阿法迪三的免疫调节作用ZHEJIANG培训教材课件.ppt

1、阿法迪三的免疫调节作用ZHEJIANG活性维生素活性维生素D D免疫调节作用免疫调节作用VitDVitD-免疫调节作用免疫调节作用1，25二羟维生素D3对免疫的调节作用 活性维生素活性维生素D D免疫调节作用免疫调节作用维生素维生素D D免疫调节作用免疫调节作用Rheumatology 2009;48:210212仅知补充VD可抑制移植排斥反应UCTD患者血清25(OH)D低于对照人群VDR基因多态性与RA活动性相关未分化结缔组织病（UCTD）D-激素对免疫系统的作用Health control05 Vs deficient，*P0.Inhibits OBJournal of Steroid

2、Biochemistry&Molecular Biology 97(2005)93101VD缺乏可加速DM1发病VitDR 激动剂 狼疮患者B细胞增殖凋亡、抗dsDNAIncreases OC generationRA疾病活动性和VD相关性38:22102218增加抗炎症细胞因子(IL-4、IL-10、TGF-)IL-1,pg/2.健康人VD含量（27 ng/ml）VitD-免疫调节作用健康志愿者慢性肾衰患者透析患者25-OH维生素D缺乏VitDVitD-免疫调节作用免疫调节作用 Mechanisms involved in the regulation of autoimmune respo

3、nses by vitamin D receptor agonists.Mechanisms involved in the regulation of autoimmune responses by vitamin D receptor agonists.Vit D Vit D 受体拮抗剂调节机体自身免疫反应机制受体拮抗剂调节机体自身免疫反应机制不同细胞因子对骨骼的作用不同细胞因子对骨骼的作用CytokinesCytokinesOverall effect Overall effect on the bone losson the bone lossEffect on OCEffect on

4、 OCEffect on OBEffect on OBRANKLRANKLIncreases OC generationIncreases OC generationActivates OCActivates OCInhibits OCapoptosisInhibits OCapoptosisIL-1IL-1Increases OC generationIncreases OC generationActivates OCActivates OCInduces RANKLInduces RANKLIL-4IL-4Inhibit OC genetationInhibit OC genetatio

5、nDown-regulates RANKDown-regulates RANKIL-6IL-6Increases OC generationIncreases OC generationInduces RANKLInduces RANKLIL-10IL-10Inhibits RANK signallingInhibits RANK signallingIL-17IL-17Increases OC generationIncreases OC generationInduces RANKInduces RANKInduces RANKLInduces RANKLTNF-TNF-Increases

6、 mobilisation of Increases mobilisation of OCP from bone marrowOCP from bone marrowActivates OCActivates OCInhibits OBInhibits OBIFN-IFN-/Inhibits RANK signallingInhibits RANK signallingIFN-IFN-J Clin Pathol 2008 61:577-587increasedecrease活性维生素活性维生素D D调节多种细胞因子，调节多种细胞因子，全方位促进骨形成，减少骨流失全方位促进骨形成，减少骨流失Cy

7、tokinesCytokinesOverall effect on the bone Overall effect on the bone losslossRocaltrol effect on Rocaltrol effect on CytokinesCytokinesRANKLRANKL _ _IL-1IL-1 _ _IL-4IL-4 +IL-6IL-6 _ _IL-10IL-10 +IL-17IL-17 _ _ TNF-TNF-_ _ IFN-IFN-/+IFN-IFN-_ _-inhibit +enhanceInduces RANKL不同细胞因子对骨骼的作用2）1mg 阿法骨化醇+50

8、0mg 钙(每天)未分化结缔组织病（UCTD）25-OH维生素D缺乏J Clin Endocrinol Metab.25(OH2)D3可阻止症状发生，减少活动和进展Activates OCOA平均VD含量（32 ng/ml）27%克罗恩和15%溃结病人存在VD缺乏RA patients25(OH)2D3和VDR基线25(OH)D 水平和新诊断的炎性多关节炎患者的疾病活动度及HAQ评分负相关。27%克罗恩和15%溃结病人存在VD缺乏25-OH维生素D不足活性维生素D免疫调节作用VitD免疫调节作用RAcontrols(group III).每日50ng D激素(1,25(OH)2D3)1,25(

9、OH)2 D3(pg/ml)Activates OC2）1mg 阿法骨化醇+500mg 钙(每天)摄入大剂量VD使MS风险下降40%D-D-激素抑制细胞因子产生激素抑制细胞因子产生1,25(OH)2D3对对LPS刺激的单刺激的单核细胞核细胞IL-1,TNF-,IL-6释释放的影响放的影响(10-8M有显著有显著性差异性差异,25(OH)D3无效无效)活性活性VDVD显著抑制显著抑制IL2IL2产生产生J Clin Endocrinol Metab.1999;84:3739-44.0 第7天 第14天 0 第7天 第14天阳性细胞百分率%.；.活性活性VDVD减少减少IL6,IL6,改善血管内皮

10、功能改善血管内皮功能Kristen L.Jablonski,Michel Chonchol,Hypertension 2011;57;63-6925-OH维生素D缺乏25-OH维生素D不足25-OH维生素D缺乏25-OH维生素D不足+P0.05 Vs deficient，*P0.01 Vs deficient活性维生素活性维生素D D促进促进IL10IL10生成生成Guido Heine，et，Eur.J.Immunol.2008.38:22102218P0.01活性维生素活性维生素D D显著抑制显著抑制ILIL的产生的产生Kidney International.1998;5:1463-14

11、69健康志愿者慢性肾衰患者透析患者健康志愿者慢性肾衰患者透析患者IL-1,pg/2.5*106cellsBasalLPSLPSLPSLPSLPSVit.D34*10-9MVit.D32*10-9MVit.D31*10-9MVit.D35*10-10M活性维生素活性维生素D D显著抑制显著抑制IL17IL17和和IFNIFN的产生，促的产生，促进进IL4IL4生成生成Colin EM,Asmawidjaja PS,van Hamburg JP,Mus AM,van Driel M,Hazes JM,van Leeuwen JP,Lubberts E.Colin EM,Asmawidjaja PS

12、,van Hamburg JP,Mus AM,van Driel M,Hazes JM,van Leeuwen JP,Lubberts E.Arthritis Rheum.2010 Jan;62(1):Arthritis Rheum.2010 Jan;62(1):#P0.05 Vs health control，*P0.05，*P0.01，*P0.0011，25-（OH)2D3(nm）1，25-（OH)2D3(nm）1，25-（OH)2D3(nm）IL-17a（pg/ml）IFN （pg/ml）IL-4（pg/ml）RA patientsRA patientsRA patients*Healt

13、h controlRA patients#D激素（激素（1,25(OH)2D）和转化生长因子（和转化生长因子（TGF-）每日每日50ng D激素激素(1,25(OH)2D3)对对EAE巨噬细胞巨噬细胞产生产生TGF-的影响的影响D-D-激素对免疫系统的作用激素对免疫系统的作用l 诱导诱导产生耐受源性抗原呈递细胞产生耐受源性抗原呈递细胞l （巨噬细胞、单核细胞、树突细胞）（巨噬细胞、单核细胞、树突细胞）l 减少效应细胞减少效应细胞(Th1(Th1、CD4)CD4)l 增加抑制细胞增加抑制细胞(Th2(Th2、CD8)CD8)l 减少前炎因子减少前炎因子(IL-1(IL-1、IL-6IL-6、IL

14、-12IL-12、TNF-)TNF-)l 增加抗炎症细胞因子增加抗炎症细胞因子(IL-4(IL-4、IL-10IL-10、TGF-)TGF-),25(OH)DRA患者FLS中MMP、PGE2生理性活性生理性活性VDVD与风湿免疫病与风湿免疫病类风湿关节炎（类风湿关节炎（RARA）o RA是抗原依赖是抗原依赖Th1型为主的免疫反应型为主的免疫反应 VD缺乏可促发和加剧缺乏可促发和加剧Th1细胞免疫反应细胞免疫反应 RA病人存在病人存在VD缺乏缺乏 关节内巨噬、软骨、滑膜细胞存在关节内巨噬、软骨、滑膜细胞存在1.25(OH)2D3和和VDRo VDR基因多态性与基因多态性与RA活动性相关活动性相关

15、 VDR为为BB 或或Bb基因型有更高的基因型有更高的HAQ、血沉、激素累积、血沉、激素累积剂量及剂量及DMARDs用量用量D-激素在激素在II型胶原诱导性关节炎型胶原诱导性关节炎D-激素激素(1,25(OH)2D3)阻止关节炎的发阻止关节炎的发展展争议争议o 一项对一项对29386个妇女研究表明，个妇女研究表明，RA发生风险与摄发生风险与摄入入VD量呈负相关。量呈负相关。o 然而另一项大型的从然而另一项大型的从1980年到年到2002年对年对186389个个妇女进行前瞻性研究，并没有观察到妇女进行前瞻性研究，并没有观察到RA或或SLE发发生与生与VD摄入之间的关联。摄入之间的关联。o VD和

16、和RA真正关系仍具争议真正关系仍具争议 活性维生素D在自身免疫病中的作用l 基线25(OH)D 水平和新诊断的炎性多关节炎患者的疾病活动度及HAQ评分负相关。l25(OH)D 水平每增加10ng/mL，DAS28评分减少0.3并且CRP水平减少25%。RARA疾病活动性和疾病活动性和VDVD相关性相关性活性活性VitDVitD与与CRPCRP水平负相关水平负相关Calcif Tissue Int 1998；62:193198.1,25(OH)2 D3(pg/ml)CRP60mg/l (n=34)P 0,001l除RA标准治疗外，每日2ug阿法迪三治疗3个月：l89患者对疾病活动性指标有改善（血

17、沉、C反 应蛋白、晨僵、Richie指数等）l45完全缓解l44获满意疗效Andjelkovic Z et al.Clinical and Experimental Rheumatology 1999;17:453-456RARA疾病活动性和疾病活动性和VDVD相关性相关性阿法骨化醇对阿法骨化醇对RA患者的多重效果患者的多重效果 62例RA和骨量减少患者，平均年龄：65岁 随机分为2个治疗组：1）1000 IU Vit D3+500mg 钙(每天)2）1mg 阿法骨化醇+500mg 钙(每天)疗程：4周(在疗程康复期)同时进行的理疗，风湿性疾病的治疗保持不变设计设计阿法骨化醇：显著降低骨吸收指

18、标-尿NTXScharla SH,et al.Arthritis Rheuma 2003;23:268-274阿法骨化醇：显著降低肿瘤坏死因子（TNF-）Scharla SH,et al.Arthritis Rheuma 2003;23:268-274系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLESLE）o SLE患者患者VD含量较其他风湿病和健康人更低含量较其他风湿病和健康人更低 SLE平均平均VD含量（含量（13 ng/ml）RA平均平均VD含量（含量（24 ng/ml）OA平均平均VD含量（含量（32 ng/ml）健康人健康人VD含量（含量（27 ng/ml）o SLE患者患者VD不足不足(30

19、 ng/mL)占占 75%，VD缺乏（缺乏（20 ng/ml）占）占50%SLESLE导致导致VDVD不足原因不足原因o 光过敏、防晒液导致皮肤光过敏、防晒液导致皮肤VD产生减少产生减少o 长期激素及羟氯喹治疗影响长期激素及羟氯喹治疗影响VD代谢代谢o 狼疮肾炎可减少狼疮肾炎可减少25(OH)D羟化（羟化（10ng/ml）o 黑人黑人SLE高发病率和皮肤转换率下降高发病率和皮肤转换率下降l来自欧洲及以色列共378例SLE患者l通过SLEDAI-2K评分及ECLAM评分血清血清25-OH维生素维生素D水平与疾病活动呈负相关水平与疾病活动呈负相关High activity(group I),low

20、er activity(group II)controls(group III).Osteoporos Int 2009;20:427-33未分化结缔组织病（未分化结缔组织病（UCTDUCTD）o UCTD患者血清患者血清25(OH)D低于对照人群低于对照人群o 21.7%UCTD伴伴VD缺乏者进展为明确的结缔组织缺乏者进展为明确的结缔组织病（病（RA、SLE、SS、MCTD）o 进展为明确结缔组织病者的进展为明确结缔组织病者的VD水平低于维持原状水平低于维持原状者者炎性肠病（炎性肠病（IBDIBD）o 炎性肠病涉及炎性肠病涉及Th1产生产生IL1，TNF 的免疫介导的免疫介导o 27%克罗恩

21、和克罗恩和15%溃结病人存在溃结病人存在VD缺乏缺乏o 原因可能是原因可能是VD摄入减少、吸收不良、晒太阳减少。摄入减少、吸收不良、晒太阳减少。o VD缺乏可加速疾病进展，更早出现腹泻、恶病质缺乏可加速疾病进展，更早出现腹泻、恶病质o 1.25(OH2)D3可阻止症状发生，减少活动和进展可阻止症状发生，减少活动和进展 多发性硬化（多发性硬化（MSMS）o 由淋巴和巨噬细胞介导免疫反应导致神经脱髓鞘由淋巴和巨噬细胞介导免疫反应导致神经脱髓鞘o VD缺乏和缺乏和MS相关相关o 补充补充VD不仅降低复发，而且预防疾病发生不仅降低复发，而且预防疾病发生o 摄入大剂量摄入大剂量VD使使MS风险下降风险下

22、降40%o VD预防自身免疫变应性脑炎及减慢疾病进展预防自身免疫变应性脑炎及减慢疾病进展 1 1型糖尿病（型糖尿病（DM1DM1）o CD8+细胞和巨噬细胞通过细胞和巨噬细胞通过IL12调节调节Th1细胞细胞分化，参与分化，参与DM1病理生理病理生理o VD缺乏可加速缺乏可加速DM1发病发病o 早期补充早期补充1.25(OH2)D3可减少自身免疫性胰腺可减少自身免疫性胰腺炎和阻止炎和阻止DM发生。发生。o 长达长达30年流行病学显示，儿童每日补充年流行病学显示，儿童每日补充VD，1型型DM病率显著降低（病率显著降低（RR=0.12）补充补充VDVD预防和治疗自身免疫病预防和治疗自身免疫病 仅知

23、补充仅知补充VD可抑制移植排斥反应可抑制移植排斥反应 预防和治疗自身免疫病多来自动物实验（预防和治疗自身免疫病多来自动物实验（SLE、RA、IBD、MS、DM1）只有小型和非对照临床研究只有小型和非对照临床研究 小小 结结 活性活性D D除调节除调节CaCa和骨平衡外，尚具有免疫调节作用和骨平衡外，尚具有免疫调节作用 VDVD缺乏与自身免疫病发病的相关缺乏与自身免疫病发病的相关 补充活性补充活性D D预防治疗自身免疫病预防治疗自身免疫病VitDVitD免疫调节作用免疫调节作用VitD缺乏自身免疫病 RA,OA,SLE，MS,IDM,IBD 骨病，肿瘤VitDVitD免疫调节作用免疫调节作用动物

24、模型动物模型预防治疗 CIA,狼疮,IDM,EAE,IBD,25(OH)DRA患者FLS中MMP、PGE2controls(group III).维生素D免疫调节作用仅知补充VD可抑制移植排斥反应CRP20mg/l (n=33)阿法骨化醇：显著降低骨吸收指标-尿NTX25(OH)D 水平每增加10ng/mL，DAS28评分减少0.狼疮肾炎可减少25(OH)D羟化（10ng/ml）7%UCTD伴VD缺乏者进展为明确的结缔组织病（RA、SLE、SS、MCTD）VitD补充与RA风险健康人VD含量（27 ng/ml）新发狼疮25(OH)DVitD免疫调节作用动物模型Induces RANKL1,25

25、(OH)2 D3(pg/ml)Inhibits RANK signallingRA疾病活动性和VD相关性未分化结缔组织病（UCTD）Inhibits OB01 Vs deficientVD预防自身免疫变应性脑炎及减慢疾病进展未分化结缔组织病（UCTD）VitDVitD免疫调节作用免疫调节作用RARA VitD补充与RA风险VitDVitD免疫调节作用狼疮免疫调节作用狼疮 VitDR 激动剂 狼疮患者B细胞增殖凋亡、抗dsDNA 新发狼疮25(OH)D VitD缺乏狼疮risk factor问题:高钙血症，组织钙化选择性VitDR agonistInduces RANKL自身免疫病 RA,OA,

26、SLE，MS,IDM,IBDOA平均VD含量（32 ng/ml）Rocaltrol effect on CytokinesHigh activity(group I),1998;5:1463-146901，*P0.维生素D免疫调节作用controls(group III).38:221022182）1mg 阿法骨化醇+500mg 钙(每天)摄入大剂量VD使MS风险下降40%Inhibits RANK signallingOsteoporos Int 2009;20:427-33Inhibits RANK signalling原因可能是VD摄入减少、吸收不良、晒太阳减少。Inhibits OCa

27、poptosisJournal of Steroid Biochemistry&Molecular Biology 97(2005)93101活性维生素D调节多种细胞因子，全方位促进骨形成，减少骨流失D-激素对免疫系统的作用27%克罗恩和15%溃结病人存在VD缺乏VDR为BB 或Bb基因型有更高的HAQ、血沉、激素累积剂量及DMARDs用量关节内巨噬、软骨、滑膜细胞存在1.只有小型和非对照临床研究VDR基因多态性与RA活动性相关1）1000 IU Vit D3+500mg 钙(每天)CIA,狼疮,IDM,EAE,IBD增加抗炎症细胞因子(IL-4、IL-10、TGF-)Increases OC generationArthritis Rheuma 2003;23:268-2741,25(OH)2 D3(pg/ml)Scharla SH,et al.,25(OH)DRA患者FLS中MMP、PGE2阿法迪三的免疫调节作用ZHEJIANGcontrols(group III).Inhibits RANK signalling不同细胞因子对骨骼的作用SLE导致VD不足原因05 Vs health control，*P0.VitD免疫调节作用动物模型SLE患者VD不足(30 ng/mL)占 75%，VD缺乏（20 ng/ml）占50%Activates OC谢谢观看！