脂肪肝的治疗药物课件.ppt

1、欧美国家脂肪肝的发病率由80年代的10%上升 至目前的20%(1733%)日本脂肪肝的患病率已超过丙型肝炎中国及亚太地区脂肪肝的发病率呈快速上升趋势中国有23亿超重人群中国有6000 7000万肥胖人群中国脂肪肝患病率已成为仅次于病毒性肝炎的 第二大肝病脂肪肝患病率有低龄化的趋势四川和尚0.27%(10个寺庙)大庆油田工人5.15%南京职工体检10.2%北京职工体检11%(1050人)厦门职工体检16.5%上海居民普查17.29%(3175人)深圳职工体检20.68%(28348人)浙江酒精性肝病患病率4.34%(18237人居民)天津重度肥胖儿童脂肪肝患病率90%(1200人)脂肪肝脂肪肝?

2、肝内甘油三酯储积肝脏湿重的5%，光镜下每单位面积见30%的肝实质细胞出现脂变，称为脂肪性肝病(fatty liver disease FLD)，简称脂肪肝。脂肪肝脂肪肝?脂肪肝是遗传环境代谢应激相关因素所致的，病变主体在肝小叶的，以肝细胞脂肪变性为主的广谱的临床病理综合征，是全身性疾病在肝脏的一种病理改变。脂肪肝脂肪肝?弥漫性脂肪肝（急性和慢性）局灶性脂肪肝弥漫性脂肪肝伴正常肝岛。脂肪肝脂肪肝?酒精性脂肪肝 （alcoholic liver disease ALD）非酒精性脂肪肝 （nonalcoholic fatty liver disease NAFLD）脂肪肝脂肪肝?单纯性脂肪肝（non

3、alcoholic fatty liver NAFL）脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis NASH）脂肪性肝硬化 脂肪肝脂肪肝?静态性NASH 血清转氨酶水平正常,伴有代谢综合征的脂肪肝.由于遗传易感性和适应性反应机制的影响,其肝病可能处于低水平的亚临床进展状态.脂肪肝脂肪肝?脂肪肝的病情演变脂肪肝的病情演变脂肪肝脂肪肝?脂肪肝的病因脂肪肝的病因酒酒 精精肥胖肥胖型糖尿病型糖尿病 高脂血症高脂血症 妊娠妊娠遗传易感性遗传易感性其他原因其他原因发病机制发病机制 乙醛乙醛 NADH 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 脂代谢紊乱脂代谢紊乱 脂质过氧化脂质过氧化 细胞因子细胞因子

4、发病机制发病机制（酒精）（酒精）MEOS-促进脂质过氧化促进脂质过氧化-GSH 损耗损耗-线粒体损伤线粒体损伤-乙醛蛋白加合物形成乙醛蛋白加合物形成 免疫反应免疫反应NADH/NAD增加增加-抑制脂肪酸氧化抑制脂肪酸氧化-抑制三羧酸循环抑制三羧酸循环糖、蛋白代谢紊乱糖、蛋白代谢紊乱乙醇乙醇 乙醛乙醛 乙酸乙酸ADH NAD NADH NADPH NADPMEOS：微粒体乙醇氧化NADPH：还原型辅酶IINADP：辅酶IIADH：乙醇脱氢酶NAD：辅酶INADH：还原型辅酶IALDH：乙醛脱氢酶ALDH 发病机制发病机制（酒精）（酒精）乙醇乙醇 乙醛乙醛 乙酸乙酸 乙酰辅酶乙酰辅酶尿囊素尿囊素

5、尿酸尿酸 黄嘌呤黄嘌呤 次黄嘌呤次黄嘌呤NAD NAD ATPADH ALDHNADH NADH AMP腺苷腺苷 IMP次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸H2OCO2UO XO XO2H2O O2 O2O2O2-O2-脂质过氧化脂质过氧化MEOSXDHNADHNADNADHNADXDHXDH：黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶发病机制发病机制（酒精）（酒精）乙醇，乙醛，还原型辅酶乙醇，乙醛，还原型辅酶I枯否细胞枯否细胞 单核细胞单核细胞 血小板血小板TNF-TGF-,PDGF,IL-1,IL-6,TGF-,IGF,EGF肝窦内皮细胞肝窦内皮细胞细胞外基质形成细胞外基质形成基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶（MMP）

6、金属蛋白组织抑制剂（金属蛋白组织抑制剂（TIMP）肝星状细胞肝星状细胞发病机制发病机制（非酒精）（非酒精）normalsteatosisSteatohepatitis(NASH)1st hit2nd hit发病机制发病机制（非酒精）（非酒精）DMdyslipidemiaobesitySteatosisNormal liver Insulin resistance1st hit发病机制发病机制（非酒精）（非酒精）Increased lipolysisadipocytesFFAIncreased hepatic synthesisIncreased esterification to trigly

7、ceridesDecreased export of triglyceridessteatosis+hyperinsulinemiaInsulin resistance脂肪酸脂肪酸 脂肪分解 糖酵解 脂肪酸氧化甘油三脂转运甘油三脂转运 ApoB100,VLDL FFAsFFAs,TG,TG沉积沉积肝细胞对损伤因肝细胞对损伤因素敏感性素敏感性 发病机制发病机制（非酒精）（非酒精）hyperinsulinemiaFFAIncreased glycolysis triglyceridesMitochondrial b b-oxidationoverloadedApolipoprotein B-100

8、1st hit发病机制发病机制（非酒精）（非酒精）FFACytochrome P-450 4ACytochrome P-450 2E1Lipid peroxidationMicrosomal w-oxidationPeroxisomal b-oxidationDicarboxylic fatty acidH2O2Free radicals2nd hit发病机制发病机制（非酒精）（非酒精）Lipid peroxidationmitochondriaperoxisomeMicrosomal cytochromeCell death/Malondialdehyde(MDA)4-hydroxynone

9、nal(HNE)ROSPro-inflammatory:neutrophil infiltration etcCytokine release(IL-8,TNF-a a,TGF-b b)FasApoptosis Liver FibrosisCirrhosis of liver 胰岛素抵抗胰岛素抵抗脂肪组织脂肪组织铁负荷过重铁负荷过重肝脏铁沉积肝脏铁沉积 高胰岛素血症高胰岛素血症外周脂肪分解外周脂肪分解高血糖高血糖 FFAs 脂肪变性脂肪变性CYP2E1诱导表达诱导表达ROS氧应激氧应激线粒体线粒体氧化负荷氧化负荷 脂质过氧化脂质过氧化坏死坏死 HSC活化活化纤维化纤维化肠道细菌生长肠道细菌生长

10、 内毒素内毒素激活激活KC释放细胞因子释放细胞因子炎症炎症TNF/Leptin细胞因子细胞因子发病机制发病机制（酒精）（酒精）v乙醇乙醇 ，乙醛本身的毒性，乙醛本身的毒性v脂代谢异常，脂肪酸的毒性脂代谢异常，脂肪酸的毒性v活性氧的产生，脂质过氧化反应活性氧的产生，脂质过氧化反应发病机制发病机制（非酒精）（非酒精）第一次打击学说第一次打击学说 在胰岛素抵抗的情况下，一方面游离脂肪酸在胰岛素抵抗的情况下，一方面游离脂肪酸（FFAFFA）大量急剧的产生；另一方面肝脏对脂肪酸的）大量急剧的产生；另一方面肝脏对脂肪酸的-氧化能力下降，合成或分泌极低密度脂蛋白氧化能力下降，合成或分泌极低密度脂蛋白（VLD

11、LVLDL）的能力下降，脂肪在肝细胞沉积。由此可见）的能力下降，脂肪在肝细胞沉积。由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素成的主要启动因素 发病机制发病机制（非酒精）（非酒精）第二次打击学说第二次打击学说 第二次打击是脂肪变性向脂肪性肝炎转换的时期。第二次打击是脂肪变性向脂肪性肝炎转换的时期。其机制和过程尚不清楚，目前认为主要与脂质过氧化、其机制和过程尚不清楚，目前认为主要与脂质过氧化、细胞因子、细胞因子、FasFas（膜受体，（膜受体，TNFATNFA受体家族）配体被受体家族）配体被诱导激活有关。诱导激活有关。脂肪肝

12、的危险因素脂肪肝的危险因素长期大量饮酒 遗传因素 空腹饮酒 高度酒 多种酒混合饮用对酒的负面影响认识还不足脂肪肝的危险因素脂肪肝的危险因素肥胖者4.6倍重度饮酒者2.8倍重度饮酒和肥胖者5.8倍肥胖者重度饮酒使脂肪肝的危险性高1.3倍重度饮酒者肥胖使脂肪肝的危险性高倍50岁以前男性显著高于女性50岁以后男性低于女性脂肪肝的危险因素脂肪肝的危险因素年龄45岁，内脏性肥胖特别是体重反复波动，血糖控制不好的2型糖尿病，ALT正常值2倍，AST/ALT1TG1.7mmol/L 上述多项指标并存时，发生重度肝纤维化和肝硬化的危险性增加。脂肪肝的诊断脂肪肝的诊断病史（饮酒、肥胖、糖尿病、病毒性肝炎）实验室

13、检查（肝功、血脂、病毒学指标）影像学检查（B超敏感性高 CT特异性好）脂肪肝的诊断脂肪肝的诊断病史（饮酒、肥胖、糖尿病、病毒性肝炎）实验室检查（肝功、血脂、病毒学指标）影像学检查（B超敏感性高 CT特异性好）脂肪肝的诊断脂肪肝的诊断病史（饮酒、肥胖、糖尿病、病毒性肝炎）实验室检查（肝功、血脂、病毒学指标）影像学检查（B超敏感性高 CT特异性好）脂肪肝的诊断脂肪肝的诊断发现可疑人群，相关危险因素，ALT排除病毒性等其他肝病影像学检查了解肝脏脂肪浸润程度病理组织学检查分型、分级、分期脂肪肝的治疗脂肪肝的治疗 脂肪肝是由多种病因引起的并与生活习惯密切相关的疾病，因此提倡预防为主的基本原则。早期发现，

14、早期治疗。强调去除病因和诱因，健康宣教，修正不良行为，治疗原发基础疾病，阻止慢性肝病进展，肝移植治疗终末期肝病。脂肪肝的治疗脂肪肝的治疗基础治疗基础治疗药物治疗药物治疗脂肪肝的治疗脂肪肝的治疗（基础）（基础）n改变生活方式控制体重改变生活方式控制体重脂肪肝的治疗脂肪肝的治疗健康教育、纠正不良生活习惯健康教育、纠正不良生活习惯肥胖肥胖运动不足运动不足酗酒酗酒暴饮暴食暴饮暴食脂肪肝的治疗脂肪肝的治疗（基础）（基础）人的进食量和体力活动是影响体重的两个主要因素.体力活动有助于维持合理的体重和体脂.通过增加活动消耗来控制能量平衡,减少的是体脂肪,而仅靠减少饮食量减体重会引起营养不良.运动可改善骨骼肌、

15、脂肪组织等对胰岛素的敏感性，活化FFA摄取系统，降低血脂3030分钟分钟/次有氧运动，每周次有氧运动，每周3-53-5次次脂肪肝的治疗脂肪肝的治疗（基础）（基础）3030分钟分钟/次有氧运动，每周次有氧运动，每周3-53-5次次l 在多数脂肪肝患者，减轻体重有助 于恢复正常，而饮食疗法和锻炼 是减重的基础l 每减的体重，转氨酶水平下 降10%.l 减10%体重可改善脂肪肝组织学u 减重5kg/月，则会引起脂肪性 肝炎脂肪肝的治疗脂肪肝的治疗（基础）（基础）合理膳食合理膳食高脂、高糖高脂、高糖脂肪肝的治疗脂肪肝的治疗（基础）（基础）合理膳食合理膳食合理控制每日热能的摄入量是治疗脂肪肝的首要原则世

16、界卫生组织和美国糖尿病协会推荐，在总热能中，1520%蛋白质(1/3以上为优质蛋白：鱼、虾、瘦肉、牛奶、鸡蛋等）；20 35%脂肪；50 60%糖膳食纤维40g/d.膳食纤维可延缓肠道糖类吸收，有利于减轻脂肪肝患者餐后血糖升高，改善糖耐量，降低血脂脂肪肝的治疗脂肪肝的治疗（基础）（基础）去除病因及诱因治疗基础疾病停用肝毒性药物 避免接触肝毒性物质 脂肪肝的治疗脂肪肝的治疗（药物）（药物）减肥药减肥药 基础治疗6月体重下降每月0.45 BMI30 BMI27，伴1个以上危险因素：腰围：男性102，女性 85 TG:1.69mmol/L HDL:男性1.04mmol/L,女性 1.29mmol/L

17、脂肪肝的治疗脂肪肝的治疗（药物）（药物）改善胰岛素抵抗（增敏剂）改善胰岛素抵抗（增敏剂）v 双胍类（二甲双胍）双胍类（二甲双胍）增强外周组织对胰岛素的敏感性，调节糖代谢，减轻体重，抑制TNF-，减少肝脏脂肪沉积。v噻唑烷二酮（罗格列酮）噻唑烷二酮（罗格列酮）PPAR-激动剂。提高组织对胰岛素的敏感性，减少FFA的产生，抑制脂质过氧化及TNF-活性。脂肪肝的治疗脂肪肝的治疗（药物）（药物）vTG1.04 mmol/L(40 mg/dl)vLDL-C 2.6 mmol/L(100mg/dl)2001美国ATPIII血脂控制标准，在上述标准内可降低心血管疾病的危险性脂肪肝的治疗脂肪肝的治疗（药物）（

18、药物）降脂药降脂药v 二氯醋酸二异丙胺（甘乐）二氯醋酸二异丙胺（甘乐）降低血脂，新近发现甘乐在体内能生成甲硫氨酸（抗氧化剂）和甘氨酸，后者具有抑制NF-B活化，减少TGF-a水平，改善肝功 v w w脂肪酸脂肪酸 具有降脂、抗氧化、护肝的作用脂肪肝的治疗脂肪肝的治疗（药物）（药物）降脂药降脂药v 贝特类（吉非罗齐）贝特类（吉非罗齐）人工合成的PPAR-激动剂，调节脂蛋白代谢，降低甘油三酯和FFA的水平。v 中药（虫草菌丝）中药（虫草菌丝）具有明显的降低甘油三酯及FFA水平的作用。脂肪肝的治疗脂肪肝的治疗（药物）（药物）抗氧化剂抗氧化剂v 还原型谷光甘肽及其前体物质（N-乙酰半胱氨 酸、S-腺甘

19、甲硫氨酸）。v 多烯磷脂胆碱（易善复）。v 熊去氧胆酸。v 甜菜碱（胆碱的自然代谢产物）。v 维生素E。脂肪肝的治疗脂肪肝的治疗（药物）（药物）减少肠源性内毒素血症减少肠源性内毒素血症v 益生菌 肠乐、米雅BM、肠泰、整肠生等。v 抗菌素 新霉素、多黏菌素B等。脂肪肝的治疗脂肪肝的治疗（药物）（药物）细胞因子细胞因子v TNF-抗体及可溶性受体v 瘦素v 脂联素脂肪肝的治疗脂肪肝的治疗（药物）（药物）保肝药物保肝药物血清转氨酶、GGT持续升高病检提示脂肪性肝炎、肝纤维化年龄45岁、肥胖、糖尿病、高血脂等多项指标并存酒精性脂肪肝戒酒月或非酒精性脂肪肝基础治疗月无效脂肪肝的治疗脂肪肝的治疗（药物）（药物）肝移植肝移植 终末期NAFL，肝移植是抢救生命唯一选择。脂肪肝研究存在的问题脂肪肝研究存在的问题I.脂肪肝的发病机理尚不清楚II.脂肪肝的自然史尚不清楚III.缺乏随机双盲多中心大样本临床治疗的对比观察脂肪肝研究的方向脂肪肝研究的方向I.脂代谢紊乱的机制：调控途径 信号传导 中心环节II.适应性反应的调控机制III.靶向抗氧应激和脂质过氧化损伤 谢谢！谢谢！