医学精品课件：缺血-再灌注2016.pptx

1、 Ischemia-reperfusion injury缺血基础上恢复血流后组织损伤反缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象现象组织器官组织器官血液灌流量血液灌流量缺血性损伤缺血性损伤血液血液再灌注再灌注缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤损伤减轻损伤减轻损伤加重损伤加重意义：意义：可发生于多种组织器官可发生于多种组织器官带来治疗矛盾带来治疗矛盾概念钙反常（钙反常（Calcium paradox)氧反常（氧反常（oxygen paradox)pH反常（反常（pH paradox)组织器官缺血后恢复血液供应组织器官缺血后恢复血液供应 休克时微循环的

2、疏通休克时微循环的疏通 冠脉痉挛缓解冠脉痉挛缓解 心心脑肺复苏脑肺复苏 一些新的医疗技术的应用：临床治疗后一些新的医疗技术的应用：临床治疗后 动脉动脉搭桥搭桥 溶栓疗法溶栓疗法 PTCAPTCA 体外循环体外循环 断肢再植和器官移植断肢再植和器官移植 原 因影响因素 缺血时间：缺血时间：受累器官性质：受累器官性质：再灌注条件：再灌注条件：耐受期耐受期 可逆性损伤期可逆性损伤期 不可逆性损伤期不可逆性损伤期 对氧的需求对氧的需求 血供特点、侧支循环血供特点、侧支循环 温度、灌流压、温度、灌流压、pHpH值、值、电解质浓度电解质浓度 一、自由基的作用一、自由基的作用（一）自由基概念及类型（一）自由

3、基概念及类型 概概念念类类型型O2O2OH H2O2H2Oe-e-+2H+e-+H+e-+H+H2Ov自由基的清除：自由基的清除：抗氧化酶类：抗氧化酶类：SODSOD、GSH-PXGSH-PX、CATCAT 低分子抗氧化剂：低分子抗氧化剂：维生素维生素E E、C C，谷胱甘肽等，谷胱甘肽等v自由基的产生：自由基的产生：1.1.线粒体电子传递过程障碍，导致线粒体电子传递过程障碍，导致形成增多形成增多2.2.黄嘌呤氧化反应增强，产生大量自由基黄嘌呤氧化反应增强，产生大量自由基3.3.吞噬细胞呼吸爆发过程中产生大量自由基吞噬细胞呼吸爆发过程中产生大量自由基4.4.儿茶酚胺的自身氧化儿茶酚胺的自身氧化

4、 1.1.线粒体电子传递过程障碍，导致线粒体电子传递过程障碍，导致形成增多形成增多细胞色素氧化酶系统细胞色素氧化酶系统功能失调功能失调线粒体钙超载线粒体钙超载O2经单电子还原，经单电子还原，生成氧自由基生成氧自由基缺血：缺血：ATP不足不足再灌注：再灌注：线粒体钙超载线粒体钙超载加重加重ROSATP2.2.黄嘌呤黄嘌呤氧化反应增强，产生大量自由基氧化反应增强，产生大量自由基ATPADPAMP缺血期缺血期再灌注期再灌注期腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤脱氢酶（黄嘌呤脱氢酶（XD）黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XO）黄嘌呤黄嘌呤 O2H2O2O2尿酸尿酸+O2H2O

5、2OH Ca2+O2XO 3.3.吞噬细胞呼吸爆发过程中产生大量自由基吞噬细胞呼吸爆发过程中产生大量自由基再灌注再灌注重获重获O O2 2，大量氧大量氧自由基生成自由基生成病原微生物病原微生物入侵入侵中性粒细胞中性粒细胞吞噬活动吞噬活动耗氧量耗氧量摄摄O2 NADPH（NADH）NADPH（NADH）氧化酶）氧化酶NADP+（NAD+)+H+缺血缺血中性粒细胞中性粒细胞局部聚集局部聚集respiratory/oxygen burst氧自由基氧自由基灭菌 4.4.增多的儿茶酚胺代谢，产生大量自由基增多的儿茶酚胺代谢，产生大量自由基 CA自氧化自氧化 氧自由基可与多种细胞成分发生作用氧自由基可与多

6、种细胞成分发生作用1.1.生物膜脂质过氧化生物膜脂质过氧化膜的正常结构膜的正常结构穿膜糖穿膜糖 蛋白蛋白膜表面蛋白膜表面蛋白-SHSH-CH3-S-磷脂磷脂膜的脂质过氧化膜的脂质过氧化-S-S-CH3-S-脂质脂质-脂质交联脂质交联OOHHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸从氧化的脂肪酸释出的丙二醛释出的丙二醛1.1.生物膜脂质过氧化生物膜脂质过氧化 破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构液态性、流动性液态性、流动性通透性通透性 细胞外钙内流细胞外钙内流 膜蛋白功能抑制膜蛋白功能抑制 减少减少ATPATP生成生成磷脂酶磷脂酶C C、磷脂酶、磷脂酶D D激活、激活、前列腺素前列腺素 、血栓素

7、、血栓素促进自由基及其他生物活性物质促进自由基及其他生物活性物质生成生成离子通道蛋白、受体、酶蛋白离子通道蛋白、受体、酶蛋白2.2.蛋白质的结构破坏、功能抑制蛋白质的结构破坏、功能抑制1.1.膜脂质过氧化膜脂质过氧化蛋白质功能受损蛋白质功能受损蛋白质空间构象改变蛋白质空间构象改变蛋白质断裂蛋白质断裂蛋白质蛋白质-蛋白质交联蛋白质交联-S-S-CH3-S-O二硫交联二硫交联脂质脂质-蛋白质交联蛋白质交联氨基酸残基氧化氨基酸残基氧化蛋白质结构的变性和降解蛋白质结构的变性和降解2.2.蛋白质的功能抑制蛋白质的功能抑制1.1.膜脂质过氧化膜脂质过氧化3.3.核酸及染色体破坏核酸及染色体破坏DNADNA

8、断裂、染色体畸变断裂、染色体畸变4.4.细胞功能改变细胞功能改变白细胞聚集、激活；血管舒缩能力下降、组织因子白细胞聚集、激活；血管舒缩能力下降、组织因子TFTF 二、钙超载二、钙超载（calicum overload）MitoSRCa2+Ca2+ATPADPCa2+Ca2+BNa+电压依赖性电压依赖性钙通道钙通道钠钙交换体钠钙交换体胞浆内及胞浆内及胞膜结合钙胞膜结合钙胞膜钙泵胞膜钙泵肌浆网钙泵肌浆网钙泵线粒体钙泵线粒体钙泵1.1.损伤的生物膜对损伤的生物膜对CaCa2+2+的通透性增加：的通透性增加：（二）缺血再灌注时钙超载的机制（二）缺血再灌注时钙超载的机制钙超载概念：钙超载概念：各种原因引

9、起的细胞内钙含量异常各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象细胞膜受损细胞膜受损：膜脂质膜脂质过氧化、膜磷脂降解过氧化、膜磷脂降解 膜膜外被与外被与糖衣表面分离糖衣表面分离 线粒体内钙超载线粒体内钙超载 线粒体膜脂质过氧化线粒体膜脂质过氧化 ATP不足不足 线粒体与肌浆网膜受损：线粒体与肌浆网膜受损：肌浆网对钙摄取肌浆网对钙摄取 2.ATP2.ATP合成功能障碍：合成功能障碍：缺血、缺血、ROS损伤及膜磷脂降解损伤及膜磷脂降解线粒体功能结构破坏线粒体功能结构破坏ATP钙泵钙泵3.Na3.Na+/Ca/Ca2+2+交换异常

10、交换异常：重要机制重要机制 Na+i 直接激活Na+/Ca2+交换体 间接激活Na+/Ca2+交换体Na+/H+H+iNa-KNa-K+-ATP-ATP酶活性降低酶活性降低1去甲肾上腺素去甲肾上腺素GqPLCPIP2IP3Ca2+Ca2+肌浆网肌浆网DGPKCH+Na+Ca2+肌丝肌丝PKC对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活4.4.增多的儿茶酚胺激活受体依赖性增多的儿茶酚胺激活受体依赖性Ca2+通道：（三）钙超载引起缺血（三）钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制 1.促进促进ROS产生：产生：微血管结构和功能障碍微血管结构和功能障碍 2.激活钙依赖性生物激活钙依赖性生物酶：酶：A

11、TP水解酶、磷脂酶类、钙依赖水解酶、磷脂酶类、钙依赖性降解酶和钙蛋白酶、核酸内切酶性降解酶和钙蛋白酶、核酸内切酶 3.线粒体线粒体功能障碍功能障碍：mPTP4.Na+/Ca2+交换形成暂时性内向电流诱发交换形成暂时性内向电流诱发心律失常心律失常Ca2+PO43+Ca3(PO4)2ATP 1.1.生成增多：生成增多：炎症炎症趋化因子、粘附因子趋化因子、粘附因子 三、白细胞损伤作用三、白细胞损伤作用2 2.损伤作用：损伤作用：氧爆发氧爆发ROSROS 炎症介质炎症介质血管内皮损伤血管内皮损伤 白细胞黏附聚集白细胞黏附聚集微循环障碍微循环障碍 微血管结构损伤微血管结构损伤口径的改变口径的改变血管内皮

12、损伤血管内皮损伤微血栓形成微血栓形成 微血管收缩微血管收缩-舒张失衡舒张失衡缩缩血管物质血管物质扩扩血管物质血管物质微血管微血管损伤损伤(无复流无复流现象，现象，no-reflow phenomenon)定义：定义：缺血时间较长时，再恢复血液灌注，血液不能流过受累的器缺血时间较长时，再恢复血液灌注，血液不能流过受累的器官或组织官或组织血液流变学改变血液流变学改变中性粒细胞中性粒细胞粘附粘附四四、微循环障碍、微循环障碍 第三节第三节 缺血缺血-再灌注损伤时机体再灌注损伤时机体的功能及代谢变化的功能及代谢变化再灌注性心律失常再灌注性心律失常（reperfusion arrhythmia）心肌舒缩心

13、肌舒缩功能降低：心肌顿抑功能降低：心肌顿抑1.心心功能障碍功能障碍2.心肌能量代谢障碍心肌能量代谢障碍3.心肌超微结构改变心肌超微结构改变CP、ATP缺血时迅速缺血时迅速，再灌注时恢复缓慢，再灌注时恢复缓慢肌原纤维断裂、线粒体损伤肌原纤维断裂、线粒体损伤二、脑缺血二、脑缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化 三、其它器官缺血三、其它器官缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化ATP、糖原、糖原、乳酸堆积、乳酸堆积、cAMP脑水肿、脑细胞坏死脑水肿、脑细胞坏死缺血时，缺血时，再灌注时，再灌注时，膜磷脂降解、膜脂质过氧化膜磷脂降解、膜脂质过氧化防治缺血防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础再灌注损伤的病理生理基础一、清除缺血原因一、清除缺血原因二二、控制再灌注条件、控制再灌注条件三、改善缺血三、改善缺血-再灌注组织的能量供应再灌注组织的能量供应四、四、应用抗氧化制剂，清除自由基应用抗氧化制剂，清除自由基五、减轻钙超载五、减轻钙超载本章重点本章重点 概念：缺血再灌注损伤 缺血再灌注时自由基增多和钙超载的 发生机制和损伤机制