减少去甲氧柔红霉素（从7

36、 mg/m2/day4天到5 mg/m2/day4天）减少巩固治疗期的毒性。结果:在低、中危组病人降低米托蒽醌剂量而减少其毒性及住院时间，同时能保持抗白血病的活性。北美协作组巩固治疗用三氧化二砷减少毒性，在这项试验中,完全缓解后即随机接受三氧化二砷25天（5天/周，5周）紧接着标准的2个疗程以上加柔红霉素，高危病人中取得比仅个疗程加化疗更高的无病生存率及总生存率。使用ATO巩固治疗中潜在的好处可以减少心血管并发症，或许降低继发性MDS风险。巩固治疗 对于高危病人专家建议包括如法国APL 2000试验用阿糖胞苷或PETHEMA LPA2005的标准化疗后用2个循环的ATO或如美国协作组试验的巩固

37、治疗。当使用含有阿糖胞苷时，对于老年病人和肾功能不全的病人阿糖胞苷需调整剂量。对于低危病人，专家对于法国APL 2000和NAIT实验组更倾向于接受PETHEMA 2005方案，因为其更容易管理和减少毒性。然而这3种方案都将产生良好的结果。对于中危组结果非常相似，只要在诱导后1方案贯穿整个巩固治疗。巩固治疗 在诱导时用ATRA和ATO且不耐受蒽环类病人，诱导后重复用同样2个药物循环。NCCN专家建议巩固治疗ATO(0.15 mg/Kg IV/天，每周5天，隔月应用4个循环）ATRA（45 mg/m2 每天分次应用，每月用1周用7循环）。维持治疗 巩固治疗后病人用骨髓PCR法被判定为分子学缓解，

38、对于用维甲酸获得PCR阴性1-2年的病人的维持治疗推荐为6-MP+MTX。法国APL93的试验表明维持治疗减少2年复发率，（单用维甲酸21%，6MP和MTX13%，维甲酸加6-MP和MTX8%，不维持35%)，应用维甲酸和持续应用6-MP和MTX能显示更好的效果。WBC5000/L 的病人获益最高。10年复发率从不维持68.4，用全反式维甲酸联合化疗下降至20.6。在白细胞计数小于5000/L患者，10年复发率不维持29.2对联合维持11.5%。维持治疗 第一美国协作组试验显示接受维甲酸维持治疗对不维持有更优越的无病生存率。AIDA试验资料显示对那些巩固结束时分子学阴性的病人维持治疗没有更有利

39、。固结方案已经改进到包括全反式维甲酸或三氧化二砷，维持化疗的作用还不太清楚，特别是对这些在巩固治疗末已获得分子学缓解的低风险患者。矛盾的结果表明，维持治疗的好处取决于前期的诱导及巩固治疗。监测 分子学缓解后用PCR方法监测是必需的,可以用外周血或骨髓。在中、高风险患者建议至少每3个月监测1次在2年的维持治疗中。低风险的巩固治疗完成后达到分子学缓解的病人复发的风险是低的，监测可能没有必要。PCR由阴性转为阳性，应在4周内由可靠的实验室通过骨髓来证实。如果分子学复发由第二次检测呈阳性证实，应考虑干预。如果第二次试验为阴性，强烈建议维持治疗和经常监测每2-3个月1次再加2年，以确保病人仍然维持阴性。

40、监测 测试应在同一实验室保持一致的水平的敏感度。全血细胞减少并PCR阴性的病人建议做骨髓寻找新的细胞遗传学异常，以防APL治疗后继发性MDS及AML的发生。复发APL的处理 三氧化二砷推荐用于完成了整个巩固治疗分子学仍然阳性或分子学复发的病人。在血液学复发病人单药使用CR达到80-90%并有70-80%病人可获得分子学的缓解。ATRA 和ATO有协同作用，对于巩固时没有接受ATRA的病人可考虑联合治疗。对获得第二次分子学缓解的病人NCCN专家强烈建议鞘内注射预防中枢神经系统复发。复发APL的处理 获得分子学缓解后如果没有大剂量化疗禁忌症，二线治疗应考虑自身干细胞移植。最近由欧洲APL组的回顾性

41、研究报告PCR阴性接受自身移植病人7年总生存率75%，而接受异基因干细胞移植病人总生存率52%。不同的生存率是由于异基因移植高的移植相关死亡率造成。指南对这些病人做异基因移植推荐有所保留，尽管是拯救性治疗。第二次CR并有干细胞移植禁忌症的病人，用三氧化砷是一种选择但缺乏一个适当的临床试验。急性早幼粒细胞白血病t(15;17)治疗流程诊断要求 形态学 免疫表型 染色体t(15;17)融合基因(PML-RAR)(+)诱导缓解治疗 低白细胞：维甲酸10mg Tid+亚砷酸10mg/日双诱导（隔天查血常规，每周查肝功能）如果WBC5109，加用柔红霉素40mg/日（有条件的可改用去甲氧柔红霉素10mg

42、/日）3天 直至完全缓解。诱导缓解治疗 高白细胞(10109/L-50109/L）时应用双诱导维甲酸10mg Tid+亚砷酸10mg/日双诱导3天后应用柔红霉素60mg/日（有条件的可改用去甲氧柔红霉素10mg/日）3天，密切注意出血情况，预防DIC发生。当白细胞50109/L时，同时应用维甲酸10mg Tid+亚砷酸10mg/日双诱导及柔红霉素60mg/日（有条件的可改用去甲氧柔红霉素10mg/日）3天，密切注意出血情况，预防DIC发生。巩固治疗柔红霉素60mg/日（有条件的可改用去甲氧柔红霉素10mg/日）3天，并做腰穿、预防性鞘内注射MTX10mg阿糖胞苷25mg地米5mg，休息27天亚砷酸10mg/日14天，做腰穿、预防性鞘内注射MTX10mg阿糖胞苷25mg地米5mg并检查融合基因，休息16天维甲酸10mg/日Tid30天。巩固治疗 每3个月为一循环，并每3个月检查融合基因1次，如果连续3次融合基因阴性，进入维持治疗期。如果一循环后融合基因未转阴性，加用阿糖胞苷1-1.5gBid3天，融合基因转阴性后，再进入循环治疗。