肝脏生化本培训课程课件.ppt

1、肝脏生化本（优选）肝脏生化本Architecture of the liverLiver of a sheep:(1)right lobe,(2)left lobe,(3)caudate lobe,(4)quadrate lobe,(5)hepatic artery and portal vein（门静脉门静脉）,(6)hepatic lymph nodes,(7)gall bladder（胆囊胆囊）.75%25%肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道;肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体

2、、过肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。Metabolic functions of the liverMetabolic Functions of the Liver Hepatocytes are metabolic superachievers in the body.If you have taken a course in biochemistry,you probably spent most of that class studying metabolic pathw

3、ays of the liver.肝硬化与肝脏代谢白蛋白白蛋白 维生素维生素K 腹水消化道出血肝性脑病肝性脑病 血氨血氨 蜘蛛痣蜘蛛痣 雌激素雌激素非营养物质非营养物质 External（外源性）（外源性）:药物、食品添加剂、环药物、食品添加剂、环境中的化学物质境中的化学物质 Internal（内源性）（内源性）:激素、神经递质等激素、神经递质等 黄曲霉素 B1经加单氧酶作用生成致癌物质!游离胆汁酸合成后可与牛磺酸(taurine)或甘氨酸(glycine)结合成结合胆汁酸，水溶性增加，可形成胆盐，随胆汁排入肠道。hydrophobic另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成

4、的毒性，起到暂时性的解毒作用。RCH2NH2+O2+H2O2结合胆汁酸（四种）（初级）两种胆红素理化性质的比较（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取 Esterases（酯酶）酯键胆汁组成:H2O,ions,bile acid(胆汁酸),bile pigment（胆色素）,fatty acid,cholesterol,lecithin（卵磷脂）etc.部位：细胞质(cytosol)胆汁酸(bile acids)和类固醇激素(steroid hormone)合成过程中的羟化作用polycyclic aromatic hydrocarbon胆色素中主要的色素是胆红素，胆汁的颜色主要来自胆红素牛磺胆

5、酸Taurocholic acid维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1,25-(OH)2D3煤,石油,木材,烟草,有机高分子化合物等有机物不完全燃烧时产生的挥发性碳氢化合物Acetaldehyde dehydrogenase苏丹红3号14(苯基偶氮)苯基偶氮2萘酚Hydrolysis（水解反应）非营养物质排出的前提非营养物质排出的前提 生物活性生物活性 （药物、激素）（药物、激素）毒性毒性 脂溶性不能排出脂溶性不能排出 灭活灭活 无毒性无毒性 水溶性，可随胆汁或水溶性，可随胆汁或尿液排出尿液排出生物转化生物转化机体对内、外源性的非营养物质进行机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其

6、水溶性代谢转变，使其水溶性)提高，极性增强提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化称为生物转化。肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用（detoxification）胆者，中精之府内藏清净之液，即胆汁，胆汁有助于饮食物的消化。初级胆汁酸进入肠道被肠道细菌脱氧成为次级胆汁酸催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase)Bile and bile duct（胆汁和胆管）乙酰基(acetyl group)谷胱甘肽(glutathione)甲基(methyl group)甘氨酸(glycine)游离胆汁酸（两种）（初级）初级胆

7、汁酸进入肠道被肠道细菌脱氧成为次级胆汁酸polycyclic aromatic hydrocarbonpolycyclic aromatic hydrocarbonRCH2OH+NAD+透过细胞膜的能力及毒性构成：细胞色素P450(血红素蛋白)-cytochrome450硫酸结合也是常见的结合反应hydrolysis（水解反应）与葡萄糖醛酸结合的胆红素又称结合胆红素或直接胆红素(conjugated/direct bilirubin)游离胆汁酸(free bile acid)Monooxygenases（加单氧酶）部位：微粒体(microsomes)Hydrolysis（水解反应）Peroxi

8、datase存在于胆汁中的类固醇(steroid)有机酸Acetaldehyde dehydrogenase牛磺胆酸Taurocholic acid生物转化的方式*Phase I（第一相）通过化学反应使非极性（第一相）通过化学反应使非极性基团变成极性基团基团变成极性基团*Phase II（第二相）（第二相）直接把非极性基团与直接把非极性基团与极性基团相连极性基团相连生物转化的反应生物转化的反应第第I相相:oxidation（氧化反应）（氧化反应）reduction（还原反应）（还原反应）hydrolysis（水解反应）水解反应）第第II相相:conjugation reactions（结合反应

9、（结合反应）Monooxygenases（加单氧酶）（加单氧酶）Monoamine oxidase（单胺氧化酶）（单胺氧化酶）Alcohol dehydrogenase（醇脱氢酶）（醇脱氢酶）Aldehyde dehydrogenase（醛脱氢酶）（醛脱氢酶）RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O加单氧酶加单氧酶RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化酶单胺氧化酶RCH2OH+NAD+RCHO+NADH+H+醇脱氢酶醇脱氢酶RCHO+NAD+H2O RCOOH+NADH+H+醛脱氢酶醛脱氢酶Monooxygenases（加单氧酶加单氧酶）部位：微粒体部位：微

10、粒体(microsomes)构成：细胞色素构成：细胞色素P450(血红素蛋白血红素蛋白)-cytochrome450 NADPH-细胞色素细胞色素P450还原酶还原酶(以以FAD为辅基的酶为辅基的酶)催化反应：催化氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物催化反应：催化氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物 中形成羟化物或环氧化物中形成羟化物或环氧化物别名：羟化酶或混合功能氧化酶别名：羟化酶或混合功能氧化酶(mixed function oxidase,MFO)NH2NH2HO苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚 增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄 参与体内许多重要物质的

11、羟化过程参与体内许多重要物质的羟化过程 维生素维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素羟化成为具有生物学活性的维生素1,25-(OH)2D3 胆汁酸胆汁酸(bile acids)和类固醇激素和类固醇激素(steroid hormone)合成过程合成过程中的羟化作用中的羟化作用 黄曲霉素黄曲霉素B1 黄曲霉素黄曲霉素2,3环氧化物环氧化物 鸟嘌呤鸟嘌呤 DNA突变突变 原发性肝癌原发性肝癌黄曲霉素黄曲霉素 B1经加单氧酶作用生成致癌物质经加单氧酶作用生成致癌物质!加单氧酶加单氧酶结合结合导致导致引起引起FlavacinEpoxyflavacinDNA-GuanineMonoamine oxida

12、se（单胺氧化酶）（单胺氧化酶）部位线粒体部位线粒体(mitochondria)催化反应胺类催化反应胺类(amine)物质氧化脱氨基生成相应的物质氧化脱氨基生成相应的醛类醛类RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化氧酶单胺氧化氧酶ADH-Alcohol dehydrogenase ALDH-Acetaldehyde dehydrogenase乙酸乙酸乙醛乙醛乙醇乙醇Dehydrogenase(脱氢酶脱氢酶)Alcohol dehydrogenase（醇脱氢酶）（醇脱氢酶）Aldehyde dehydrogenase（醛脱氢酶）（醛脱氢酶）部位：细胞质部位：细胞质(cyto

13、sol)催化反应：醇催化反应：醇(-OH)脱氢为醛脱氢为醛(-CHO)醛脱氢为酸醛脱氢为酸(-COOH)Phase I&Phase II ReactionsPhase I:Oxidation（氧化反应）（氧化反应）Hydrolysis（水解反应）水解反应）Phase II:Conjugation reactions（结合反应（结合反应）Phase I Reduction(还原反应还原反应)Nitroreductases（硝基还原酶）Azoreductase（偶氮还原酶）部位微粒体(microsomes)催化反应硝基(nitro)或偶氮(azo)化合物加氢(NADH/NADPH)成为胺类硝基化合

14、物硝基化合物:食品防腐剂、工业试剂等食品防腐剂、工业试剂等偶氮化合物偶氮化合物:食品色素、化妆品、纺织印食品色素、化妆品、纺织印刷工业刷工业 Procarcinogen！苏丹红苏丹红(Suden)(Suden)致癌的红色素！致癌的红色素！亲脂性偶氮化合物亲脂性偶氮化合物苏丹红苏丹红1 1号号1 1苯基偶氮苯基偶氮2 2萘酚萘酚苏丹红苏丹红2 2号号1(2,41(2,4二甲基苯二甲基苯)偶氮偶氮22萘酚萘酚苏丹红苏丹红3 3号号14(14(苯基偶氮苯基偶氮)苯基苯基 偶氮偶氮2 2萘酚萘酚苏丹红苏丹红4 4号号1212甲基甲基4(24(2甲基苯甲基苯)偶氮偶氮 苯基偶氮苯基偶氮2 2萘酚萘酚Ph

15、ase I&Phase II ReactionsPhase I:Oxidation（氧化反应）（氧化反应）Phase II:Conjugation reactions（结合反应（结合反应）Phase IHydrolysis Reactions(水解反应水解反应)Esterases（酯酶）酯酶）酯键酯键 Amidases（酰胺酶）（酰胺酶）酰胺键酰胺键 Glucosidase（糖苷酶）（糖苷酶）糖苷键糖苷键R1C-OR2+H2O R1COOH+R2OH=O酯酶R1C-NHR2+H2O R1COOH+R2NH2=O酰胺酶糖苷酶糖苷酶GlucosePhase I&Phase II Reactions

16、Phase I:Oxidation（氧化反应）（氧化反应）Hydrolysis（水解反应）水解反应）Phase II:Phase II 结合反应结合反应凡含有羟基凡含有羟基(hydroxy group)、羧基、羧基(carboxyl group)或氨基或氨基(amino group)的药的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。物、毒物或激素等均可发生结合反应。葡糖醛酸葡糖醛酸(glycuronic acid)硫酸硫酸(sulfate)乙酰基乙酰基(acetyl group)谷胱甘肽谷胱甘肽(glutathione)甲基甲基(methyl group)甘氨酸甘氨酸(glycine)n结合对象：结合

17、对象：n结合物：结合物：葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应n葡糖醛酸基的直接供体葡糖醛酸基的直接供体2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶脱氢酶尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase,UGT)硫酸结合也是常见的结合反应硫酸结合也是常见的结合反应 n硫酸供体：硫酸供体：3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)n催化酶：硫酸转移酶(sulfate transferase)雌酮雌酮OOHPAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SOn主要转化

18、对象：主要转化对象：芳香胺类(arylamine)乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式n催化酶催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase)isoniazidesulfanilamide谷胱甘肽结合n结合对象：卤代（结合对象：卤代（halogeno-)、环氧化物、环氧化物(epoxy)n催化酶：谷胱甘肽催化酶：谷胱甘肽S-转移酶转移酶(glutathione S-transferase,GST)甲基化是代谢内源化合物的重要反应甲基化是代谢内源化合物的重要反应.n甲基供体：甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)(S-adeno

19、sine methionine)Pyrocatechin 甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化n结合对象：含羧基化合物结合对象：含羧基化合物6.葡萄糖葡萄糖醛酸醛酸硫酸硫酸谷胱甘谷胱甘肽肽(GSH)甘氨酸甘氨酸甲基甲基乙酰基乙酰基供体供体 UDPGAPAPS-SAM乙酰辅乙酰辅酶酶A转化对转化对象象最常见最常见最多最多-卤代、卤代、环氧化环氧化物物羧基异羧基异源物源物内源化内源化合物合物芳香胺芳香胺类类多 芳 香 烃加 单 氧 酶 系加 氧O 环 氧 化 物（致 癌 物）水 化 酶水 化谷 胱 甘 肽-S-环 氧 化 物 转 移 酶GSH非 酶 促 反 应 分 子 重 排OH酚 类葡 糖 醛

20、酸 或 硫 酸 结 合 物二 氢 二 醇 衍 生 物OHHOHH谷 胱 甘 肽 结 合 物OHSG多环芳烃的多环芳烃的生物转化过程生物转化过程煤煤,石油石油,木材木材,烟草烟草,有有机高分子化合物等有机机高分子化合物等有机物不完全燃烧时产生的物不完全燃烧时产生的挥发性碳氢化合物挥发性碳氢化合物PAH;polycyclic aromatic hydrocarbon阿司匹林的生物转化阿司匹林的生物转化阿司匹林阿司匹林 水杨酸 乙酰水杨酸 羟基水杨酸 UDP 结合Phase IPhase II尿液排出生物转化反应的特点生物转化反应的特点转化反应的连续性转化反应的连续性:一种物质在体内的转化往往同一种

21、物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物。时或先后发生多种反应，产生多种产物。反应类型的多样性反应类型的多样性:同一种或同一类物质在体内也同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。可进行多种不同反应。解毒与致毒的双重性解毒与致毒的双重性:一种物质经过一定的转化后，一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）其毒性可能减弱（解毒）,也可能增强（致毒）！也可能增强（致毒）！生物转化的影响因素生物转化的影响因素年龄：儿童及老年人用药需慎重年龄：儿童及老年人用药需慎重性别：酒精代谢的性别差异性别：酒精代谢的性别差异营养：营养不良对生物转化的抑制营养：营养不良对生物转化的抑制疾病

22、：肝肾疾病患者用药需慎重疾病：肝肾疾病患者用药需慎重遗传：药物代谢的个体差异遗传：药物代谢的个体差异药物：药物间相互作用药物：药物间相互作用部位线粒体(mitochondria)Phase IHydrolysis Reactions(水解反应)两种胆红素理化性质的比较Oxidation（氧化反应）CONHCH2COOHLiver of a sheep:(1)right lobe,(2)left lobe,(3)caudate lobe,(4)quadrate lobe,(5)hepatic artery and portal vein（门静脉）,(6)hepatic lymph nodes,(

23、7)gall bladder（胆囊）.Cheno-”goose”in GreekAldehyde dehydrogenase（醛脱氢酶）Hepatocytes are metabolic superachievers in the body.Biotransformation生物转化RH+O2+NADPH+H+胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。凡含有羟基(hydroxy group)、羧基(carboxyl group)或氨基(amino group)的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。结合胆汁酸（四种）（初级）polycyclic

24、aromatic hydrocarbonInternal（内源性）:激素、神经递质等催化酶：葡糖醛酸基转移酶Secreted by liver-Hepatic bile（肝胆汁）External（外源性）:药物、食品添加剂、环境中的化学物质Phase I&Phase II Reactions另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄Alcohol flush reaction(Asian Flush,Oriental Flush,Russian Glow or the Lash Rash)乙醇代谢中的遗传因素乙醇代

25、谢中的遗传因素Bile and bile duct（胆汁和胆管）胆者，中精之府胆者，中精之府内藏清净之液，内藏清净之液，即胆汁，胆汁有即胆汁，胆汁有助于饮食物的消助于饮食物的消化。化。胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢Bile acids（胆汁酸胆汁酸）存在于胆汁中的类固醇存在于胆汁中的类固醇(steroid)有机酸有机酸 由肝脏以胆固醇由肝脏以胆固醇(cholesterol)为原料进行合成，成为游离胆汁酸为原料进行合成，成为游离胆汁酸 游离胆汁酸合成后可与牛磺酸游离胆汁酸合成后可与牛磺酸(taurine)或甘氨酸或甘氨酸(glycine)结合成结合成结合胆汁酸，水溶性增加，可形成胆盐，随胆

26、汁排入肠道。结合胆汁酸，水溶性增加，可形成胆盐，随胆汁排入肠道。肝脏合成的胆汁酸为初级胆汁酸肝脏合成的胆汁酸为初级胆汁酸(primary bile acid)胆固醇胆固醇(27C)7-羟化胆固醇羟化胆固醇游离胆汁酸游离胆汁酸(24C)-结合结合甘氨酸甘氨酸/牛磺酸牛磺酸结合胆汁酸结合胆汁酸(24C)胆汁胆汁肠道肠道肝脏肝脏初级胆汁酸初级胆汁酸游离胆汁酸（两种）（初级）游离胆汁酸（两种）（初级）胆酸胆酸Cholic acidHCOOHOHOHOH312724鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸Chenodeoxycholic acidCheno-”goose”in GreekHCOOHOHOH312724结合胆

27、汁酸（四种）（初级）结合胆汁酸（四种）（初级）牛磺胆酸牛磺胆酸Taurocholic acidHCONHCH2CH2SO3HOHOHOH312724甘氨胆酸甘氨胆酸Glycocholic acidHCONHCH2COOHOHOHOH312724次级胆汁酸(secondary bile acids)的生成Myoglobin（肌红蛋白）次级胆汁酸(secondary bile acids)的生成RH+O2+NADPH+H+Classification of bile acidsProcarcinogen！Architecture of the liverMetabolic Functions of

28、 the LiverAcetaldehyde dehydrogenase催化反应硝基(nitro)或偶氮(azo)化合物加氢(NADH/NADPH)成为胺类硝基化合物:食品防腐剂、工业试剂等反应：结合反应(主要结合物为UDPGA)1:2结合结合胆汁酸（四种）（初级）Biliverdin（胆绿素）R1C-OR2+H2O R1COOH+R2OH葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase,UGT)Hepatocytes are metabolic superachievers in the body.Acetaldehyde dehydrogenase硫酸结合也是常见的结

29、合反应Alcohol flush reaction黄曲霉素B1 黄曲霉素2,3环氧化物 鸟嘌呤 DNA突变 原发性肝癌牛磺鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸Taurochenodeoxycholic acidHCONHCH2CH2SO3HOHOH312724甘氨鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸Glycochenodeoxycholic acidHCONHCH2COOHOHOH312724结合胆汁酸（四种）（初级）结合胆汁酸（四种）（初级）次级胆汁酸(secondary bile acids)的生成 初级胆汁酸进入肠道被肠道细菌脱氧成为次级胆汁酸初级胆汁酸进入肠道被肠道细菌脱氧成为次级胆汁酸胆固醇胆固醇(27C)

30、7-羟化胆固醇羟化胆固醇游离胆汁酸游离胆汁酸(24C)-结合结合甘氨酸甘氨酸/牛磺酸牛磺酸结合胆汁酸结合胆汁酸(24C)肝脏肝脏初级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸（结合（结合/游离）游离）次级胆汁酸次级胆汁酸（结合（结合/游离）游离）肠道细菌脱氧肠道细菌脱氧胆汁胆汁肠道肠道初级胆汁酸初级胆汁酸胆酸胆酸cholic acidHCOOHOHOHOH312724初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸7-羟基脱氧羟基脱氧脱氧胆酸脱氧胆酸Deoxycholic acidHCOOHOHOH312724鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 chenodeoxycholic acidHCOOHOHOH312724初级

31、胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸7-羟基脱氧羟基脱氧石胆酸石胆酸Lithocholic acidHCOOHOH312724胆固醇胆固醇7-a7-a羟胆固醇羟胆固醇7-a7-a羟化酶羟化酶一系列催化反应一系列催化反应胆酸胆酸（3a,7a,12a3a,7a,12a羟化）羟化）鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸(3a,7a(3a,7a羟化羟化)游离型游离型初级初级辅酶辅酶A A活化活化结合甘氨酸或牛磺酸结合甘氨酸或牛磺酸甘氨甘氨/牛磺胆酸牛磺胆酸甘氨甘氨/牛磺鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸结合型结合型初级初级溶解性增加胆盐形成溶解性增加胆盐形成进入肠道被细菌水解进入肠道被细菌水解胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸进一步被

32、肠道细菌脱氧进一步被肠道细菌脱氧脱氧胆酸脱氧胆酸（3a,12a3a,12a羟化）羟化）石胆酸石胆酸(3a(3a羟化羟化)游离型游离型次级次级结合甘氨酸结合甘氨酸或牛磺酸或牛磺酸水溶性差水溶性差不结合不结合 多数排出多数排出甘氨甘氨/牛磺牛磺脱氧胆酸脱氧胆酸结合型结合型次级次级肝脏肝脏肠道肠道释放释放Classification of bile acids初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)n胆汁酸按来源分：胆汁酸按来源分：游离胆汁酸游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugat

33、ed bile acid)n胆汁酸按结构分：胆汁酸按结构分：胆汁酸的作用胆汁酸的作用促进脂类物质消化吸促进脂类物质消化吸收收胆汁酸为兼性分子胆汁酸为兼性分子促进脂类物质与消化促进脂类物质与消化酶的接触酶的接触乳化作乳化作用用肝功受损肝功受损厌油食厌油食胆汁组成:H2O,ions,bile acid(胆汁酸),bile pigment（胆色素）,fatty acid,cholesterol,lecithin（卵磷脂）etc.胆汁酸(bile acids)和类固醇激素(steroid hormone)合成过程中的羟化作用胆汁组成:H2O,ions,bile acid(胆汁酸),bile pigme

34、nt（胆色素）,fatty acid,cholesterol,lecithin（卵磷脂）etc.DNA-Guanine Glucosidase（糖苷酶）糖苷键RCHO+NH3+H2O（炭疽病毒）的巨噬细胞肝脏合成的胆汁酸为初级胆汁酸(primary bile acid)转化反应的连续性:一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物。Biotransformation生物转化Acetaldehyde dehydrogenase胆色素中主要的色素是胆红素，胆汁的颜色主要来自胆红素结合胆汁酸（四种）（初级）reduction（还原反应）由肝脏以胆固醇(cholesterol)为原料进

35、行合成，成为游离胆汁酸凡含有羟基(hydroxy group)、羧基(carboxyl group)或氨基(amino group)的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。乙酰水杨酸牛磺胆酸Taurocholic acid胆色素是血红素代谢的产物（铁卟啉化合物）Architecture of the liver胆红素在胞浆与配体蛋白(蛋白或蛋白)结合，胆红素Y蛋白(为主)或胆红素Z蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨胆酸的立体构型hydrophilichydrophobic胆汁酸的作用维持胆汁中

36、胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出 人体内约人体内约99%99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中以胆汁酸以胆汁酸形式，形式，以直接形式排出体外。以直接形式排出体外。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。Cholesterol stone肝脏每日合成量：肝脏每日合成量：0.4-0.6g胆汁每日需要量：胆汁每日需要量：3-5gEnterohepatic Cycle of bile

37、 acids(胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环)胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称循环过程称胆固醇胆固醇7-a7-a羟胆固醇羟胆固醇7-a7-a羟化酶羟化酶一系列催化反应一系列催化反应胆酸胆酸（3a,7a,12a3a,7a,12a羟化）羟化）鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸(3a,7a(3a,7a羟化羟化)游离型游离型初级初级辅酶辅酶A A活化活化结合甘氨酸或牛磺酸结合甘氨酸或牛磺酸甘氨甘氨/

38、牛磺胆酸牛磺胆酸甘氨甘氨/牛磺鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸结合型结合型初级初级溶解性增加胆盐形成溶解性增加胆盐形成进入肠道被细菌水解进入肠道被细菌水解胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸进一步被肠道细菌脱氧进一步被肠道细菌脱氧脱氧胆酸脱氧胆酸（3a,12a3a,12a羟化）羟化）石胆酸石胆酸(3a(3a羟化羟化)游离型游离型次级次级结合甘氨酸结合甘氨酸或牛磺酸或牛磺酸水溶性差水溶性差不结合不结合 多数排出多数排出甘氨甘氨/牛磺牛磺脱氧胆酸脱氧胆酸结合型结合型次级次级肝脏肝脏肠道肠道重吸收重吸收释放释放胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环血红素蛋白血红素蛋白 Hemoglobin(血红蛋白血红蛋白)Myoglo

39、bin（肌红蛋白）（肌红蛋白）Cytochrome（细胞色素）（细胞色素）etc（铁卟啉化合物铁卟啉化合物）Bilinogen（胆素原）（胆素原）Biliverdin（胆绿素）（胆绿素）Bilirubin（胆红素）（胆红素）Bilin（胆素）（胆素）胆色素中主要的色素是胆红素，胆汁的颜色主要来自胆红素胆色素中主要的色素是胆红素，胆汁的颜色主要来自胆红素Heme=Iron+porphrine(卟啉卟啉)Hemoglobin（血红蛋白）（血红蛋白）Myoglobin（肌红蛋白）（肌红蛋白）Cytochrome（细胞色素）（细胞色素）Peroxidatase（过氧化物酶过氧化物酶）正在吞噬正在吞噬A

40、nthrax（炭疽病毒）（炭疽病毒）的巨噬细胞的巨噬细胞衰老红细胞衰老红细胞单核吞噬系统细胞单核吞噬系统细胞血红蛋白血红蛋白肝细胞肝细胞胆汁胆汁珠蛋白珠蛋白铁铁胆红素胆红素血红素血红素游离游离胆红素胆红素葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸结合结合胆红素胆红素NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血红素胆绿素胆红素血红素加氧酶胆绿素还原酶HN 胆红素的生成过程:Hemebiliverdinbilirubin过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干

41、扰脑的正常功能，称为，干扰脑的正常功能，称为。中的胆红素主要与中的胆红素主要与结合而运输结合而运输一方面增加了胆红素的一方面增加了胆红素的水溶性水溶性，提高了血浆，提高了血浆对胆红素的运输能力；对胆红素的运输能力；另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的免了它对组织细胞造成的毒性毒性，起到暂时性，起到暂时性的的解毒作用解毒作用。n运输形式：胆红素运输形式：胆红素-清蛋白复合体清蛋白复合体n意义:胆红素在胆红素在转变为转变为并并泌入胆小管泌入胆小管（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取胆红素可以自由双向通透

42、肝血窦肝细胞膜表胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞；面进入肝细胞；胆红素在胞浆与配体蛋白胆红素在胞浆与配体蛋白(蛋白或蛋白蛋白或蛋白)结合，胆红素结合，胆红素Y蛋白蛋白(为主为主)或胆红素或胆红素Z蛋白形蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。胆红素在内质网结合胆红素在内质网结合生成水溶性生成水溶性 n部位：滑面内网质部位：滑面内网质(smooth ER)n反应：结合反应反应：结合反应(主要结合物为主要结合物为UDPGA)1:2结合结合 n催化酶：葡糖醛酸基转移酶催化酶：葡糖醛酸基转移酶n意义：胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红意义：胆红素

43、与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一种根本性的解毒方式。素一种根本性的解毒方式。水溶性增强水溶性增强毒性降低毒性降低单核吞噬细胞（肝脾骨髓）：血红素被转化为胆红素单核吞噬细胞（肝脾骨髓）：血红素被转化为胆红素血液中：结合清蛋白，水溶性增加，毒性略降血液中：结合清蛋白，水溶性增加，毒性略降肝脏：结合葡萄糖醛酸，水溶性更强，彻底解毒排出体外肝脏：结合葡萄糖醛酸，水溶性更强，彻底解毒排出体外与清蛋白结合的胆红素又称游离胆红素或间接胆与清蛋白结合的胆红素又称游离胆红素或间接胆红素红素(free/indirect bilirubin)与葡萄糖醛酸结合的胆红素又称结合胆红素或直接与葡萄糖醛酸结合的胆红素又

44、称结合胆红素或直接胆红素胆红素(conjugated/direct bilirubin)因游离胆红素不能直接与重氮试剂发生范登白因游离胆红素不能直接与重氮试剂发生范登白(Van den Berg)反应，故为间接胆红素反应，故为间接胆红素两种胆红素理化性质的比较两种胆红素理化性质的比较理化性质理化性质未结合胆红素未结合胆红素结合胆红素结合胆红素同义名称同义名称间接胆红素、间接胆红素、游离胆红素游离胆红素直接胆红素、直接胆红素、肝胆红素肝胆红素与葡糖醛酸结合与葡糖醛酸结合未结合未结合结合结合水溶性水溶性小小脂溶性脂溶性大大透过细胞膜的能力及毒性透过细胞膜的能力及毒性大大小小能否透过肾小球随尿排出能

45、否透过肾小球随尿排出不能不能能能与重氮试剂反应与重氮试剂反应间接阳性间接阳性直接阳性直接阳性胆红素进入肠道后的转化和排泄结合胆红素胆素原(bilinogen)肠 菌葡糖醛酸还原胆素(bilin)氧化游离胆红素粪便的颜色粪胆素尿液的颜色尿胆素血红蛋白珠蛋白血红素NADPH+H+NADP+胆绿素胆红素2O2 H2OFe3+CONADPH+H+NADP+胆红素-清蛋白 复合物胆红素配体蛋白胆红素-配体蛋白 复合物葡糖醛酸胆红素UDPGAUDP内质网胞液肝细胞单核-吞噬细胞血液肠管葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸胆红素胆素原胆素原（少量）胆素粪便肾小部分大部分胆素原O2O2胆素尿胆素原肠肝循环的胆素原肠肝循环的过程过程