调脂治疗靶点的新进展课件.ppt

1、他汀治疗的临床研究中心血管危险性的变化他汀治疗的临床研究中心血管危险性的变化025507510039*706976767876 4S WOS CARE HPS Prove it TNT CTT Meta Analysis30%31%24%24%16%24%90%心血管危险降低的百分比心血管危险降低的百分比心血管危险性下降的百分比心血管危险性下降的百分比残存的心血管危险性残存的心血管危险性现有调脂药物治疗对心血管事件现有调脂药物治疗对心血管事件的降低程度，不能满足临床的要求的降低程度，不能满足临床的要求调脂治疗新靶点调脂治疗新靶点JUPITER 主要终点主要终点 首发首发CV死亡、非致死性卒中、

2、非致死性死亡、非致死性卒中、非致死性MI、UA或动脉血管成形术的时间或动脉血管成形术的时间Ridker P et al.N Eng J Med 2008;359:2195-2207*Extrapolated figure based on Altman and Andersen method安慰剂安慰剂瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20 mg危险比危险比 0.56(95%可信限可信限 0.46-0.69)P70mg/dL,hsCRP2 mg/L1384 1.11LDL2 mg/L2921 0.62LDL70mg/dL,hsCRP2 mg/L 726 0.54LDL70mg/dL,hsCRP70mg/dL

3、,hsCRP1 mg/L1874 0.95LDL1 mg/L4662 0.56LDL70mg/dL,hsCRP1 mg/L 236 0.64LDL70mg/dL,hsCRP1 mg/L 944 0.241.00.50.252.04.0P 0.001RosuvastatinBetterRosuvastatin WorseP 0.001Ridker,Lancet 2009,March 29 onlineRosuvastatin is indicated for the treatment of dyslipidemia and does not have an indication for pre

4、vention of cardiovascular eventshsCRP是较明确的他汀是较明确的他汀药物治疗的新靶点药物治疗的新靶点PDS-2RVX 208apoA-I MilanoTorcetrapibDalcetrapibAnacetrapibLCAT与动脉粥样硬化与动脉粥样硬化（临床研究）（临床研究）l1967LCAT在HDL代谢过程中起重要作用Norum KR,et al.BBA 1967:144l2008有关LCAT与CHD的研究很少，缺乏前瞻性研究资料LCAT测定方法复杂LCAT基因变异的频率不明LCAT基因突变与颈动脉基因突变与颈动脉IMT家族对照者家族对照者（n=74）LCA

5、T变异（变异（FED）携带）携带P值值杂合子杂合子（n=59）纯合子纯合子（n=9）杂合子杂合子 vs对对照照纯合子纯合子vs对对照照HDL-C1.290.380.800.230.100.020.00010.0001LDL-C2.281.83.030.893.090.790.03440.4317LCAT活性活性nmol/h/ml2514-181-5-平均平均CMIT(mm)0.570.090.620.150.730.200.00010.3605CV事件（）事件（）0(0%)4(7%)3(33%)Houngh,et al.2005,Circ 112:879内皮脂酶与动脉粥样硬化内皮脂酶与动脉粥样

6、硬化l内皮脂酶（EL）是TG脂酶家族的成员，主要由血管内皮细胞合成lEL通过水解HDL磷脂降低HDL-ClEL被认为是有希望的升高HDL-C浓度、预防动脉粥样硬化的治疗靶点匹伐他汀对匹伐他汀对EL浓度和血脂谱的影响浓度和血脂谱的影响辛伐他汀和阿托伐他汀与辛伐他汀和阿托伐他汀与EL mRNA*p0.01 辛伐他辛伐他汀汀 阿托伐阿托伐他汀他汀匹伐他汀匹伐他汀EL浓浓度（度（vs 对对照）照）EL浓浓度（度（vs 对对照）照）匹伐他汀匹伐他汀EL与动脉粥样硬化与动脉粥样硬化l在心血管病患者，血清EL水平与血清HDL-C浓度呈负相关l在高胆固醇血症患者，他汀类降低血清EL水平，并升高HDL-Cl通过

7、抑制蛋白异戊烯化和Rho活性，他汀类可以降低内皮细胞EL水平l抑制EL有可能成为升高HDL药物治疗的新途径胆固醇外流与胆固醇外流与CIMTIMT与胆固醇外流与胆固醇外流相关系数p基本模型*-0.0060.128基本模型*+HDL-C-0.0120.006基本模型*+ApoA-I-0.0130.009*基本模型包括：基本模型包括：年龄、性别、种族、年龄、性别、种族、BP、BMIHDL-C与胆固醇外流与胆固醇外流lHDL-C和apoA-I并不能充分反映HDL颗粒的功能l胆固醇外流能力作为衡量HDL功能的指标有可能成为评估动脉粥样硬化危险性的工具调脂治疗新药物、新方法调脂治疗新药物、新方法口服口服R

8、VX-208在非洲绿猴升高在非洲绿猴升高HDL-C服药后时间服药后时间动物体内研究，动物体内研究，RVX-208（60mg/kg/d）*,*p分别分别0.05,0.01 基线基线 28d 42d 63d 64d 77d (洗脱洗脱)(洗脱洗脱)RVX-208治疗后血脂水平的变化治疗后血脂水平的变化ApoA-IHDL-CApo BLDL-C(mg/dl)时间时间（天）（天）RVX-208lI期临床研究显示该药耐受性良好l这是首个升高apo A-I和HDL-C的化合物l该药物将进入临床研究阶段，评价其对动脉粥样硬化的作用HDL颗粒去脂化颗粒去脂化血浆血浆容器容器1（来（来自患自患者）者）血浆血浆容

9、器容器2（去（去酯化酯化后）后）选择选择性去性去酯化酯化（来（来自患自患者）者）选择性血浆选择性血浆HDL去酯化的流程图去酯化的流程图HDL去酯去酯过程过程l 离体收离体收集患者血集患者血浆浆l 利用患利用患者自身者自身HDLl 去除去除-HDL中的中的胆固醇，胆固醇，形成前形成前-HDLl 去酯后去酯后的血浆回的血浆回输输去酯化后前去酯化后前-HDL的定量分析的定量分析HDL亚型亚型去酯化前去酯化前去酯化后去酯化后前前-HDL5.6%79.1%-HDL92.8%20.9%IVUS斑块体积的变化斑块体积的变化斑块体积变化（斑块体积变化（mm3）Lipid Sciences Selective

10、Delipidation Trial和和ApoA-I Milano Trial中中IVUS参数的变化参数的变化参数（均值SD）LS-001(n=14)ApoA-I Milano(n=36)总斑块体积的变化（mm3）-12.18 36.75-14.10 39.5斑块体积%的变化-1.0%4.0%-1.1%3.2%最重部位粥样斑块体积变化（mm3）-6.24 17.94-7.20 12.60Nissen,et al.JAMA 2003,290:2292-2300研究总结研究总结l临床前研究证实前-HDL是RCT的关键成份lHDL去酯化的可行性和安全性已经得到证实，回输过程顺利，患者依从性好lPDS

11、-2系统可以持续、可靠地将-HDL转化为前-HDLlIVUS数据证实斑块体积降低的趋势Varespladib(A-002).Anthera Pharmaceutical.San Mateo,CA,USA PLASAMA II:磷脂酶水平和动脉粥样硬化的血清学标志物磷脂酶水平和动脉粥样硬化的血清学标志物 II（Varespladib：高选择性高选择性sPLA2抑制剂抑制剂)主要研究终点主要研究终点sPLA2质量质量血脂水平血脂水平次要研究终点次要研究终点脂蛋白亚类脂蛋白亚类Apo BOx-LDLVarespladib 250mg QDVarespladib 500mg QDPlacebo QD1

12、35 患者患者稳定性稳定性 CHD 12wk post MI 6wk post UA冠心病标准治疗冠心病标准治疗(n=45)(n=44)(n=46)8周的双盲治疗阶段周的双盲治疗阶段安慰剂和安慰剂和Varespladib治疗组治疗组LDL-C的变化的变化Mean LDL-C(mg/dL)P=0.3761P0.0001P=0.68822%15%1%P-value vs placebo P=0.47P-value vs placebo P=0.0006安慰剂和安慰剂和Varespladib治疗组治疗组Non-LDL-C和和ApoB的变化的变化Mean Non-HDL-C(mg/dL)Mean Ap

13、o-B (mg/dL)Non-HDL-CP-value vs.placeboP=0.1499 P=0.0002ApoBP-value vs.placeboP=0.1170 P=0.0076P=0.0591P0.0001P=0.6134P=0.2179P=0.0099P=0.31514%19%1%6%11%6%安慰剂和安慰剂和Varespladib治疗组治疗组oxLDL-C的变化的变化*oxLDL-C水平水平(ng/mL)P=0.5060P=0.0366P=0.85880.1%5%P-value vs placebo P=0.6684P-value vs placebo P=0.23082%研究总结研究总结lVarespladib治疗后脂质谱的改善与药物抑制sPLA2对脂蛋白的不良作用有关，这可能影响血管壁内动脉粥样硬化的发生过程lVarespladib对LDL和VLDL胆固醇的双重作用可能具有一定的临床意义总结总结l现有调脂治疗的疗效与临床需求之间仍然存在巨大空间l对HDL及RCT过程的探索是目标调脂治疗的主要研究方向l调脂治疗的新靶点和新方法的探索仍然在不断进行之中，但目前与临床应用尚有一定距离