检测指导下的肠癌个体化治疗课件.ppt

1、检测指导下的肠癌个体化治疗优选检测指导下的肠癌个体化治疗优选检测指导下的肠癌个体化治疗UGT1A1的定义的定义尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶（尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶（UGTs)是一大类能催化葡萄糖醛是一大类能催化葡萄糖醛酸与亲核底物结合的膜结合酶，主要存在于肝脏酸与亲核底物结合的膜结合酶，主要存在于肝脏人类的人类的UGTs被分为被分为UGT1，UGT2两个家族两个家族UGT1的基因至少包括的基因至少包括13个亚型：个亚型：UGT1A1，UGT1A2直到直到UGT1A12UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶。是伊立替康代谢中的关键酶。UGT1A1在伊立替康的代谢中扮演重要角色11.KRISTINE

2、K,et al.Am J Health-Syst Pharm 2006;63:2211-2217 UGT1A1 在伊立替康代谢中的作用在伊立替康代谢中的作用UGT1A1 UGT1A1 位于肝细胞中位于肝细胞中 ，参与多种物，参与多种物质的葡萄糖醛基化，这一结合反应的质的葡萄糖醛基化，这一结合反应的目的在于增加底物的水溶性，增加从目的在于增加底物的水溶性，增加从胆汁和尿液中的排泄量，达到物质代胆汁和尿液中的排泄量，达到物质代谢、解毒的目的谢、解毒的目的伊立替康主要在肝脏内由伊立替康主要在肝脏内由羧酸酯酶羧酸酯酶代代谢转化成活性代谢产物谢转化成活性代谢产物SN-38SN-38。然后。然后SN-38

3、SN-38被被UGT1A1UGT1A1结合而形成一种葡萄结合而形成一种葡萄糖醛酸代谢产物（糖醛酸代谢产物（SN-38SN-38葡萄糖醛酸，葡萄糖醛酸，SN-38GSN-38G）（羧酸酯酶）UGT1A1基因型对预测伊立替康治疗后不良反应具有重要价值GroupPrevalenceRisk of ToxicityAll Patients-9.5%Patients That Are 7/7 10%50%Patients ThatAre 6/740%12.5%Patients That Are 6/650%0%10.Federico,et al.JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

4、2004:22(8):1382-1388UGT1A1 基因型与酶活性的关系基因型与酶活性的关系UGT1A1启动子不同基因型对人肝脏中微粒体中启动子不同基因型对人肝脏中微粒体中E3G（葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸雌二醇）的影响雌二醇）的影响.Iyer等发现等发现SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型为纯合子葡萄糖醛酸化效率在基因型为纯合子7/7和杂合子和杂合子6/7时比野生的基时比野生的基因型因型6/6明显降低，各种亚型的活性最大与最小的相差明显降低，各种亚型的活性最大与最小的相差17倍。倍。oestradiol-3-glucuronide:(E3G)Pharmacogenetics.2000 Nov;10

5、(8):727-39.UGT1A1 启动子的不同变异型来自先天遗传，并非患有结直肠癌后所产生的突变。启动子的不同变异型来自先天遗传，并非患有结直肠癌后所产生的突变。UGT1A1 基因型与伊立替康副反应的关系基因型与伊立替康副反应的关系u突变型突变型UGT1A1UGT1A1*2828的杂合子（的杂合子（6/76/7）比野生型（）比野生型（6/66/6）对）对SN-38SN-38的葡萄糖醛苷化代谢活性稍低，而的葡萄糖醛苷化代谢活性稍低，而UGT1A1UGT1A1*2828的突变纯合子的突变纯合子（7/7 7/7）对）对SN-38SN-38的代谢活性则仅是野生型的的代谢活性则仅是野生型的3535，从

6、而更容，从而更容易产生毒副作用。易产生毒副作用。u野生型野生型UGT1A1UGT1A1（6/66/6）在接受伊立替康治疗时产生毒副作用在接受伊立替康治疗时产生毒副作用风风险较低险较低（但也有可能），而（但也有可能），而UGT1A1UGT1A1*2828突变型杂合子突变型杂合子（6/76/7）产产生毒副作用的几率约为生毒副作用的几率约为12.512.5，突变型纯合子突变型纯合子（7/77/7）则有则有5050产生毒副作用的可能性产生毒副作用的可能性1 1。1.Innocenti F et al.J Clin Oncol.2004;22:1382-8.2.Zhe-Yi Hu et al.Eur J

7、 Cancer.2010 Mar 22.Epub ahead of print.荟萃分析：荟萃分析：UGT1A1与不同剂量伊立替康治疗的副反应与不同剂量伊立替康治疗的副反应UGT1A1*28 与腹泻的发生率的关系与腹泻的发生率的关系在高加索及亚洲人群中都有相关性在高加索及亚洲人群中都有相关性在中高剂量组相关性明显在中高剂量组相关性明显(125 mg/m2)Zhe-Yi Hu et al.Eur J Cancer.2010 Mar 22.Epub ahead of print.UGT1A1 基因型的检测对野生型患者用药有何基因型的检测对野生型患者用药有何优化作用优化作用 2011 2011年在年

8、在JCOJCO杂志上发表了一篇根据杂志上发表了一篇根据 UGT1A1 UGT1A1 基因型研究伊立基因型研究伊立替康耐受剂量的文章，提出完全野生型的患者（替康耐受剂量的文章，提出完全野生型的患者（6/6）其常规的）其常规的180mg/m180mg/m2 2的剂量可能不够，需要加量。这也属于肿瘤的个体化治疗的剂量可能不够，需要加量。这也属于肿瘤的个体化治疗的部分的部分*。因此，从长远来看。因此，从长远来看UGT1A1 UGT1A1 基因型的检测还可以在野生基因型的检测还可以在野生型患者中进一步优化开普拓的使用剂量。型患者中进一步优化开普拓的使用剂量。*Giuseppe Toffoli,J Cli

9、n Oncol.2010;2:866-871.FDA已推荐检测该基因型，但非强制检测。目前的开普拓中文说明书没有谈到是否推荐检测，但是今年下半年度 新版说明书即将添加有关UGT1A1酶的注意事项。根据基因型调整剂量的表述为：具有UGT1A1*28纯合子的患者在伊立替康初次给药时应给予常规剂量并监测血液毒性。之前治疗时发生较严重血液毒性的患者应该考虑降低伊立替康的初次给药剂量。但是，在这一患者群中具体应该使用多少的初始剂量并未明确，后续剂量的调整应当基于具体患者对治疗的耐受情况(相关的临床研究正在进行中相关的临床研究正在进行中）。以上表述说明，即便基因型为7/7的患者也并非开普拓的绝对禁忌，而且

10、首剂不需减量；是否减量应在临床耐受性的基础上进行考量。UGT1A1 基因型的检测在说明书的说明基因型的检测在说明书的说明在中国人群检测在中国人群检测UGT1A1的意义的意义u 回答以下问题回答以下问题 中国人群中中国人群中6/7，7/7的基因多态性分的基因多态性分布实际发生率如何布实际发生率如何?中国人群中伊立体康剂量与副反应中国人群中伊立体康剂量与副反应之之 间确定的关系间确定的关系?6/6 或或 6/7患者的剂量是否足够患者的剂量是否足够?如何如何优化？优化？中国南方及北方人群在基因上是否中国南方及北方人群在基因上是否存在差异存在差异?中国少数民族人群中的基因型如何中国少数民族人群中的基因

11、型如何分布？分布？u探索方向探索方向疗效观察疗效观察 个体化个体化vs.标准化标准化?基因检测指导下的个体化治疗基因检测指导下的个体化治疗?联合靶向后的药物剂量联合靶向后的药物剂量副作用处理副作用处理 个体化个体化vs标准化标准化 预防：预防：腹泻：调整肠道菌群？腹泻：调整肠道菌群？骨髓抑制：预防性骨髓抑制：预防性G-CSF？小结小结UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶是伊立替康代谢中的关键酶野生型野生型UGT1A1*28（6/6）在接受伊立替康治疗时产生毒副作用风）在接受伊立替康治疗时产生毒副作用风险较低，而突变型杂合子（险较低，而突变型杂合子（6/7）产生毒副作用的几率约为）产生毒副作用的

12、几率约为12.5，突变型纯合子（突变型纯合子（7/7）则有）则有50产生毒副作用的可能性产生毒副作用的可能性现有研究发现中国人野生型现有研究发现中国人野生型UGT1A1*28（6/6）携带率明显高于白）携带率明显高于白种人（约占种人（约占70%），是国人迟发性腹泻发生率低耐受好的主要原因），是国人迟发性腹泻发生率低耐受好的主要原因目前还缺乏大规模的国人基因多态分布数据，目前还缺乏大规模的国人基因多态分布数据，UGT1A1检测为临床检测为临床医生提供了优化药物剂量、管理不良反应、进行个体化治疗的工具医生提供了优化药物剂量、管理不良反应、进行个体化治疗的工具1.1.随着当前随着当前CRCCRC等肿

13、瘤的治疗进入到以单抗和等肿瘤的治疗进入到以单抗和TKITKI类药物为代表的个类药物为代表的个体化治疗的时代，个体化治疗的概念已经深入人心。体化治疗的时代，个体化治疗的概念已经深入人心。UGT1A1UGT1A1基因型基因型检测第一个在化疗药物中开展个体化治疗符合时代的需要检测第一个在化疗药物中开展个体化治疗符合时代的需要2.2.帮助临床医生监测管理不良反应，增强用药信心，积累合理用药帮助临床医生监测管理不良反应，增强用药信心，积累合理用药经验经验3.3.在基因检测的前提下探索优化在基因检测的前提下探索优化M MCRC患者伊立替康的治疗剂量患者伊立替康的治疗剂量开展开展UGT1A1 基因型检测的背

14、景及优势基因型检测的背景及优势目目 录录 开普拓 UGT1A1检测指导下的晚期结直肠癌个体化治疗 开普拓 UGT1A1在小细胞肺癌中的应用在小细胞肺癌中的应用肺癌治疗原则肺癌治疗原则肺癌类型治疗方法循证医学指导下的多学科综合治疗循证医学指导下的多学科综合治疗突变型UGT1A1*28的杂合子（6/7）比野生型（6/6）对SN-38的葡萄糖醛苷化代谢活性稍低，而UGT1A1*28的突变纯合子（7/7）对SN-38的代谢活性则仅是野生型的35，从而更容易产生毒副作用。Iyer等发现SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型为纯合子7/7和杂合子6/7时比野生的基因型6/6明显降低，各种亚型的活性最大与最小的

15、相差17倍。化疗为主(+局部放疗)UGT1A1 基因型与伊立替康副反应的关系N Eng J Med.Noda K,et al.人类的UGTs被分为UGT1，UGT2两个家族JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2004:22(8):1382-1388复发 2-3 mo 至6 mo:VP16,伊立替康,CAV,吉西他Am J Health-Syst Pharm 2006;63:2211-2217N Eng J Med.Hanna NH et al ASCO 2005;LBA7004治疗广泛性小细胞肺癌伊立替康+顺铂 vs.开普拓 UGT1A1在小细胞肺癌中的应用0 12 24

16、 36 60Eur J Cancer.既往曾接受过化疗的患者UGT1A1 基因型的检测在说明书的说明在中国人群检测UGT1A1的意义中位无进展生存时间（月）NCCN指南肺癌化疗方案指南肺癌化疗方案（2005年第二版）年第二版）进展期：进展期：n DDP 75 mg/m2 D1，VP16:100mg/m2 D1,2,34-6个疗程个疗程n CARB:AUC 6，VP16:100mg/m2 D1,2,34-6个疗程个疗程n CPT-11:60mg/m2 D1,8,15，DDP:60 mg/m2 D1二线化疗二线化疗n 临床研究建议临床研究建议n 复发复发2-3 mo PS 0-2:异环磷酰胺异环磷

17、酰胺,紫杉醇紫杉醇,多西紫杉多西紫杉,吉西他滨吉西他滨.n 复发复发 2-3 mo 至至6 mo:VP16,伊立替康伊立替康,CAV,吉西他吉西他 滨滨,taxane,口服口服VP16,去甲长春花碱去甲长春花碱.n 复发复发 6 mo:原始方案原始方案.有效率新患者既往曾接受过化疗的患者紫杉醇5229泰素帝2513拓扑替肯2710健择27诺威本2716开普拓5041孙燕主编.内科肿瘤学.人民卫生出版社.2001,3,663新药对新药对SCLC的疗效的疗效治疗广泛性小细胞肺癌治疗广泛性小细胞肺癌伊立替康伊立替康+顺铂顺铂 vs.依托泊苷依托泊苷+顺铂顺铂K.NODA et al.日本临床肿瘤协会

18、日本临床肿瘤协会JCOG 9511Noda K,et al.N Eng J Med.2002;346(2):85-91Noda K,et al.N Eng J Med.2002;346(2):85-91CPT-11+DDPCPT-11+DDP方案疗效显著优于方案疗效显著优于VP16+DDPVP16+DDPCPT-11/P vs EPCPT-11/P vs EP治疗治疗ED-SCLCED-SCLC的比较研究的比较研究试验结果试验结果CPT-11DDPVP-16DDP有效率（）有效率（）4843.6中位生存时间（月）中位生存时间（月）9.310.2中位无进展生存时中位无进展生存时间（月）间（月）4

19、.14.61年生存率（）年生存率（）3536.1复发 2-3 mo 至6 mo:VP16,伊立替康,CAV,吉西他Epub ahead of print.0 12 24 36 602002;346(2):85-912002;346(2):85-91Noda K,et al.Am J Health-Syst Pharm 2006;63:2211-2217UGT1A1 启动子的不同变异型来自先天遗传，并非患有结直肠癌后所产生的突变。目前还缺乏大规模的国人基因多态分布数据，UGT1A1检测为临床医生提供了优化药物剂量、管理不良反应、进行个体化治疗的工具人类的UGTs被分为UGT1，UGT2两个家族但

20、是，在这一患者群中具体应该使用多少的初始剂量并未明确，后续剂量的调整应当基于具体患者对治疗的耐受情况(相关的临床研究正在进行中）。Noda K,et al.Innocenti F et al.Patients That Are 6/6化疗为主(+局部放疗)Eur J Cancer.以上表述说明，即便基因型为7/7的患者也并非开普拓的绝对禁忌，而且首剂不需减量；Noda K,et al.Am J Health-Syst Pharm 2006;63:2211-2217UGT1A1 启动子的不同变异型来自先天遗传，并非患有结直肠癌后所产生的突变。每21天一个疗程，共4个疗程3-4级毒性反应（）Eur

21、 J Cancer.随着当前CRC等肿瘤的治疗进入到以单抗和TKI类药物为代表的个体化治疗的时代，个体化治疗的概念已经深入人心。每21天一个疗程，共4个疗程Iyer等发现SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型为纯合子7/7和杂合子6/7时比野生的基因型6/6明显降低，各种亚型的活性最大与最小的相差17倍。2004;22:1382-8.Noda K,et al.CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP：30mg/m2,第1,8天但是，在这一患者群中具体应该使用多少的初始剂量并未明确，后续剂量的调整应当基于具体患者对治疗的耐受情况(相关的临床研究正在进行中）。NODA et al.开展UGT1A

22、1 基因型检测的背景及优势Eur J Cancer.目前还缺乏大规模的国人基因多态分布数据，UGT1A1检测为临床医生提供了优化药物剂量、管理不良反应、进行个体化治疗的工具2000 Nov;10(8):727-39.2002;346(2):85-91JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2004:22(8):1382-1388Epub ahead of print.随着当前CRC等肿瘤的治疗进入到以单抗和TKI类药物为代表的个体化治疗的时代，个体化治疗的概念已经深入人心。既往曾接受过化疗的患者Epub ahead of print.化疗为主(+局部放疗)以上表述说明，即便基

23、因型为7/7的患者也并非开普拓的绝对禁忌，而且首剂不需减量；UGT1A1 在伊立替康代谢中的作用CARB:AUC 6，VP16:100mg/m2 D1,2,34-6个疗程Innocenti F et al.目前还缺乏大规模的国人基因多态分布数据，UGT1A1检测为临床医生提供了优化药物剂量、管理不良反应、进行个体化治疗的工具人类的UGTs被分为UGT1，UGT2两个家族Eur J Cancer.UGT1A1 启动子的不同变异型来自先天遗传，并非患有结直肠癌后所产生的突变。之前治疗时发生较严重血液毒性的患者应该考虑降低伊立替康的初次给药剂量。CPT-11/P vs EP治疗ED-SCLC的比较研

24、究试验结果UGT1A1 基因型的检测对野生型患者用药有何优化作用Epub ahead of print.Eur J Cancer.目前的开普拓中文说明书没有谈到是否推荐检测，但是今年下半年度 新版说明书即将添加有关UGT1A1酶的注意事项。UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶。VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP：60mg/m2,第1天VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP：60mg/m2,第1天UGT1A1 基因型与伊立替康副反应的关系CARB:AUC 6，VP16:100mg/m2 D1,2,34-6个疗程中国人群中伊立体康剂量与副反应之 间确定的关系?以上表述说

25、明，即便基因型为7/7的患者也并非开普拓的绝对禁忌，而且首剂不需减量；UGT1A1 基因型与伊立替康副反应的关系Patients ThatAre 6/7之前治疗时发生较严重血液毒性的患者应该考虑降低伊立替康的初次给药剂量。Epub ahead of print.CPT-11+DDP方案总生存(OS)率显著优于VP16+DDP在高加索及亚洲人群中都有相关性0 12 24 36 60Noda K,et al.每21天一个疗程，共4个疗程Iyer等发现SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型为纯合子7/7和杂合子6/7时比野生的基因型6/6明显降低，各种亚型的活性最大与最小的相差17倍。T1-2,N0局限

26、期人类的UGTs被分为UGT1，UGT2两个家族2002;346(2):85-91Irinotecan+cisplatin vs etoposide+cisplatin治疗ED-SCLC的比较研究期临床试验人类的UGTs被分为UGT1，UGT2两个家族VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP：60mg/m2,第1天UGT1A1 基因型的检测在说明书的说明CPT-11+DDP方案总生存(OS)率显著优于VP16+DDPVP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP：60mg/m2,第1天0 12 24 36 60Noda K,et al.开展UGT1A1 基因型检测的背景及优势20

27、00 Nov;10(8):727-39.人类的UGTs被分为UGT1，UGT2两个家族每21天一个疗程，共4个疗程治疗广泛性小细胞肺癌伊立替康+顺铂 vs.Zhe-Yi Hu et al.复发 2-3 mo 至6 mo:VP16,伊立替康,CAV,吉西他CPT-11/P vs EP治疗ED-SCLC的比较研究毒性反应2000 Nov;10(8):727-39.5，突变型纯合子（7/7）则有50产生毒副作用的可能性Noda K,et al.Iyer等发现SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型为纯合子7/7和杂合子6/7时比野生的基因型6/6明显降低，各种亚型的活性最大与最小的相差17倍。UGT1A1 在伊立替康代谢中的作用之前治疗时发生较严重血液毒性的患者应该考虑降低伊立替康的初次给药剂量。6/6 或 6/7患者的剂量是否足够?如何优化？Noda K,et al.