数据完整性培训客户部分课件.ppt

1、制药企业面临的重大挑战制药企业面临的重大挑战 数据完整性（数据完整性（Data Integrity）天津天药药业股份有限公司质控部武胜2015.11数据完整性简述数据完整性简述相关外部培训要点、答疑相关外部培训要点、答疑2015年年FDA、欧盟缺陷信情况、欧盟缺陷信情况2015年股份公司官方审计缺陷年股份公司官方审计缺陷未来工作重点未来工作重点数据完整性简述“数据完整性”？什么是“数据”？怎样才算“完整”？数据完整性简述 什么是数据？GMP有关的每项活动均应有记录 什么是记录？系统自动生成的电子记录 手写的纸质记录数据完整性简述 GMP对于记录的要求？“记录你所做的”！真实记录、及时记录、有效

2、复核、规范修改、定期备份、合理保存。数据完整性简述延伸出的重要概念：元数据（Metadata）审查跟踪（Audit Trail）静态与动态记录对比（Static vs.dynamic records）备份数据集（Backup datasets）系统验证（System validation）数据完整性简述“数据完整性”重要性 紧迫性数据完整性简述“数据完整性”重要性u为什么对制药行业来说，数据完整性至关重要？u“如果不能信任你的数据，如何让我信任你的产品是有效可靠的？”数据完整性简述“数据完整性”重要性u“破坏数据完整性就是欺骗行为！”u在GMP法规条款中要求“禁止任何虚假、欺骗行为”。数据完整

3、性简述“数据完整性”紧迫性uFDA关于数据完整性的态度“以前企业有时间在FDA检查前自我准备，但是现在企业没有时间为检查做准备企业没有时间为检查做准备了，被发现不合规的可能性非常高。”数据完整性简述“数据完整性”紧迫性u过去两年中，FDA向15家印度企业发出了涉及数据完整性的警告信，有些还发了进口禁令。数据完整性简述“数据完整性”紧迫性uFDA驻华办公室成员1人 10人u采用检查印度方式对待中国u越来越多飞行检查数据完整性简述“数据完整性”紧迫性u我公司60%以上为出口u泼尼松、泼尼松龙等产品几乎全为出口u一旦出现问题，销售额影响惨重数据完整性简述数据完整性简述相关外部培训要点、答疑相关外部培

4、训要点、答疑2015年年FDA、欧盟缺陷信情况、欧盟缺陷信情况2015年股份公司官方审计缺陷年股份公司官方审计缺陷未来工作重点未来工作重点相关外部培训要点、答疑 官方（FDA）培训 将来审计我们的官员来培训。客户培训 一些国际大公司，如辉瑞等主动培训其供应商。相关外部培训要点、答疑 侧重于电子数据，主要是与计算机、软件相关的不易造假的数据。QC实验室、仓库、部分车间用到的计算机系统。数据完整性简述数据完整性简述相关外部培训要点、答疑相关外部培训要点、答疑2015年年FDA、欧盟缺陷信情况、欧盟缺陷信情况2015年股份公司官方审计缺陷年股份公司官方审计缺陷未来工作重点未来工作重点2015年FDA

5、、欧盟缺陷信情况 有代表性官方审计缺陷信情况欧盟警告信时间警告信时间审计官方审计官方被审公司被审公司结论结论2015-1-22法国药监中国华北先泰制药有限公司暂停EDQM签发的2张CEP，取消德国、西班牙签发2张GMP2015-3-25法国药监HUZHOU SUNFLOWER PHARMACEUTICAL CO.,LTD.湖州葵花药业集团公司撤销EDQM签发的CEP2015-6-15罗马尼亚珠海联邦暂停4张CEP，撤销无菌欧盟GMP证书，重新签发非无菌GMP证书2015-7-28意大利无锡积大已放行产品应评估、召回，复测已进口批次，为不合格供应商，从名录中删除。2015-7-28意大利济南金达

6、药化同时被加拿大官方警告，撤销CEP证书2015-10-23MHRA天津GSK公司撤销英国GMP证书2015年FDA、欧盟缺陷信情况 有代表性官方审计缺陷信情况FDA警告信时间警告信时间审计官方审计官方被审公司被审公司结论结论2014-12-19FDA诺华仕（无锡）制药有限公司同时在加拿大官方公布警告消息。2015-2-27FDA诺华仕（泰国工厂）2015-4-6FDA云南汉德公司在纠正措施被FDA认可和实施前，不接受该公司为合格API生产企业。2015-4-17FDA辉瑞大连 有代表性官方审计缺陷信情况FDA2015年FDA、欧盟缺陷信情况警告信时间警告信时间审计官方审计官方被审公司被审公司

7、结论结论2015-9-10FDA浙江海正（台州工厂）1.同时在加拿大官方公布警告消息；2.台州工厂现有准许进入美国市场的29个原料药品种，自该警示函出具之日起至整改获得FDA确认期间，其中阿卡波糖等15个原料药将暂时不能进入美国市场2015-9-28FDA印度Unimark Remedies建议寻找数据完整性方面专家、顾问，降低产量，制定有效纠偏措施。2015-10-22FDA诺华公司旗下的仿制药部门山德士Sandoz（印度西部的 Turbhe 和 Kalwa 生产基地）诺华公司已经在2015年7月宣布将关闭Turbhe工厂，该工厂将在2016年12月前停止其所从事的抗生素和活性药物成分生产活

8、动。有代表性官方审计缺陷信情况加拿大官方2015年FDA、欧盟缺陷信情况警告信时间警告信时间审计官方审计官方被审公司被审公司结论结论2015-6-16加拿大浙江海正（台州工厂）根据近期可靠法规合作伙伴（FDA）提供的检查发现，引起对该生产地址实验室数据完整性内容的担心2015-10-25加拿大民生集团浙江绍兴制药2015-10-25加拿大河北玉星生物工程公司2015-10-25加拿大浙江海翔2015-10-25加拿大台湾Everlight Chemical Industrial Corporation2015年欧盟缺陷信情况分析 意大利无锡积大 28项缺陷（15项为重大）重大缺陷总结体现为：多

9、个生产步骤有关于无菌保证的偏差，产品有污染风险。意大利无锡积大 a）取样间（偏差14-15-16）：更衣间设计不适当，不能将污染风险降至最小；不同洁净级别之间的压差没有监测；更衣程序不符合洁净区的要求。意大利无锡积大 b)生产区（偏差19-20-21-24）：不同洁净级别相邻区域的压差不符合欧洲GMP指南要求的值，有些生产房间的清洁状况很差，处理不充分，B级区粒子计数（即冻干机和压盖间）位置不适合既定用途，原料药从混合机转移到铝听时不能排除原料药污染风险。意大利无锡积大 c)验证（偏差7从a到j）：不同活动的验证方法没有根据GMP要求正确实施和验证报告不够详细（例如：仓库温度分布研究、工具无菌

10、状态保存时间、UV传递窗内物品的停留时间、胶塞温热灭菌柜的过滤器验证缺少最大数量、铝听灭菌用的干热灭菌验证、称重间的称量罩验证、取样间HVAC验证、预冻间的洁净度级别验证、工艺模拟即将散装产品装入冻干机的最大灌装时间以及将原料药从混合机转移至铝听和压盖的最大时间验证）。意大利无锡积大 d）包装和标签（偏差5-10-11-13）：没有对无菌谷胱甘肽钠冻干粉的容器密闭系统进行某些测试，不能保证产品的无菌状态；一个“错误”的和未更新的标签用作标准来确认原料药的发运标签；在原料药仓库里，无菌原料药的铝听没有密封；铝盖没有批号标识无法追溯。意大利无锡积大 e）化验室测试（偏差28）：某些仪器特别是红外软

11、件，没有ID和密码的访问控制权限，无法防止拷贝和修订文件。意大利无锡积大 f）人员行为（偏差2-7i(ii)18-19）：在检查期间，检查团对同一个问题从工人和管理人员得到的回答不一致，相互冲突；有时这些答案看起来是根据检查官的要求进行修正。文件展示不清楚，例如：有些平面图被替换了，有些文件与主题无关。管理人员在现场检查过程中未能遵守更衣程序。2015年欧盟缺陷信情况分析 MHRA（英国药监）天津GSK 缺陷总结体现为：系统存在严重缺陷，无法保证药品适用于预期用途并符合上市许可人（MA）要求，没有由于其安全性、质量或有效性存在的不足而考虑对病人的风险。MHRA天津GSK 1.从2005年起，公

12、司在进行稳定性考察试验中发现稳定性样品出现药片褪色情况，这不符合货架期标准；也没有采取措施来评估市场上剩余产品的风险；代表稳定性的属性出现了不良趋势，但未调查。MHRA天津GSK 2.产品影响评估无法保证有缺陷的产品不可能提供给客户。发现了有缺陷的产品并没有通知当局。MHRA天津GSK 3.没有找到根本原因，制定无效CAPA，CAPA没有及时执行。4.没有及时的升级该事件并且进行有效的调查。2015年FDA缺陷信情况分析 FDA辉瑞大连 重大缺陷总结体现为：数据完整性FDA辉瑞大连 1、依靠反复检测结果放行：检验结果不符合内控标准，没有报告，没有OOS，而是反复测了多次，只报告了最后一次的结果

13、。FDA辉瑞大连 2、“消失”的记录：散页记录，可以理解为错误的记录、不合格的记录、被替换的记录，这些记录没有被销毁、也没有被正式保存，而是被检查到了，还贴了条“使用过期的物料”，并且被替换的记录和正式存档的记录数据、内容不一致，存在替换记录、誊写记录、记录造假嫌疑。2015年FDA缺陷信情况分析 FDA浙江海正（台州工厂）缺陷条数 重大缺陷总结体现为：数据完整性2015年FDA缺陷信情况分析 FDA诺华 缺陷条数 重大缺陷总结体现为：数据完整性2015年官方缺陷信情况分析 官方之间彼此参考分享缺陷情况 失去的不仅仅是一个市场数据完整性简述数据完整性简述相关外部培训要点、答疑相关外部培训要点、

14、答疑2015年年FDA、欧盟缺陷信情况、欧盟缺陷信情况2015年股份公司官方审计缺陷年股份公司官方审计缺陷未来工作重点未来工作重点2015年股份公司官方审计缺陷2015年起，官方审计、重大客户审计情况审计时间审计时间审计方审计方缺陷情况缺陷情况2015年3月丹麦药监局共22条缺陷，其中2条为Major项2015年7月肯尼亚药监局主要针对制剂园区2015年7月日本药监局共14条缺陷，其中2条为Major项2015年股份公司官方审计缺陷 丹麦药监局审计缺陷举例uMajor1：泼尼松龙150301生产记录中，填写的转速为1350r/min，在参数控制范围内（1300-1400r/min）。但是在审计

15、现场中，转速为1050r/min。uMajor2：在微生物实验室中，发现在培养开始时，相关记录未及时填写，在样品放入培养箱的同时，没有将样品的名称列在记录中。2015年股份公司官方审计缺陷 丹麦药监局审计缺陷举例uMinor16：QC所用Empower Pro的电脑工作平台是Windows XP，另外一软件OMNIC 6.0a是在windows2000系统下运行的。由于微软公司不再支持该软件，因此，该软件不能满足制药企业对安全水平的要求。uMinor17：红外没有审计追踪2015年股份公司官方审计缺陷 日本PMDA审计缺陷举例uMajor1：JDMF文件和实际生产有不一致 如：在JDMF中，丙

16、酮残留溶媒作为IPC控制。但是在验证三批完成后，确认丙酮数据不超过检出限后，没有再做过相关测试。请确认所有发货到日本的批次都能满足丙酮残留不大于30ppm。2015年股份公司官方审计缺陷2015年起，官方审计、重大客户审计情况审计时间审计时间审计方审计方缺陷情况缺陷情况6月2-3日intertek16项缺陷，2个Major6月17-18日辉瑞4个缺陷，1个Major9月22-24日Merck6项缺陷10月22-23日安晋正式报告中2项缺陷，但审计过程中发现了大量问题2015年股份公司官方审计缺陷 重大客户审计缺陷举例，如辉瑞、安晋u气流粉碎机清洁验证中，擦拭取样的溶媒使用的是THF，但是在生产

17、和清洗过程中没有使用过THF，（实际使用的是DMF），THF在清洁的设备中污染的风险没有确认。(辉瑞)u螺内酯2014年年度回顾中没有包含对OOS的回顾。（辉瑞）2015年股份公司官方审计缺陷 重大客户审计缺陷举例，如辉瑞、安晋uQC数据，建议empower软件使用网络版，以保证数据的真实性、可追溯性。（安晋）u2014年年度回顾中，主文件中提到附件3 不符合事件，但在整个文件中没有找到相应的附件。（安晋）u欧美供应商（碘）没有问卷。（安晋）2015年股份公司官方审计缺陷 重大客户审计缺陷举例，如辉瑞、安晋uQC实验室计算机系统管理有些缺陷：（Merck）1.粒度分析仪（3410114）系统不

18、足，如剪切、复制、粘贴、删除等文件操作可以被化验员执行，电子数据追溯性不好，系统时间等信息可以修改2.中控HPLC没有审计追踪功能3.UV、旋光仪等设备没有打印功能。2015年股份公司官方审计缺陷 重大客户审计缺陷举例，如辉瑞、安晋u在醋氢cehj150601批记录中复核人没有及时签名，人员解释为认为应在全部浓缩操作完成后再签名。（intertek）u检测样品的接收记录不能追溯，样品分在3个小瓶中，不同的人接收不同的样品瓶，从中取样检测。（审计时建议应该编号、签名领取、说明使用测试项目分发使用记录）（intertek）2015年股份公司官方审计缺陷数据完整性简述数据完整性简述相关外部培训要点、

19、答疑相关外部培训要点、答疑2015年年FDA、欧盟缺陷信情况、欧盟缺陷信情况2015年股份公司官方审计缺陷年股份公司官方审计缺陷未来工作重点未来工作重点未来工作重点 电子数据QC 自查旧数据，形成分析报告；善用OOS，科学调查处理。纸质数据同步完成，不再临阵磨枪。未来工作重点 硬件 培训2015年股份公司官方审计缺陷 2015年至今，天药股份共接受了37家国内外客户审计。2015年股份公司官方审计缺陷 除了所有客户都在审计过程中重点关注和检查了关于QC部门数据完整性的问题外，通过缺陷汇总，还发现了以下几种问题被反复提出。2015年股份公司官方审计缺陷u1.年度回顾uDechra、Merck、A

20、potex、intertek、Microlab、安晋等客户分别对年度回顾提出缺陷项，主要如下：u绘制了趋势图，但没有应用OOT进行异常点分析；u附件不齐；u回顾范围不足，如OOS情况、中间体质量情况等；2015年股份公司官方审计缺陷u2.QC软件、备份情况uMerck、安晋等客户对QC软件及备份工作提出缺陷项，主要如下：u检验仪器软件应能保证审计追踪功能；u备份时间长，建议在线备份，备份后硬盘建议在其他建筑中存放2015年股份公司官方审计缺陷u3.虫鼠害管理情况uMerck、安晋、Pfizer等客户对虫鼠害管理工作提出缺陷项，主要如下：u应记录每日在粘鼠板上粘虫数量；u粘鼠板上虫子量达一定程度时应更换新粘鼠板；u建立年度虫鼠害趋势分析报告