第一章生物技术制药绪论课件.pptx

1、第一章 绪论 一.生物技术 概念：以生命科学为基础，利用生命体的特性和概念：以生命科学为基础，利用生命体的特性和功能，设计构建具有预期性状的新物种和新品系，功能，设计构建具有预期性状的新物种和新品系，并与工程相结合，利用新物种和新品系进行加工并与工程相结合，利用新物种和新品系进行加工生产，为社会提供商品和服务的综合性的技术体生产，为社会提供商品和服务的综合性的技术体系。系。（我国生物技术中心）（我国生物技术中心）内容：就学科内容来说，生物技术是以内容：就学科内容来说，生物技术是以基因工程基因工程为主导，以为主导，以发酵工程发酵工程为基础，还包括为基础，还包括酶工程酶工程、细细胞工程胞工程、生化

2、工程生化工程，随着生物科学的发展，有衍，随着生物科学的发展，有衍生出第二代、第三代的生出第二代、第三代的蛋白质工程蛋白质工程、抗体工程抗体工程、海洋生物技术海洋生物技术等。等。生物学化学工程学医学药学农学现代生物技术医药生物技术农业生物技术生物技术疫苗生物技术诊断工业生物技术海洋生物技术二、生物技术的三个发展阶段 作坊式的生物技术作坊式的生物技术 工业化的生物技术工业化的生物技术-发酵工程发酵工程 现代生物技术现代生物技术-基因工程基因工程1、传统生物技术阶段 公元前几千年：以酿酒和制醋为特征的酿造技术；公元前几千年：以酿酒和制醋为特征的酿造技术；微生物到酶的认识；微生物到酶的认识；19世纪世

3、纪30年代，陆续出现了许多产品的工业发酵，年代，陆续出现了许多产品的工业发酵，开创了微生物的新世纪，生产的产品有：乳酸、开创了微生物的新世纪，生产的产品有：乳酸、酒精、丙酮、丁醇、柠檬酸、淀粉酶等。这些产酒精、丙酮、丁醇、柠檬酸、淀粉酶等。这些产品基本上属于微生物的初级代谢产物。品基本上属于微生物的初级代谢产物。2、近代生物技术阶段 1928年，英国年，英国Fleming发现青霉菌的效能发现青霉菌的效能 1940年，年，Florey及及Chain等提取青霉素等提取青霉素 1941年，美英合作开发得到青霉素年，美英合作开发得到青霉素 微生物发酵技术的发展与抗生素的发展息息相关，微生物发酵技术的发

4、展与抗生素的发展息息相关，其促进了抗生素工业的发展，可以说其为近代生其促进了抗生素工业的发展，可以说其为近代生物技术的基础技术。物技术的基础技术。1）产品类型多）产品类型多 初级代谢产物：氨基酸、有机酸、多糖初级代谢产物：氨基酸、有机酸、多糖 次级代谢产物：次级代谢产物：抗生素、多糖等抗生素、多糖等 生物转化与酶生物转化与酶反应等的产物反应等的产物 2）生产技术要求高）生产技术要求高 发酵过程中，要求在纯种或无菌条件下进行发酵过程中，要求在纯种或无菌条件下进行运转，大多数菌体是需氧菌，需要通入无菌空气运转，大多数菌体是需氧菌，需要通入无菌空气进行进行好气发酵好气发酵；发酵产品不少是医药用品或食

5、用；发酵产品不少是医药用品或食用品，产品质量要求也非常严格。品，产品质量要求也非常严格。近代生物技术的特点近代生物技术的特点 好气发酵涉及一种利用旋转床强化好气菌种的繁好气发酵涉及一种利用旋转床强化好气菌种的繁殖或好气发酵的方法。本方法是将含菌体循环液殖或好气发酵的方法。本方法是将含菌体循环液和营养液的混合液一同打入旋转床液体进口，含和营养液的混合液一同打入旋转床液体进口，含氧气体（空气、富氧空气或纯氧）通入旋转床气氧气体（空气、富氧空气或纯氧）通入旋转床气体进口，两者在旋转床填料层中传质交换后，液体进口，两者在旋转床填料层中传质交换后，液体从旋转床液体出口排出并送回循环罐，气体从体从旋转床液

6、体出口排出并送回循环罐，气体从排气口放空或循环使用。本发明使溶氧过程大大排气口放空或循环使用。本发明使溶氧过程大大加快、氧气利用率大大提高，既缩短了生产周期，加快、氧气利用率大大提高，既缩短了生产周期，又节省了能耗又节省了能耗.3）生产规模大）生产规模大5002000立方米立方米 常用的搅拌通气罐可大致常用的搅拌通气罐可大致500立方米，作为这立方米，作为这一时期技术最高、规模最大的单细胞蛋白工厂的一时期技术最高、规模最大的单细胞蛋白工厂的气升式发酵罐气升式发酵罐的容积已经超过的容积已经超过2000立方米立方米 4）技术发展速度快）技术发展速度快 高密度发酵技术与产品效价高密度发酵技术与产品效

7、价利用空气喷嘴喷出高速的利用空气喷嘴喷出高速的空气，空气以气泡式分散于空气，空气以气泡式分散于液体中，在通气的一侧，液液体中，在通气的一侧，液体平均密度下降，在不通气体平均密度下降，在不通气的一侧，液体密度较大，因的一侧，液体密度较大，因而产生与通气侧的液体产生而产生与通气侧的液体产生密度差，从而形成发酵罐内密度差，从而形成发酵罐内液体的环流。气升式发酵罐液体的环流。气升式发酵罐的优点是能耗低，结构简单。的优点是能耗低，结构简单。在同样的能耗下，其氧传递在同样的能耗下，其氧传递能力比机械搅拌式通气发酵能力比机械搅拌式通气发酵罐要高得多。罐要高得多。3、现代生物技术 现代生物技术的标志性工作是现

8、代生物技术的标志性工作是1953年年Watson和和英国的英国的Crick共同提出的生命基本物质共同提出的生命基本物质DNA的双的双螺旋结构模型，书中表螺旋结构模型，书中表1-1给出了给出了1953年以来现年以来现代生物技术的主要发现和进展。代生物技术的主要发现和进展。以下是现代生物技术所涉及的一些重要工作的简以下是现代生物技术所涉及的一些重要工作的简要介绍。要介绍。1975年，英国的年，英国的Milstein和和Kohler发明了杂交瘤技发明了杂交瘤技术：来自脾脏的术：来自脾脏的B-淋巴细胞与骨髓瘤细胞进行原生质淋巴细胞与骨髓瘤细胞进行原生质体融合技术体融合技术得到单克隆抗体得到单克隆抗体

9、为解决鼠源性为解决鼠源性McAb的抗原性，发展了抗体工程学科，的抗原性，发展了抗体工程学科，现在将淋巴细胞杂交瘤技术产生的现在将淋巴细胞杂交瘤技术产生的McAb称为第二代抗称为第二代抗体，基因工程抗体称为第三代抗体（嵌合抗体、改形抗体，基因工程抗体称为第三代抗体（嵌合抗体、改形抗体、小分子抗体及完全人源化抗体等）体、小分子抗体及完全人源化抗体等）动植物细胞大规模培养生产病毒疫苗、干扰素、单克隆动植物细胞大规模培养生产病毒疫苗、干扰素、单克隆抗体等抗体等 酶的固定化技术酶的固定化技术 发酵技术的改进等发酵技术的改进等现代生物技术的主要内容 重组重组DNADNA技术及其它转基因技术；技术及其它转基

10、因技术；细胞和原生质体融合技术；细胞和原生质体融合技术；酶或细胞的固定化技术；酶或细胞的固定化技术；植物脱毒和快速繁殖技术；植物脱毒和快速繁殖技术；动植物细胞的大量培养技术；动植物细胞的大量培养技术；动物胚胎工程技术；动物胚胎工程技术；现代微生物发酵技术；现代微生物发酵技术；现代生物反应工程和分离技术；现代生物反应工程和分离技术；蛋白质工程技术；蛋白质工程技术；海洋生物技术，等等。海洋生物技术，等等。近10年是生物技术迅速发展的时期，主要有四个方面的进展。1、基础研究不断深入、基础研究不断深入 重组重组DNADNA，新基因的克隆和基因表达调控的研究，新基因的克隆和基因表达调控的研究全面展开，分

11、子生物学理论和技术两大体系已基全面展开，分子生物学理论和技术两大体系已基本完成，生物学中的本完成，生物学中的中心法则中心法则所体现的遗传信息所体现的遗传信息的转移规律奠定了遗传工程的理论基础，有关基的转移规律奠定了遗传工程的理论基础，有关基因表达的各种研究结果又丰富和因表达的各种研究结果又丰富和发展了中心法则，发展了中心法则，DNADNA测序，为对付不治之症提供了可能性测序，为对付不治之症提供了可能性。通过对人类基因组序列的分析，科学家发现通过对人类基因组序列的分析，科学家发现30亿对亿对核苷核苷酸酸组成的庞大序列中只有组成的庞大序列中只有1.5%用于编码基因，另外还有用于编码基因，另外还有少

12、许扮演调控基因表达的角色，剩余的大部分都是功能未少许扮演调控基因表达的角色，剩余的大部分都是功能未知的知的“垃圾垃圾DNA”。从表面上看，人与人之间的不同是如此缤纷复杂，但深入从表面上看，人与人之间的不同是如此缤纷复杂，但深入到到DNA水平上，基因水平上，基因编码序列编码序列却只有却只有0.1%的不同。以往的不同。以往在数万个人类在数万个人类基因基因中筛选致病相关基因就像大海捞针。科中筛选致病相关基因就像大海捞针。科学家需要取得同一个家族的多位患者的标本，才能设法定学家需要取得同一个家族的多位患者的标本，才能设法定位这个基因究竟在何处。比如在寻找亨廷顿氏病的位这个基因究竟在何处。比如在寻找亨廷

13、顿氏病的致病基致病基因因时，多位科学家在委内瑞拉一个亨廷顿氏病家族中折腾时，多位科学家在委内瑞拉一个亨廷顿氏病家族中折腾了十几年才真正把它逮住。现在有了快速测序技术，筛查了十几年才真正把它逮住。现在有了快速测序技术，筛查疾病易感人群、鉴定致病或抑病基因、药物高通量的设计疾病易感人群、鉴定致病或抑病基因、药物高通量的设计与测试乃至个性化医疗都将不再是憧憬中的事情。与测试乃至个性化医疗都将不再是憧憬中的事情。“23 and me”正式推出了个性化的基因测试服务，标价正式推出了个性化的基因测试服务，标价1000美元。当时股神巴菲特及传媒巨鳄默多克都曾做过美元。当时股神巴菲特及传媒巨鳄默多克都曾做过测

14、试。测试。2008年年9月，测试服务的价格跳水至月，测试服务的价格跳水至399美元，美元，这一平民价格终于让一度高不可攀的个人基因组测试走入这一平民价格终于让一度高不可攀的个人基因组测试走入了寻常百姓家。了寻常百姓家。顾客在顾客在“23 and me”的网站上订购这项服务后不久，会的网站上订购这项服务后不久，会收到一个试剂盒。只需在收到一个试剂盒。只需在试剂盒试剂盒提供的一支无菌试管中吐提供的一支无菌试管中吐上上2.5毫升的唾液，密封好后快递至该公司就万事大吉了。毫升的唾液，密封好后快递至该公司就万事大吉了。26周后，你在订购时指定的邮箱会收到一封邮件，根据周后，你在订购时指定的邮箱会收到一封

15、邮件，根据信中的密码登录信中的密码登录“23 and me”的网站，便可看到所有的的网站，便可看到所有的结果。比如包含有基因型详细内容的原始数据，还有一份结果。比如包含有基因型详细内容的原始数据，还有一份分析结果的详细报告，最后甚至还附有参考文献。据分析结果的详细报告，最后甚至还附有参考文献。据“23 and me”声称，通过这项服务，顾客可以了解到日声称，通过这项服务，顾客可以了解到日后罹患肿瘤、奥茨海默症、糖尿病以及其他疾患的风险。后罹患肿瘤、奥茨海默症、糖尿病以及其他疾患的风险。好莱坞红星安吉丽娜好莱坞红星安吉丽娜朱莉朱莉(Angelina Jolie)已已经接受预防性的双侧乳房切除术，

16、以降低罹癌风经接受预防性的双侧乳房切除术，以降低罹癌风险。险。据安吉丽娜据安吉丽娜朱莉介绍，由于妈妈给她遗传了突变朱莉介绍，由于妈妈给她遗传了突变的的BRCA1基因，因此患基因，因此患乳腺癌乳腺癌和卵巢癌的几率和卵巢癌的几率要比较高，分别是要比较高，分别是87%和和50%。用专业的医学。用专业的医学治治疗疗降低患病风险，先从几率最高的乳腺癌开始患降低患病风险，先从几率最高的乳腺癌开始患乳腺癌的几率从乳腺癌的几率从87下降到下降到5以下。以下。是指是指遗传信息遗传信息从从DNA传递给传递给RNA，再从，再从RNA传传递给蛋白质，即完成遗传信息的转录和翻译的过递给蛋白质，即完成遗传信息的转录和翻译

17、的过程。也可以从程。也可以从DNA传递给传递给DNA，即完成，即完成DNA的的复制过程。这是所有有复制过程。这是所有有细胞结构细胞结构的生物所遵循的的生物所遵循的法则。在某些病毒中的法则。在某些病毒中的RNA自我复制（如自我复制（如烟草花烟草花叶病毒叶病毒等）和在某些病毒中能以等）和在某些病毒中能以RNA为模板为模板逆转逆转录录成成DNA的过程（某些致癌病毒）是对中心法则的过程（某些致癌病毒）是对中心法则的补充。的补充。2、新产品不断出现、新产品不断出现 自自2020世纪世纪8080年代以来，仅美国、日本开发的生物年代以来，仅美国、日本开发的生物新技术新药物便达新技术新药物便达200200多种

18、，大都是重组蛋白质多种，大都是重组蛋白质药物和重组药物和重组DNADNA药物。药物。世界范围内，销路最好的生物技术药物，临床应世界范围内，销路最好的生物技术药物，临床应用时间比较长，疗效比较好，毒副作用比较小。用时间比较长，疗效比较好，毒副作用比较小。干扰素干扰素 白介素白介素 乙型肝炎疫苗乙型肝炎疫苗 集落刺激因子集落刺激因子干扰素 干扰素干扰素(Interferon，IFN)是动是动物细胞在受到某些病毒感染后分物细胞在受到某些病毒感染后分泌的具有抗病毒功能的宿主特异泌的具有抗病毒功能的宿主特异性蛋白质。细胞感染病毒后分泌性蛋白质。细胞感染病毒后分泌的干扰素能够与周围未感染的细的干扰素能够与

19、周围未感染的细胞上的相关受体作用，促使这些胞上的相关受体作用，促使这些细胞合成抗病毒蛋白防止进一步细胞合成抗病毒蛋白防止进一步的感染，从而起到抗病毒的作用，的感染，从而起到抗病毒的作用，但干扰素对已被感染的细胞没有但干扰素对已被感染的细胞没有帮助。帮助。IFN能诱导细胞对病毒感染能诱导细胞对病毒感染产生抗性，它通过干扰病毒基因产生抗性，它通过干扰病毒基因转录或病毒蛋白组分的翻译，从转录或病毒蛋白组分的翻译，从而阻止或限制病毒感染，是目前而阻止或限制病毒感染，是目前最主要的抗病毒感染和抗肿瘤生最主要的抗病毒感染和抗肿瘤生物制品。物制品。普通干扰素普通干扰素 普通干扰素分子小、作用时间短，一般情况

20、下，普通干扰普通干扰素分子小、作用时间短，一般情况下，普通干扰素注射素注射12小时后基本完全排出体外，因而需要多次注射，小时后基本完全排出体外，因而需要多次注射，普通干扰素的注射方法可以为隔一天注射一针或是一周注普通干扰素的注射方法可以为隔一天注射一针或是一周注射三针。对于普通干扰素的价位，普通干扰素价格比较低，射三针。对于普通干扰素的价位，普通干扰素价格比较低，300万剂量的普通干扰素价格一般在万剂量的普通干扰素价格一般在50-80元不等。元不等。长效干扰素长效干扰素 相对于普通干扰素，长效干扰素半衰期长，长效干扰素相对于普通干扰素，长效干扰素半衰期长，长效干扰素的半衰期长达的半衰期长达40

21、小时，可以在乙肝患者体内持续作用小时，可以在乙肝患者体内持续作用168个小时，因而，长效干扰素一周只需要注射一次，使个小时，因而，长效干扰素一周只需要注射一次，使用比较方便，而且提高了干扰素治疗的安全性。至于长效用比较方便，而且提高了干扰素治疗的安全性。至于长效干扰素的价格是多少？长效干扰素价格相对较贵，长效干干扰素的价格是多少？长效干扰素价格相对较贵，长效干扰素的价格一般在扰素的价格一般在1200-1500元之间。元之间。白细胞介素 白细胞介素，简称白介素，是指在白细胞或免疫细胞白细胞介素，简称白介素，是指在白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子，它和血细胞生长因子同属细间相互作用的淋巴因子，

22、它和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成造血和胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫调节功能。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。症反应中起重要作用。注射用重组人白介素注射用重组人白介素-2，适应症为，适应症为 1.用于肾细胞癌、用于肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直肠癌、淋巴癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直肠癌、淋巴癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗，用于癌性胸腹水的控制，也肺癌等恶性肿瘤的治疗，用于癌性

23、胸腹水的控制，也可以用于淋巴因子激活的杀伤细胞的培养。可以用于淋巴因子激活的杀伤细胞的培养。2.用于手用于手术术,放疗及化疗后的肿瘤患者的治疗放疗及化疗后的肿瘤患者的治疗,可增强机体免疫可增强机体免疫功能功能.3.用于先天或后天免疫缺陷症的治疗用于先天或后天免疫缺陷症的治疗,提高病人提高病人细胞免疫功能和抗感染能力细胞免疫功能和抗感染能力.4.各种自身免疫病的治各种自身免疫病的治疗疗,如类风湿性关节炎如类风湿性关节炎,系统性红班狼疮系统性红班狼疮,干燥综合症干燥综合症等等.5.对某些病毒性对某些病毒性,杆菌性疾病杆菌性疾病,胞内寄生菌感染性疾胞内寄生菌感染性疾病病,如乙型肝炎如乙型肝炎,麻风病

24、麻风病,肺结核肺结核,白色念珠菌感染等具白色念珠菌感染等具有一定的治疗作用。有一定的治疗作用。乙型肝炎疫苗乙型肝炎疫苗 乙型肝炎乙型肝炎(乙肝乙肝)是由乙肝病毒引起的、以是由乙肝病毒引起的、以肝脏肝脏为主要为主要病变并可累及多器官损害的一种传染病。病变并可累及多器官损害的一种传染病。乙肝分布十分广泛，在全世界各地都有不同程度流行。乙肝分布十分广泛，在全世界各地都有不同程度流行。我国是乙肝的高发区，人群中有我国是乙肝的高发区，人群中有60%的人被乙肝病的人被乙肝病毒感染，毒感染，10%的人群乙肝表面抗原的人群乙肝表面抗原(HBsAg)阳性。阳性。乙肝病程迁延，易转变为慢性肝炎、肝硬化及肝癌，乙肝

25、病程迁延，易转变为慢性肝炎、肝硬化及肝癌，是当前威胁人类健康的重要传染病，是一个严重的公是当前威胁人类健康的重要传染病，是一个严重的公共共卫生卫生问题，被问题，被WHO列为要加强控制并最终消灭的列为要加强控制并最终消灭的传染病。注射乙肝疫苗是预防和控制乙肝的最有效的传染病。注射乙肝疫苗是预防和控制乙肝的最有效的措施之一。措施之一。乙肝疫苗可以成功预防乙肝病毒的感染，新生儿一出乙肝疫苗可以成功预防乙肝病毒的感染，新生儿一出生就接种乙肝疫苗，基本可以确保将来不得乙肝。生就接种乙肝疫苗，基本可以确保将来不得乙肝。目前基因工程乙肝疫苗技术已相当成熟，中国自行研目前基因工程乙肝疫苗技术已相当成熟，中国自

26、行研制的疫苗经多年观察证明安全有效，亦已批准生产。制的疫苗经多年观察证明安全有效，亦已批准生产。目前乙肝疫苗较便宜，每支三十几块钱，民众都能接目前乙肝疫苗较便宜，每支三十几块钱，民众都能接受。乙肝疫苗的发展与应用，将对乙型肝炎的预防和受。乙肝疫苗的发展与应用，将对乙型肝炎的预防和控制起重要作用。控制起重要作用。中国已实施新生儿国家免疫规划，乙肝疫苗即是免费中国已实施新生儿国家免疫规划，乙肝疫苗即是免费且强制性接种的疫苗之一。且强制性接种的疫苗之一。现有的肝硬化、现有的肝硬化、肝癌肝癌多从乙肝发展而来，成功地预防多从乙肝发展而来，成功地预防乙肝，实际就是防硬化、防肝癌第一针。乙肝，实际就是防硬化

27、、防肝癌第一针。集落刺激因子集落刺激因子 在进行造血细胞的体外研究中，发现一些细胞因在进行造血细胞的体外研究中，发现一些细胞因子可刺激不同的造血干细胞在半固体培养基中形子可刺激不同的造血干细胞在半固体培养基中形成细胞集落，这类因子被命名为集落刺激因子成细胞集落，这类因子被命名为集落刺激因子（CSF）。）。根据它们的作用范围，分别命名为粒细胞根据它们的作用范围，分别命名为粒细胞CSF（G-CSF），），巨噬细胞巨噬细胞CSF（M-CSF），粒细），粒细胞和巨噬细胞胞和巨噬细胞CSF（GM-CSF）和多集落刺激因）和多集落刺激因子子(multi-CSF,又称又称IL-3)。G-CSF临床主要用于预

28、防和治疗肿瘤放疗或化疗临床主要用于预防和治疗肿瘤放疗或化疗后引起的白细胞减少症、治疗骨髓造血机能障碍后引起的白细胞减少症、治疗骨髓造血机能障碍及骨髓增生异常综合征、预防白细胞减少可能潜及骨髓增生异常综合征、预防白细胞减少可能潜在的感染并发症、以及使感染引起的中性粒细胞在的感染并发症、以及使感染引起的中性粒细胞减少的恢复加快。减少的恢复加快。1991年年2月，安进公司的产品月，安进公司的产品-重组粒细胞集落重组粒细胞集落刺激因子获得美国刺激因子获得美国FDA批准，其适应症为自身骨批准，其适应症为自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDS等。等。此药作用非同凡响

29、，此药作用非同凡响，1996年其销售额达年其销售额达936亿亿美元，按世界药品销售额排名名列第美元，按世界药品销售额排名名列第24位。位。几年来我国抗肿瘤药物市场以几年来我国抗肿瘤药物市场以17%的速度，与此同时，的速度，与此同时，我国癌症发病率还不断增上升趋势，我们预计，在今我国癌症发病率还不断增上升趋势，我们预计，在今后三年内该类药物仍然讲保持后三年内该类药物仍然讲保持15%的增长速度。的增长速度。过去分泌型重组人粒细胞集落刺激因子（过去分泌型重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）一直依赖进口的被动局面，但由于价格昂贵（分泌型一直依赖进口的被动局面，但由于价格昂贵（分泌型重组人粒细胞集落刺

30、激因子每支平均重组人粒细胞集落刺激因子每支平均1500元），在元），在国内也一直没有得到有效推广。国内也一直没有得到有效推广。2002 年，该药物的年，该药物的世界市场销售额接近世界市场销售额接近20 亿美元。在我国，该药品市亿美元。在我国，该药品市场份额同样也处在上升阶段，市场竞争价格是影响该场份额同样也处在上升阶段，市场竞争价格是影响该品种市场放大的主要因素。品种市场放大的主要因素。3、新试剂、新技术不断出现、新试剂、新技术不断出现 细胞工程及基因工程的应用产生了新的医疗技细胞工程及基因工程的应用产生了新的医疗技术术细胞移植和基因治疗。细胞移植和基因治疗。生物试剂的开发，单克隆抗体，专一性

31、强，由鼠生物试剂的开发，单克隆抗体，专一性强，由鼠源性转向人源性，源性转向人源性，单抗应用：基础研究，诊断，体内显像定位，食单抗应用：基础研究，诊断，体内显像定位，食品和环境检测，体内治疗和导向治疗。工业上利品和环境检测，体内治疗和导向治疗。工业上利用单抗进行亲和层析高效纯化天然基因工程基因，用单抗进行亲和层析高效纯化天然基因工程基因，单抗可与放射性核素、酶、荧光素标记技术相结单抗可与放射性核素、酶、荧光素标记技术相结合，用于检测和治疗。病毒、细菌、寄生虫和某合，用于检测和治疗。病毒、细菌、寄生虫和某些肿瘤的诊断，免疫学，激素、酶和环境污染因些肿瘤的诊断，免疫学，激素、酶和环境污染因子的检测，

32、显像定位，单抗与抗癌药物偶合后，子的检测，显像定位，单抗与抗癌药物偶合后，减少副作用，加大药量。减少副作用，加大药量。4、新型生物反应器和新分离技术不断出现、新型生物反应器和新分离技术不断出现 传统：搅拌式生物反应器传统：搅拌式生物反应器 改进：塑料袋、填充床、气升式、流化床、固定改进：塑料袋、填充床、气升式、流化床、固定床、袋式、膜式、中空纤维、固定化培养。床、袋式、膜式、中空纤维、固定化培养。第二节 生物技术药物一、概 述1、生物药物 泛指包括生物制品在内的生物体的初级和次极代谢产物或生物体的某一组成部分，甚至整个生物体用作诊断和治疗疾病的医药品。生物制品是指用细菌疫苗制成的供预防、治疗和

33、诊断特定传染病的药品。2 2、生物技术制药、生物技术制药 采用现代生物技术人为地创造一些条件，借助某些采用现代生物技术人为地创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医药品。微生物、植物或动物来生产所需的医药品。3 3、生物技术药物、生物技术药物 采用采用DNADNA重组技术、单克隆抗体技术或其它生物新重组技术、单克隆抗体技术或其它生物新技术研制的蛋白质、治疗性抗体或核酸类药物。技术研制的蛋白质、治疗性抗体或核酸类药物。Pharmaceutical Value Chain研究对象药物生产过程共性规律及其应用，包括药物生产过程共性规律及其应用，包括 制备原理制备原理+工艺路线工艺路线+

34、质量控制质量控制重要性：重要性：“安全、有效、均匀、可控安全、有效、均匀、可控”的保证的保证 药物产业化的桥梁与瓶颈药物产业化的桥梁与瓶颈 贯穿整个药物研发过程贯穿整个药物研发过程生物技术药物的分类 一、四大类型一、四大类型 1.1.重组重组DNADNA技术（包括基因工程技术、蛋白质工程技术（包括基因工程技术、蛋白质工程技术）制造技术）制造的多肽、蛋白类药物；的多肽、蛋白类药物；2.2.基因药物，包括基因药物，包括基因治疗药基因治疗药、基因疫苗基因疫苗、反义药反义药物物、核酶；、核酶；3.3.来自动、植物、微生物的天然药物；来自动、植物、微生物的天然药物；4.4.合成与半合成的生物药物。合成与

35、半合成的生物药物。基因治疗药 世界上第一个被批准上市的基因治疗药物。由深圳赛百诺世界上第一个被批准上市的基因治疗药物。由深圳赛百诺基因技术有限公司研制的基因药物名为重组腺病毒基因技术有限公司研制的基因药物名为重组腺病毒P53抗抗癌注射液，主要用于治疗头颈部鳞癌和其他恶性肿瘤。癌注射液，主要用于治疗头颈部鳞癌和其他恶性肿瘤。专家介绍，肿瘤是一种基因病，人类专家介绍，肿瘤是一种基因病，人类100多种肿瘤中，一多种肿瘤中，一半以上都与半以上都与P53基因的突变或缺失有关，基因的突变或缺失有关，P53基因已经被基因已经被世界公认为具有抑制肿瘤生长的特性，如果把世界公认为具有抑制肿瘤生长的特性，如果把P

36、53导入肿导入肿瘤细胞，将起到抑制肿瘤生长的作用。但是基因不像青霉瘤细胞，将起到抑制肿瘤生长的作用。但是基因不像青霉素那么可以直接进入细胞，必须有携带体才能够进入，病素那么可以直接进入细胞，必须有携带体才能够进入，病毒就是最好的载体。毒就是最好的载体。这种药物则是利用病毒的天然易感染性，对其进行改造，这种药物则是利用病毒的天然易感染性，对其进行改造，然后与然后与P53基因进行重组，最后导入人体内，使肿瘤细胞基因进行重组，最后导入人体内，使肿瘤细胞处于冬眠状态，而且对正常细胞也没有影响，从而真正达处于冬眠状态，而且对正常细胞也没有影响，从而真正达到对症下药的效果。到对症下药的效果。基因疫苗 基因

37、疫苗指的是基因疫苗指的是DNA疫苗疫苗，即将编码，即将编码外源性抗原外源性抗原的基因插入到含真核表达系统的质粒上，然后将的基因插入到含真核表达系统的质粒上，然后将质粒直接导入人或动物体内，让其在宿主细胞中质粒直接导入人或动物体内，让其在宿主细胞中表达抗原蛋白，诱导机体产生免疫应答。抗原基表达抗原蛋白，诱导机体产生免疫应答。抗原基因在一定时限内的持续表达，不断刺激机体免疫因在一定时限内的持续表达，不断刺激机体免疫系统，使之达到防病的目的。系统，使之达到防病的目的。反义药物 主要指反义寡核苷酸主要指反义寡核苷酸(ODNs),即其核苷酸序列可即其核苷酸序列可与靶与靶mRNA或靶或靶DNA互补互补,抑

38、制或封闭基因的转抑制或封闭基因的转换和表达换和表达,或诱导或诱导RnaseH 识别或切割识别或切割mRNA,使其丧失功能使其丧失功能.核酶 核酶（核酶（ribozyme）是具有催化功能的）是具有催化功能的RNA分子，分子，是生物是生物催化剂催化剂，可降解特异的，可降解特异的mRNA序列。核酶又序列。核酶又称核酸类酶。称核酸类酶。核酶核酶(ribozyme)一词用于描述具有一词用于描述具有催催化活性化活性的的RNA,即即化学本质化学本质是是核糖核酸核糖核酸(RNA),却具却具有酶的催化功能。核酶的作用底物可以是不同的分子有酶的催化功能。核酶的作用底物可以是不同的分子,有些作用底物就是同一有些作用

39、底物就是同一RNA分子中的某些部位。核分子中的某些部位。核酶的功能很多酶的功能很多,有的能够切割有的能够切割RNA,有的能够切割有的能够切割DNA,有些还具有有些还具有RNA 连接酶、连接酶、磷酸酶磷酸酶等活性。与等活性。与蛋白质酶相比，核酶的催化效率较低，是一种较为原蛋白质酶相比，核酶的催化效率较低，是一种较为原始的催化酶。核酶具有较稳定的空间结构，不易受到始的催化酶。核酶具有较稳定的空间结构，不易受到RNA酶的攻击。更重要的是，核酶在切断酶的攻击。更重要的是，核酶在切断mRNA后，后，又可从杂交链上解脱下来，重新结合和切割其它的又可从杂交链上解脱下来，重新结合和切割其它的mRNA分子。分子

40、。随着对核酶的深入研究，已经认识到核酶在遗传病，随着对核酶的深入研究，已经认识到核酶在遗传病，肿瘤和肿瘤和病毒性疾病病毒性疾病上的潜力。上的潜力。比如，对于艾滋病毒比如，对于艾滋病毒HIV的转录信息来源于的转录信息来源于RNA而而非非DNA，核酶能够在特定位点切断，核酶能够在特定位点切断RNA，使得它失，使得它失去活性。如果一个能专一识别去活性。如果一个能专一识别HIV的的RNA的核酶存的核酶存在于被在于被病毒感染病毒感染的细胞内，那么它就能建立抵抗入侵的细胞内，那么它就能建立抵抗入侵的第一防线。甚至，的第一防线。甚至，HIV确实进入到了细胞并进行了确实进入到了细胞并进行了复制，复制，RNA也

41、可以在病毒生活史的不同阶段切断也可以在病毒生活史的不同阶段切断HIV的的RNA而不影响自身的而不影响自身的RNA。又如，。又如，近些年，在国外的一些国家已经在小白鼠体内核酶得近些年，在国外的一些国家已经在小白鼠体内核酶得到较好的效果。核酶是在对多种植物病毒卫星到较好的效果。核酶是在对多种植物病毒卫星RNA及类病毒及类病毒RNA的自我剪接研究中发现的，数量较少，的自我剪接研究中发现的，数量较少，常见于常见于rRNA的内含子。的内含子。生物药物的历史与现状生物药物的历史与现状 我国应用生物材料作为治疗药物的最早者为最早者为神农,11世纪世纪沈括所著的沈存中良方沈存中良方中人类用生物材料分离产品作为

42、生理功能调节剂，中国人所创始。明代李时珍本草纲目本草纲目所载药物药物1892种种，除植物药外，还有动物药动物药444种种（其中鱼类63种、兽类123种、鸟类77种、蚧类45种、昆虫百余种）。书中还详述了入药的人体代谢物、分泌物及排泄物等。早期的生物药物多数来自动物脏器，有效成分也不明早期的生物药物多数来自动物脏器，有效成分也不明确，曾有脏器制剂之称。确，曾有脏器制剂之称。二十世纪二十世纪20年代，对动物脏器的有效成分逐渐有所了年代，对动物脏器的有效成分逐渐有所了解。纯化胰岛素、甲状腺素、各种必需氨基酸、必需解。纯化胰岛素、甲状腺素、各种必需氨基酸、必需脂肪酸、以及多种维生素开始用于临床或保健。

43、脂肪酸、以及多种维生素开始用于临床或保健。50年代起开始应用发酵法生产氨基酸类药物。年代起开始应用发酵法生产氨基酸类药物。自自1982年人胰岛素成为用年人胰岛素成为用DNA重组技术生产的第一重组技术生产的第一个生物医药产品以来，以基因重组为核心的生物技术个生物医药产品以来，以基因重组为核心的生物技术所开发研究的新药数目一直居首位。所开发研究的新药数目一直居首位。截止到截止到2000年年2月，美国月，美国FDA已批准生物技术药物已批准生物技术药物76个，欧美已批准的有个，欧美已批准的有84种。种。此外，应用酶工程技术、细胞工程技术和基因工程技此外，应用酶工程技术、细胞工程技术和基因工程技术生产抗

44、生素、氨基酸和植物次生代谢产物也已步入术生产抗生素、氨基酸和植物次生代谢产物也已步入产业化阶段。产业化阶段。生物药物举例紫杉醇 药理药理：紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物产物,也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。定已聚合微管的药物。与与细胞中微管蛋白结合，促使细细胞中微管蛋白结合，促使细胞中微管双聚体装配成微管，抑制微管解聚化而使之稳胞中微管双聚体装配成微管，抑制微管解聚化而使之稳定，冻结在多聚状态，从而抑制细胞中诸如运动和分泌定，冻结在多聚状态，从而抑制细胞中诸如运

45、动和分泌等依赖微管蛋白的过程，阻断细胞的有丝分裂，等依赖微管蛋白的过程，阻断细胞的有丝分裂，使之停使之停止于止于G2晚期和晚期和 M期期，阻断了细胞的正常分裂。通过阻断了细胞的正常分裂。通过-临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。有一定疗效。紫杉紫杉醇自醇自1992年上市至今，累计销售额已突破年上市至今，累计销售额已突破200亿美亿美元。元。美国美国“总统绿色化学挑战奖总统绿色化学挑战奖”(Presidential Green Che

46、mistry Challenge Awards)由美由美国政府于国政府于1995年年3月月16日宣布设立，并于日宣布设立，并于1996年在华盛顿国家科学院颁发了第一届奖项。年在华盛顿国家科学院颁发了第一届奖项。世界上首次由一个国家的政府出台，以奖励在创世界上首次由一个国家的政府出台，以奖励在创建建“更清洁、更经济、更美好更清洁、更经济、更美好”的化学工业中获的化学工业中获得重大突破的个人、团体和组织的奖励政策。得重大突破的个人、团体和组织的奖励政策。美国美国“总统绿色化学挑战奖总统绿色化学挑战奖”共设共设5个奖项，即个奖项，即更新合成路线奖、改进溶剂和反应条件奖、设计更新合成路线奖、改进溶剂和

47、反应条件奖、设计更安全化学品奖、绿色化学学术奖和小企业奖更安全化学品奖、绿色化学学术奖和小企业奖.二、按照医学用途分类：二、按照医学用途分类：1.1.治疗药物，治疗疾病是生物药物的主要功能。治疗药物，治疗疾病是生物药物的主要功能。2.2.诊断药物，具有速度快、灵敏度高、特异性强诊断药物，具有速度快、灵敏度高、特异性强的特点。的特点。3.3.预防药物，对于许多传染性疾病来说，预防比预防药物，对于许多传染性疾病来说，预防比治疗更重要。治疗更重要。生物技术药物的特性 1.分子结构复杂分子结构复杂 生物药物是应用基因修饰获得生物体产生的蛋白或多生物药物是应用基因修饰获得生物体产生的蛋白或多肽类产物，或

48、是依据目的基因化学合成互补的寡核苷肽类产物，或是依据目的基因化学合成互补的寡核苷酸，所获产品往往相对分子质量较大，并具有复杂的酸，所获产品往往相对分子质量较大，并具有复杂的分子结构。分子结构。2.具有种属特异性具有种属特异性 许多生物药物的药理学活性与动物种属及组织特异许多生物药物的药理学活性与动物种属及组织特异性有关，来自人源基因编码的蛋白质或多肽类药物，性有关，来自人源基因编码的蛋白质或多肽类药物，其中有的与动物的相应蛋白或多肽的同源性有很大差其中有的与动物的相应蛋白或多肽的同源性有很大差别，因此对一些动物无药理活性或不敏感。别，因此对一些动物无药理活性或不敏感。3.治疗针对性强，疗效高治

49、疗针对性强，疗效高 生物药物是天然存在的蛋白质或多肽，量微而活生物药物是天然存在的蛋白质或多肽，量微而活性强，用量极少就会产生显著效应，相对来说不性强，用量极少就会产生显著效应，相对来说不良反应较少，毒性较低，安全性较高。良反应较少，毒性较低，安全性较高。4.稳定性差稳定性差 易变性，易失活，也易为微生物污染或酶解破坏。易变性，易失活，也易为微生物污染或酶解破坏。5.基因稳定性基因稳定性 生产菌属及细胞系的稳定性和生产条件的稳定性生产菌属及细胞系的稳定性和生产条件的稳定性非常重要，它们的变异将导致药物生物活性的变非常重要，它们的变异将导致药物生物活性的变化或生产以外的或不希望的一些生物学活性。

50、化或生产以外的或不希望的一些生物学活性。6.免疫原性免疫原性 许多来源于人的生物药物，在动物中有免疫原性，许多来源于人的生物药物，在动物中有免疫原性，所以在动物中重复给与这类药物将产生抗体，有所以在动物中重复给与这类药物将产生抗体，有些人原型蛋白在人体中也能产生抗体，可能是重些人原型蛋白在人体中也能产生抗体，可能是重组药物蛋白质在结构及构型上与人体天然蛋白质组药物蛋白质在结构及构型上与人体天然蛋白质有所不同所致。有所不同所致。7.体内半衰期短体内半衰期短 生物药物降解迅速，并且在体内降解的部位广泛。生物药物降解迅速，并且在体内降解的部位广泛。8.受体效应受体效应 许多生物技术药物是通过与特异性