核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性课件.ppt

1、核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性（优选）核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性（优选）核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性主要内容慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性核苷（酸）类似物长期治疗的疗效核苷（酸）类似物长期治疗的安全性目前NAs只抑制病毒复制，不能完全清除病毒p NAs有限疗程难以达到停药后持久的免疫应答NAs无直接免疫调节作用NAs对血清中HBeAg和HBsAg无明显降低作用1.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家.肝脏,2014,11(9):811-818.2.Bertoletti A,Ferrari C.Gut,2012,61:1754-1764.3.Zo

2、ulim F.Antiviral Res,2004,64:1-15.4.Fung J,Lai CI,Seto W K,et al.J Antimicrob Chemother,2011,66:2715-2725.清除HBsAg中位时间为52.2年2完全清除肝内ccc DNA需要14.5年抗病毒治疗1采用NAs治疗的CHB患者，进行中位时间为102个月的长期随访，并根据HBV DNA和HBsAg水平的产期动力学数据建立数学模型NAs对HBsAg和cccDNA的完全清除非常困难5.Chevaliez S,et al.Journal of hepatology,2013,58(4):676-683.

3、6.Cliruntu F A,Molagic V.Rom J Gastroenterology,2005,14(4):373-377.NAs治疗HBeAg阳性CHB按照指南标准停药复发率参考文献国家或地区例数药物停药标准复发定义复发率Yeh et al.2009台湾71LAMAPASL2008临床复发：停药后血清HBV DNA升高10000拷贝/mL，ALT2倍正常值上限1年27.0%Lee et al.2009韩国178LAMAASLD2004病毒学复发：停药后血清中又检测到HBV DNA60个月48.5%Liang et al.2011中国41NAAPASL2008病毒学复发：停药后血清H

4、BV DNA升高1000拷贝/mL1年42.0%Fung et al.2009香港22LAMAASLD2004病毒学复发：停药后血清HBV DNA60拷贝/mL4年82%Pan et al.2013中国162NAAPASL2005病毒学复发：停药后血清HBV DNA升高1000拷贝/mL48个月82.5%Sohn et al.2013韩国41NAAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBV DNA60IU/mL22个月85.4%Jiang et al.2015中国33NAAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBV DNA升高1000拷贝/mL45个月66.7%Chen et al.201

5、5台湾83ETVAPASL2013病毒学复发：停药后连续2次至少间隔3个月检测发现血清HBV DNA2000IU/mL36个月48.5%7.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家.肝脏,2014,11(9):811-818.8.Kranidioti H,et al.Ann Gastroenterol,2015,28(2):173-181.9.CHEN CH,et al.APASL 2015 PP.1959.NAs治疗HBeAg阴性CHB按照指南标准停药复发率参考文献参考文献国家或地区国家或地区例数例数药物药物停药标准停药标准复发定义复发定义复发率复发率Liu et al.2011中国61LAM中国

6、指南2010病毒学复发：停药后血清HBV DNA10000拷贝/mL6个月56.1%Kim et al.2011韩国45NAAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBV DNA2000IU/mL12个月73.3%Ha et al.2012中国145ADVAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBV DNA升高10000拷贝/mL60个月65.5%Liang et al.2011中国43NAAPASL2008病毒学复发：HBV DNA1000拷贝/Ml，且至少2次间隔4周以上检查均为相同结果1年47%Jeng et al.2013台湾95ETVAPASL2008临床复发：停药后血清HBV D

7、NA升高2000拷贝/mL，ALT升高2倍正常值上限1年45.3%Seto et al.2014香港184ETVAPASL2012病毒学复发：停药后血清HBV DNA升高2000拷贝/mL1年91.4%Chen et al.2015台湾169ETVAPASL2012病毒学复发：停药后连续2次至少间隔3个月检测发现HBV DNA2000IU/mL36个月64.3%Sohn et al.2014韩国54NAAPASL2008病毒学复发：停药后HBV DNA再次出现60IU/mL22个月81.5%7.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家.肝脏,2014,11(9):811-818.8.Kranidio

8、ti H,et al.Ann Gastroenterol,2015,28(2):173-181.9.CHEN CH,et al.APASL 2015 PP.1959.3年(平均2年)，所有患者肾功能相关指标都显示了不同程度的改善LdT长期治疗引起CK升高2006;8:1777-1184.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家.一项关于核苷（酸）类药物治疗对骨密度影响的研究，319例慢乙肝患者分别经TDF/ADVLAM治疗（n=239）、LAM治疗（n=20）和ETV治疗（n=60），平均治疗时间分别为42个月、37个月和18个月，对患者进行腰椎和股骨的骨密度测定Hepatol Res.NUC治疗中

9、肾功能不全患者的用药推荐Javed M,et al.恩替卡韦片说明书，国家食品药品监督管理局，Oct 2011.Hepatol Res.一项关于核苷（酸）类药物治疗对骨密度影响的研究，319例慢乙肝患者分别经TDF/ADVLAM治疗（n=239）、LAM治疗（n=20）和ETV治疗（n=60），平均治疗时间分别为42个月、37个月和18个月，对患者进行腰椎和股骨的骨密度测定61（50-60IU/mL）所有患者均获得Knodell炎症坏死和Ishak纤维化评分的改善恩替卡韦片说明书，国家食品药品监督管理局，Oct 2011.对所有患者应进行基线肾脏风险评估3-4（优选）核苷酸类似物在慢乙肝长期治

10、疗中的疗效及安全性阿德福韦酯片说明书，国家食品药品监督管理局，2005.（优选）核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性14(11):644-648.*ADV,TDF；NAs长期治疗的临床获益 改善肝脏组织坏死炎症及逆转纤维化和肝硬化1 逆转或缓解失代偿2 延缓或阻止肝病进展3 预防和减少HCC的发生410.Schiff ER,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:274-276.11.Liaw YF,Sheen IS,et al.Hepatology,2011,53:62-72.12 Matsumoto A,Tanaka E,et a1.Hepa

11、tol Res,2005,32:173-18413.Wu CY,Lin JT,et a1.Gastroenterology,2014,147:143-151.目前指南对核苷（酸）类似物的推荐疗程指南HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者EASL 2012HBeAg血清学转换、HBV DNA不可测，巩固治疗12个月（B1）HBsAg血清学清除（C1）AASLD 2015对所有基线为失代偿期肝硬化的患者、大部分在基线有显著肝纤维化（F3）或代偿期肝硬化（F4）的患者接受终生治疗。基线为代偿期肝病的患者，若治疗过程中出现HBsAg阴转持续6-12个月以上，或出现HBsAg血清学转换，可考虑终止治疗。中

12、国指南2015总疗程建议至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）。达到HBsAg消失且HBV DNA低于检测下限，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药(B1)。APASL 2015疗程未知，HBeAg血清学转换伴HBV DNA检测不到和ALT正常后再治疗至少1年可以停药（A1）,但再治疗3年停药更好疗程未知，HBsAg转阴、抗-HBs血清学转换或HBsAg清除后巩固治疗至少12个月，可以停药（B1）14.European

13、Association For The Study Of The Liver.J Hepatol,2012 Jul;57(1):167-85.15.2015APASL指南.16.中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.中华实验和临床感染病杂志,2015;9(5):570-589.17.AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B,hepatology,2015.一项多中心、横断面研究，前瞻性评估在慢性HBV感染人群中，肾功能减退或肾脏异常情况的发生率，研究人群为260例处于非活动期及活动期(准备接受核苷类似物治疗)的慢乙肝病毒

14、表面抗原携带者HBsAg(+)其中6例RTD患者换用ETV治疗16.4名肝硬化患者的Ishak评分均下降至4分或更低1例于LdT治疗11个月后发生肌病长期治疗可以使患者DNA阴转，肝功能好转，纤维化消散，肝癌发病率减少核苷（酸）药物长期治疗耐药情况核苷（酸）类似物长期治疗的安全性Wu CY,Lin JT,et a1.一项关于核苷（酸）类药物治疗对骨密度影响的研究，319例慢乙肝患者分别经TDF/ADVLAM治疗（n=239）、LAM治疗（n=20）和ETV治疗（n=60），平均治疗时间分别为42个月、37个月和18个月，对患者进行腰椎和股骨的骨密度测定2015 Jun 5.Eigenbrodt

15、 ML,et al.Aliment Pharmacol Ther.每次10 mg（肌酐清除率2049 ml/min）指南推荐药物(ETV、TDF)疗效-2-3年Sung JJ,et al.Aliment Pharmacol Ther.9%患者出现3或4级CK升高Chen et al.HBV治疗的终点第一步第一步：HBV DNA转阴转阴；第二步第二步：HBeAg血清学转换血清学转换；第三步：第三步：HBcrAg下降，下降，HBV RNA下降，下降，HBsAg下降；下降；第四步：第四步：HBsAg清除，此时进入功能治愈清除，此时进入功能治愈；第五步：第五步：cccDNA清除清除；第六步：与第六步：

16、与HBV基因整合的细胞清除（完全治愈）。基因整合的细胞清除（完全治愈）。小结依赖目前的治疗方法很难在短期内实现功能治愈按照目前停药标准停药后会有很多患者出现反复乙肝的治疗需要分步骤分目标实现，目前治愈还是理想主要内容慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性 核苷（酸）类似物长期治疗的疗效核苷（酸）类似物长期治疗的安全性核苷（酸）药物发展史核苷（酸）类似物（NAs）拉米夫定（LAM）阿德福韦酯（ADV）恩替卡韦（ETV）替比夫定（LdT）替诺福韦（TDF）美国FDA批准上市1998年2002年2005年3月2006年2008年中国1999年2005年2005年11月2007年2014年16.慢性乙型肝

17、炎防治指南（2015年版）17.AASLD practice guidelines.Hepatology.2004,39(3):857-61.14.EASL.J Hepatol.2012,57:167-85.l在过去的十几年中，慢乙肝抗病毒治疗取得了巨大的进步核苷（酸）药物长期治疗耐药情况14 European Association For The Study Of The Liver.J Hepatol,2012 Jul;57(1):167-85.核苷（酸）类似物治疗HBeAg阳性患者的疗效-1年l非头对头研究 18 EASL Clinical Practice Guidelines:Ma

18、nagement of chronic hepatitis B,Journal of Hepatology Feb 2009.核苷（酸）类似物治疗HBeAg阴性患者的疗效1年l非头对头研究 18 EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B,Journal of Hepatology Feb 2009.指南推荐药物(ETV、TDF)疗效-2-3年恩替卡韦*替诺福韦酯*HBeAg阳性患者HBV DNA抑制率#61（50-60IU/mL）76（60IU/mL）HBeAg消失率22-25-HBeAg血清转换率2

19、1-2221ALT复常率68-8168HBsAg消失率2-3（1年）4-5（2年）3（1年）8（3年）HBeAg阴性患者HBV DNA抑制率#90-9193ALT复常率78-8876HBsAg消失率0-1（1年）0（1年）*连续治疗2-3年进行评估#HBV DNA 60 IU/mLl非头对头研究17 AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B,hepatology,2015.指南推荐药物(ETV vsTDF“头对头”)疗效-3年l“头对头”比较研究l多中心、前瞻性、双盲、随机对照研究lTDF组（300 mg/天，N=200）lET

20、V组（0.5 mg/天，N=200）l随访144周TDF和ETV单药治疗对初治CHB患者具有同等疗效19 Sriprayoon T,et al.Hepatol Res.2016 May 13.ETV组 vs.TDF组，治疗144周时病毒学、生化指标和血清学指标结果显示：检测不到HBV DNA的比例分别为：91%vs 94%；HBeAg血清学转换率分别为：27.4%vs 33.7%；qHBsAg变化率分别为：0.4 vs 0.5。结果 ETV-901研究：长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者100%获得纤维化改善20 Schiff ER,et al.Clin Gastroenterol Hepato

21、l 2011;9:274-276lETV-901研究的重度纤维化/肝硬化患者亚组（n=10），总治疗时间约6年（267-297周），所有患者的Ishak纤维化评分4 l所有患者均获得Knodell炎症坏死和Ishak纤维化评分的改善 l Knodell评分平均下降了7.6分，Ishak评分平均下降2.2分 l4名肝硬化患者的Ishak评分均下降至4分或更低21 Patrick M,et al.Lancet.2013,381(9885):468-75替诺福韦酯长期治疗改善纤维化Javed M,et al.J Hepatol,2012 Jul;57(1):167-85.ADV或TDF长期治疗可引起

22、肾小管功能障碍核苷酸类：碱基+戊糖+磷酸9%患者出现3或4级CK升高Kranidioti H,et al.替比夫定片说明书，国家食品药品监督管理局，2010.对治疗中出现血清肌酐、CK或乳酸脱氧酶明显升高，并伴有相应临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症状的患者，应密切观察，必要时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预恩替卡韦片说明书，国家食品药品监督管理局，Oct 2011.Aliment Pharmacol Ther.病毒学复发：HBV DNA1000拷贝/Ml，且至少2次间隔4周以上检查均为相同结果肌酐清除率50 ml/minFung J,Lai CI,Seto W K,et

23、 al.TDF在持续的eGFR检测作为评价标准时可能导致肾功能恶化；病毒学复发：停药后血清HBV DNA升高10000拷贝/mLApproved PI of Sebivo.Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:274-2763年(平均2年)，所有患者肾功能相关指标都显示了不同程度的改善Ann Gastroenterol,2015,28(2):173-181.慢乙肝eGFR与肾早衰异常率比较2015 Jun 5.马来酸恩替卡韦临床研究-5年国内上市ETV中试验设计最严格、最全面的临床研究HBeAg(+)慢性乙型肝炎HBeAg(-)慢性乙型肝炎A组（0.5 mg，QD

24、）B组（0.5 mg，QD）马来酸恩替卡韦组(0.5 mg，QD）A组（0.5 mg，QD）B组（0.5 mg，QD）马来酸恩替卡韦组（0.5 mg，QD）基线24周48周揭盲马来酸恩替卡韦组 (0.5 mg，QD）马来酸恩替卡韦組 （0.5 mg，QD）96周 5年实验设计48周揭盲：A组为进口ETV，B组为天丁48-240周延续：A、B组全部换成马来酸恩替卡韦马来酸恩替卡韦临床疗效与进口恩替卡韦一致对HBeAg阳性患者的治疗效果（p0.05）对HBeAg阴性患者的治疗效果（p0.05）Sung JJ,et al.Meta-analysis:Treatment of hepatitis B

25、infection reduces risk of hepatocellular carcinoma.Aliment Pharmacol Ther.2008.28(9):1067-77.抗病毒治疗降低HBV导致癌症风险p一项纳入超过10年研究meta分析p共2742名患者经验表明干扰素治疗降低HCC约34%p而2289名核苷类药物治疗患者证明降低HCC约78%pE抗原阳性且没有肝硬化患者获益更大小结长期治疗可以使患者DNA阴转，肝功能好转，纤维化消散，肝癌发病率减少实现功能治愈的可能性小，且不能完全消除肝癌的发生主要内容慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性核苷（酸）类似物长期治疗的疗效核苷（酸）

26、类似物长期治疗的安全性慢乙肝长期治疗的安全性需考虑患者因素慢乙肝长期治疗的安全性需考虑患者因素年龄 50403060慢乙肝患者长期管理意味着对患者进行长期治疗年龄、性别、种族、家族史生活方式（饮酒3、吸烟）依从性、联合用药2怀孕等重叠感染4肝硬化、肝癌心血管风险1糖尿病、肾脏损伤及骨疾病等伴发疾病207022.Cooney D,et al.Clin Geriatric Med 2009;25:22133.23.Eigenbrodt ML,et al.Am J Epidemiol 2001;153:110211.24.Mohammadi M,et al.Virology Journal 2009

27、;6:202.替诺福韦酯长期治疗改善纤维化核苷（酸）类药物治疗都可能出现乳酸酸中毒情况Ann Gastroenterol,2015,28(2):173-181.Naughton CA.Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:274-276肌酐清除率50 ml/minAliment Pharmacol Ther.第三步：HBcrAg下降，HBV RNA下降，HBsAg下降；2005;11(12):1843-7.Schiff ER,et al.Hepatol Res.肾脏对药物的清除率不同国内上市ETV中试验设计最严格、最全面的临床研究禁用每日一次100mg的剂量，降低

28、用药剂量（优选）核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性Hepatol Res.禁用每日一次100mg的剂量，降低用药剂量检测不到HBV DNA的比例分别为：91%vs 94%；（优选）核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性慢乙肝eGFR与肾早衰异常率比较慢乙肝长期治疗的安全性应关注患者整体健康慢乙肝长期治疗的安全性应关注患者整体健康25.Schiefke I，et al.World J Gastroenterol.2005;11(12):1843-7.26.Javed M,et al.J Ayub Med Coll Abbottabad.2009;21(3):51-3.27.Li-

29、Ng,et al.Dig Liver Dis.2007;39:549-556.28.Cheng AYS,et al.Diabetologia.2006;8:1777-1184.29.Levey AS,et al.Ann Intern Med.2003;139:137-147.30.Naughton CA.Am Fam Physician.2008;78:743-750.慢乙肝感染与骨密度下降密切相关，骨质疏松是慢乙肝肝硬化患者的常见症状1,2 在亚裔美国人群中，慢乙肝感染与2型糖尿病的发生密切相关3 在2型糖尿病患者中，慢乙肝感染提高了患者肾脏终末期疾病的风险4 慢性病毒性疾病如慢乙肝可导致肾

30、脏损伤和肾功能障碍5 具有肾毒性的药物可能进一步增大慢乙肝患者肾损伤的风险6qHBsAg变化率分别为：0.Naughton CA.48周揭盲：A组为进口ETV，B组为天丁2008;78:743-750.2006,3297-3304.Wu CY,Lin JT,et a1.肾小球滤过率（GFR）CHEN CH,et al.2005;11(12):1843-7.长期治疗可以使患者DNA阴转，肝功能好转，纤维化消散，肝癌发病率减少Seto et al.Burlington,MA:Academic Press,an imprint of Elsevier;2009.Hepatol Res.Ann Gas

31、troenterol,2015,28(2):173-181.Sohn et al.马来酸恩替卡韦临床疗效与进口恩替卡韦一致第五步：cccDNA清除；21 Patrick M,et al.范可尼综合征指多种病因（如药物、毒素、重金属等）所致的多发性近端肾小管再吸收功能障碍的临床综合征，因肾近曲小管重吸收缺陷，尿中丢失大量葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、重碳酸盐等，而导致酸中毒，电解质紊乱(低血钾、低血钠、低血磷)，佝偻病及生长发育落后等慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）NAsNAs具有一定的线粒体毒性具有一定的线粒体毒性核苷（酸）类似物目前已知副作用药物潜在的副作用治疗监测*拉米夫定胰腺炎 乳酸酸中毒

32、 淀粉酶乳酸水平替比夫定肌酸激酶升高和肌病周围神经病变乳酸酸中毒肌酸激酶水平临床评估乳酸水平恩替卡韦乳酸酸中毒乳酸水平阿德福韦酯急性肾功能衰竭Fanconi综合征肾性尿崩症乳酸酸中毒基线肌酐清除率有肾功能损害危险患者每年至少检测一次肌酐清除率、血清磷酸盐、尿中葡萄糖和蛋白质有骨折史及骨折风险者检测基线骨密度乳酸水平替诺福韦酯肾病、Fanconi综合征软骨症乳酸酸中毒17 AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B,hepatology,2015.*详情请参考药品包装说名书核苷（酸）类药物治疗都可能出现乳酸酸中毒情况32 Lange

33、 CM,et al.Hepatology.2009,50(6):2001-4.核苷（酸）类药物治疗中的乳酸酸中毒药物抗病毒疗效耐药风险乳酸酸中毒LAM+1LdT+-ETV+2ADV+2TDF+1注：+，表示患者该项情况可以；+：表示患者该项情况较好；-：表示患者该项情况不好1.曾有1例患者经ADV和ETV联合治疗后出现严重乳酸酸中毒2.与其他药物联合治疗HIV感染者出现了乳酸酸中毒的报道核苷（酸）类似物临床试验中关于3-4级CK升高的数据核苷（酸）类似物治疗中的CK升高患者（%）阿德福韦酯的临床试验1恩替卡韦的临床试验2替比夫定的临床试验3ADV安慰剂ETVLAMLdTLAMN=294N=22

34、8N=679N=668N=680N=687肌酸激酶77N.DN.D.931.Approved PI of ADV.3-4级CK升高4ULN.2.Approved PI of ETV.3.Approved PI of Sebivo.3-4级CK升高7ULN.GLOBE 研究接收LdT治疗2年12.9%患者出现3或4级CK升高2例出现有症状的肌病，如肌痛、肌无力等N Engl J Med接收LdT治疗52周CK升高率为7.5%（51/680）1例于LdT治疗11个月后发生肌病LdT长期治疗引起CK升高禁用每日一次100mg的剂量，降低用药剂量20 Schiff ER,et al.2003;139:

35、137-147.核苷（酸）类似物长期治疗的疗效国内上市ETV中试验设计最严格、最全面的临床研究MRP-4：多药耐药相关转运蛋白-4qHBsAg变化率分别为：0.Sohn et al.HBeAg血清学转换率分别为：27.18 EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B,Journal of Hepatology Feb 2009.肾小管功能障碍的患者比例ADV：MW=501.总疗程建议至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查一次）仍

36、保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）。Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:274-276与其他药物联合治疗HIV感染者出现了乳酸酸中毒的报道对治疗中出现血清肌酐、CK或乳酸脱氧酶明显升高，并伴有相应临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症状的患者，应密切观察，必要时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性Kranidioti H,et al.Hepatology.肾小球滤过滤（CKD-EPI方程）LdT治疗期间需密切监测肌肉相关不良反应对治疗中出现血清肌酐、CK或乳酸脱氧酶明显升高，并伴有相应临床表现如全

37、身情况变差、明显肌痛、肌无力等症状的患者，应密切观察，必要时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预LdT治疗期间需监测有无肌肉症状和肌力减弱（A1）15.2015APASL指南.16.中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.中华实验和临床感染病杂志,2015;9(5):570-589.36.Amet S,et al Liver Int 2014.DOI:10.1111/liv.1248014.European Association For The Study Of The Liver.J Hepatol.2012 Jul;57(1):167-85对所有患者应进行基线肾脏风险评估3

38、-4抗乙肝病毒治疗前和治疗期间定期监测肾功能3HARPE研究结果显示：45.5%的患者有肾功能损害(eGFR 90mL/min)3一项多中心、横断面研究，前瞻性评估在慢性HBV感染人群中，肾功能减退或肾脏异常情况的发生率，研究人群为260例处于非活动期及活动期(准备接受核苷类似物治疗)的慢乙肝病毒表面抗原携带者HBsAg(+)措施慢乙肝患者肾脏损害现状eGFReGFR的异常率的异常率P=0.1631李海,等.中国血液净化.2015.14(11):644-648.慢乙肝慢乙肝eGFReGFR与肾早衰异常率比较与肾早衰异常率比较P=0.000李海,等.中国血液净化.2015.14(11):644-

39、648.肾功能早期损伤及实际肾功能早期损伤及实际GFRGFR患者编号患者编号尿白蛋白（尿白蛋白（mg/L)转铁蛋白（转铁蛋白（mg/L)尿尿 l g G（mg/L)（尿免疫球蛋白）（尿免疫球蛋白）尿尿2（mg/L)血血2（mg/L)NAG胱抑素胱抑素C视黄醇视黄醇肾图肾图1252.24.440.283.10 4.11.150.897.4210.82.26.40.152.40 27.20.889.786.73322.28.50.272.90 21.11.111.861.24112.213.30.272.20 22.71.121.486.7568.53.3912.50.11.80 0.50.781

40、6.477.656112.24.210.174.00 15.61.955.546.5710.42.134.470.092.70 12.21.2431.350.39810.82.23.750.024.20 101.940.457.9910.42.133.430.072.80 8.90.8630.839.871011.22.133.590.251.90 13.10.886549.2111112.23.40.12.90 8.61.1812.777.112122.133.430.091.90 9.30.6768.18213112.23.750.21.80 50.6140.3104.614112.23.

41、351.252.80 8.61.166.51051510.82.23.753.413.30 70.9351.785.216202.25.321.362.70 6.41.538.199.817112.23.350.071.80 7.50.7437.1102.418112.23.3520.07 12.71.430.270.71910.82.29.550.171.80 8.70.6925.496.820112.23.350.121.00 10.60.7222.9102.421112.23.350.081.30 10.20.952.284.122112.25.450.161.42 4.40.6125.

42、5134不同公式计算的不同公式计算的eGFReGFR水平水平患者编号患者编号肾小球滤过滤（简化肾小球滤过滤（简化MDRD方程）方程）肾小球滤过滤（中国改良简化肾小球滤过滤（中国改良简化MDRD方程）方程）肾小球滤过滤（肾小球滤过滤（CKD-EPI方方程）程）北大公式北大公式CHINAcr-cys 公式公式肾图肾图1128.35158.26117.24135.3184.8997.42130.95161.46110.66139.6695.9886.7383.08102.4486.0585.8575.8661.24118.09145.61104.96136.3173.9986.75153.63189

43、.42119.77165.16108.9377.65695.66117.9595.09100.3251.0246.5784.20103.8285.3987.5368.2450.39848.8760.2649.0748.7546.5157.99117.47144.8497.62125.5792.0339.871068.9284.9870.9670.2686.9249.211183.20102.5885.4286.1771.4377.11294.17116.1199.1897.86112.558213144.21177.81113.89154.95126.92104.614100.29123.65

44、108.51102.9085.1310515104.64129.02113.45107.6896.8785.21698.99122.06101.29103.3962.6399.81792.55114.1195.59105.3293.95102.418110.99136.8595.10118.2463.7870.719114.59141.29102.83132.17102.8696.820113.72140.21105.08130.74100.77102.42183.71103.2290.1093.8782.8684.122148.48183.08131.94155.46143.43134核苷（

45、酸）类似物肾小管损伤机制肾小管分泌肾近曲小管细胞肾小球滤过基底外层膜顶膜血尿核苷酸核苷X肌酐清除率（CrCl）肾小球滤过率（GFR）MRP-4MRP-4：多药耐药相关转运蛋白-4OAT-1,3：有机阴离子转运蛋白-1,3OAT-1,3基底膜转运蛋白顶膜转运蛋白肾小管损伤机制一方面与药物导致肾小管线粒体肿大、变形、能量代谢异常等线粒体毒性有关，另一方面与转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，聚集在肾近曲小管细胞有关核苷和核苷酸类药物分子结构不同 37 Qi XP,et al.In vitro susceptibility of adefovir-associated hepatitis B

46、virus polymerase mutations to other antiviral agents.Antivir Ther.2007;12(3):355-62LAMLdTETV肾脏对药物的清除率不同MW：molecular weight，分子量分子结构不同 ADV：MW=501.5TDF：MW=635.2LAM:MW=229.3LdT:MW=242.2ETV:MW=295.3分子量大小不同 ADVTDF核苷酸类：碱基+戊糖+磷酸核苷类：碱基+戊糖分子量大ADV或TDF长期治疗可引起肾小管功能障碍根据生存分析Kaplan-Meier法计算，慢乙肝患者经ADV或TDF治疗2-9年间肾小管功

47、能障碍（RTD）累积发生率达15%其中6例RTD患者换用ETV治疗16.3年(平均2年)，所有患者肾功能相关指标都显示了不同程度的改善41.Gara N,et al.Renal tubular dysfunction during long-term adefovir or tenofovir therapy in chronic hepatitis B.Aliment Pharmacol Ther.2012;35(11):1317-25.注：肾小管功能障碍的诊断标准：至少出现低磷酸盐血症，低尿酸血症、血清肌酐升高，蛋白尿、糖尿这5项指标中的3项一项针对慢乙肝患者经ADV或TDF长期治疗对肾近

48、曲小管功能影响的研究，51例患者治疗110年，平均7.4年图中每根垂直线代表一个经ADV或TDF治疗发生的RTD病例肾小管功能障碍的患者比例治疗时间（月）第1例22个月第7例95个月CHB患者中TDF降低eGFR程度重，ETV为最佳选择42.Tsai MC,et al.Clin Microbiol Infect.2015 Jun 5.研究类型：一项评价替诺福韦、恩替卡韦和替比夫定的肾毒性和有效性的N=587例CHB患者研究 试验分组：TDF组（N=170）、LdT组（N=184）、ETV组（N=233）结论 1.TDF在持续的eGFR检测作为评价标准时可能导致肾功能恶化；2.具有低发生率病毒学

49、突破和以及保持肾功能的ETV是上述三种药品的最佳选择结果 12 Matsumoto A,Tanaka E,et a1.长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者100%获得纤维化改善48周揭盲：A组为进口ETV，B组为天丁*变量分析 P 0.2007;12(3):355-623-4级CK升高7ULN.在过去的十几年中，慢乙肝抗病毒治疗取得了巨大的进步第五步：cccDNA清除；12 Matsumoto A,Tanaka E,et a1.预防和减少HCC的发生中华实验和临床感染病杂志,2015;9(5):570-589.图中每根垂直线代表一个经ADV或TDF治疗发生的RTD病例Gara N,et al.Al

50、iment Pharmacol Ther.Aliment Pharmacol Ther.病毒学复发：停药后HBV DNA再次出现60IU/mL结果 J Hepatol,2012 Jul;57(1):167-85.检测不到HBV DNA的比例分别为：91%vs 94%；2005;11(12):1843-7.肾功能正常患者的相关肾功能监测频率*003691215182124时间（月）TDF1ADV2LdT、LAMETV3无常规肾功能监测要求用药后，每3个月监测一次血清肌酐水平用药第一年，肾功能(肌酐清除率和血磷)每4周监测一次，以后每3个月监测一次乙肝患者抗病毒药物治疗的肾功能监测频率Viread