医学精品课件：病原分子生物学-总论 2011-12-20.ppt

1、感染性疾病分子机制感染性疾病分子机制陈忠斌博士陈忠斌博士军事医学科学院放射与辐射医学研究所军事医学科学院放射与辐射医学研究所 20112011年硕士研究生分子生物学课程年硕士研究生分子生物学课程工作简历工作简历 19991999年年7 7月月 军事医学科学院军事医学科学院 生物化学生物化学 博士学位博士学位 2002.82002.8至今至今 军事医学科学院放射医学研究所军事医学科学院放射医学研究所 副研究员副研究员 2003.52003.52003.6 2003.6 美国美国ColumbiaColumbia大学公共卫生大学公共卫生学院学院 SARSSARS合作研究合作研究 2004.22004

2、.22007.3 2007.3 美国美国LoyolaLoyola大学医学院大学医学院 访问访问学者学者 现为二所电磁与激光生物学研究室现为二所电磁与激光生物学研究室 副主任副主任,副研究副研究员员课题组研究方向课题组研究方向u感染与免疫调节机制及其医学（军事医学）应用研究感染与免疫调节机制及其医学（军事医学）应用研究.u目前研究方向有目前研究方向有:（）病毒蛋白酶结构与功能（）病毒蛋白酶结构与功能;（）抗病毒天然免疫调节分子机制（）抗病毒天然免疫调节分子机制;（）基于（）基于天然免疫调节天然免疫调节信号通路的药物研究信号通路的药物研究承担的各类科研项目承担的各类科研项目国家国家“863”高技术

3、项目高技术项目(2006AA02Z412)：人类新发冠状病毒蛋白酶免疫抑制机制和靶向蛋白酶的新型药物筛选模型研究。2006.12.1-2008.12.31，负责负责(在研项目)国家国家“863”高技术项目高技术项目(2001AA215261)：抗肿瘤反义寡核苷酸药物的实验与临床前研究。2001.01-2003.12，负责负责(已完成项目)国家自然科学基金项目国家自然科学基金项目(30870536)：冠状病毒PLP蛋白酶去泛素酶(DUB)特性及其对p53-PML通路调节作用机制.2009.1-2011.12，负责负责国家自然科学基金项目国家自然科学基金项目(30671843)：人类新型冠状病毒N

4、L63 PLpro蛋白酶特性与病毒复制酶复合体形成机制研究.2007.1-2007.12，负责负责(完成项目)国家自然科学基金项目国家自然科学基金项目(30000146)：应用基因芯片技术研究流感病毒感染致病分子机理.2001.1-2003.12，负责负责(已完成项目)国家自然科学基金重点项目国家自然科学基金重点项目（3053065）：乙型肝炎病毒受体的筛选与验证研究。起止年限：2006.1-2009.12.第二负责人第二负责人(在研项目)国家国家863项目项目2项；国家自然科学基因项目项；国家自然科学基因项目5项；北京项；北京市自然科学基金项目市自然科学基金项目1项项发表论文发表论文 1.Z

5、hongbin Chen,Yanhua Wang,Kiira Ratia,Andrew D.Mesecar,Keith D.Wilkinson,and Susan C.Baker.Proteolytic Processing and Deubiquitinating Activity of Papain-Like Proteases of Human Coronavirus NL63.Journal of Virology,June 2007,p.6007-6018,Vol.81,No.11(IF=5.2)2.Santhana G.Devaraj,Nan Wang,Zhongbin Chen,

6、Zihong Chen,Monica Tseng,Naina Barretto,Rongtuan Lin,Clarence J.Peters,Chien-Te K.Tseng,Susan C.Baker,and Kui Li.Regulation of IRF-3-dependent Innate Immunity by the Papain-like Protease Domain of the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus.J.Biol.Chem.,Vol.282,Issue 44,32208-32221,November 2,

7、2007(IF:6.6)3.Amornrat Kanjanahaluethai,Zhongbin Chen,Dalia Jukneliene and Susan C.Baker.Membrane topology of murine coronavirus replicase nonstructural protein 3.Virology.2007 May 10;361(2):391-401.Epub 2007 Jan 12.(IF=3.1)4.Zhongbin Chen,Yanhua Wang,Kui Li,Keith D.Wilkinson,and Susan Baker.Deubiqu

8、itinase Activity and Inhibition of Interferon Production of Papain-Like Proteases of Human Coronavirus NL63.Journal of Virology.2007(Submitted)(IF=5.2)5.John Bechill,Zhongbin Chen,Joseph W.Brewer and Susan C.Baker.Coronavirus infection activates the unfolded protein response and inhibits translation

9、al recovery.Journal of Virology.2007(Submitted)(IF=5.2)课程内容课程内容 病原分子生物学总论（病原分子生物学总论（2课时）课时）HBV分子生物学（分子生物学（2课时）课时）HCV分子生物学（课时）分子生物学（课时）冠状病毒分子生物学（课时）冠状病毒分子生物学（课时）病原分子生物学病原分子生物学-总论总论陈忠斌博士陈忠斌博士军事医学科学院放射与辐射医学研究所军事医学科学院放射与辐射医学研究所电磁与激光生物学研究室电磁与激光生物学研究室艾滋病毒艾滋病毒The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2008

10、For the discovery of:Human papilloma virus(HPV)causing cervical cancer.Human immunodeciciency virus(HIV)causing AIDS.HIVHPVNature Medicine,November 2008volume 14|number 11 Robert Gallo,MDDirector,Institute of Human Virology andDivision of Basic Science,University of Maryland Biotechnology Institutes

11、nalloihv.umaryland.edu 2011 Nobel Prize in Physiology or Medicinethe Scripps Research Institute in CaliforniaFrench National Center for Scientific Research French National Center for Scientific Research）Of the catalogued pathogen species that infect humansMark E.J.Woolhouse.Microbe,November 2006,Vol

12、.1:511 538 are bacteria(细菌).317 are fungi（真菌）.287 are helminths(蠕虫).208 are viruses（病毒）.57 are protozoa（原虫）.近近3030年来新发现病原体年来新发现病原体年份年份 病病 原原 疾疾 病病1980 人类嗜人类嗜T淋巴细胞病毒淋巴细胞病毒-I(HTLV-I)成人成人T细胞白血病细胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤1982 伯氏包柔螺旋体伯氏包柔螺旋体 莱姆病莱姆病1983 人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷病毒（HIV-1 HIV-2）艾滋病（艾滋病（AIDS）1983 大肠杆菌大肠杆菌O157:H7 出血性

13、肠炎出血性肠炎 溶血尿毒综合征溶血尿毒综合征1983 幽门螺杆菌幽门螺杆菌 胃炎胃炎 胃出血胃出血 胃癌胃癌1988 人类疱疹病毒人类疱疹病毒-6(HHV-6)幼儿急疹（婴儿玫瑰疹）幼儿急疹（婴儿玫瑰疹）1989 丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒 肠道外传播非甲非乙型肝炎肠道外传播非甲非乙型肝炎1990 戊型肝炎病毒戊型肝炎病毒 肠道外传播非甲非乙型肝炎肠道外传播非甲非乙型肝炎1992 霍乱弧菌霍乱弧菌O139:H7 新类型霍乱新类型霍乱1992 巴尔通体巴尔通体 猫抓病猫抓病 细菌性血管瘤细菌性血管瘤1993 Sin nombre病毒病毒 汉坦病毒肺综合征汉坦病毒肺综合征1993 庚型肝炎病毒庚型肝

14、炎病毒 非非A-C肝炎肝炎1996 阮粒（阮毒体）阮粒（阮毒体）新型变异克鲁兹非德得新型变异克鲁兹非德得-雅柯病雅柯病1997 禽流感病毒（禽流感病毒（H5N1）流感流感1999 西尼罗河样病毒西尼罗河样病毒 脑炎脑炎2003 SARS病毒病毒 SARS2009 人猪源人猪源H1N1 甲流甲流2010 NDM-1耐药细菌耐药细菌(Superbugs)细菌感染细菌感染 Species jumps by pathogens require both the opportunity and capacity to infect a new host species.Recent species ju

15、mps have usually involved RNA viruses,perhaps because their genetic lability allows them to adapt quickly to anew host species.Recently emerging or re-emerging pathogens most often are RNA viruses having a taxonomically broad host range,using a phylogenetically conserved cell receptor,being transmis

16、sible between humans,and occurring in regions undergoing ecological,demographic or social change.Origins of Pathogens Mark E.J.Woolhouse.Microbe,November 2006,Vol.1:511Most emerging diseases are of animal origin Rino Rappuoli.Nature Medicine 10,1177-1185(2004)Examples of human pathogens emerging via

17、 species jump PathogenOriginal hostYear reportedEbola virusBats(?)1977Escherichia coli O157:H7Cattle1982Borrelia burgdorferiRodents(?)1982HIV-1Chimpanzees1983HIV-2Primates1986Hendra virusBats1994vCJDCattle1996Australian bat lyssavirusBats1996H5N1 influenza A virusChickens1997(1950S)Nipah virusBats19

18、99SARS coronavirusBats(?);Palm civets(?)2003Current Issue|Archives|ASM Mark E.J.Woolhouse.Microbe,November 2006,Vol.1:511近近1010年人类传染病发生的主要变化年人类传染病发生的主要变化 Rino Rappuoli.Nature Medicine 10,1177-1185(2004)人类呼吸道感染的主要病毒性病原人类呼吸道感染的主要病毒性病原 Respiratory syncytial virus(RSV).Adenovirus.Rhinovirus.Parainfluenz

19、a virus(PIV)1 and 3.Influenza viruses A(H1N1,H2N2,H3N2)and B.Avian influenza virus(H5N1,H7N2 and H9N2)(1998).Human metapneumovirus(hMPV)(2001).Human coronavirus(HCoV)229E(60s);OC43(60s)；SARS(2003)；NL63(2004);HKU1(2005).Human bocavirus(HBoV)(2005).人类呼吸道病毒的感染比例人类呼吸道病毒的感染比例样本：样本：nasopharyngeal aspirate

20、s obtained from 515 children or=5 years old with LRTIs during the period 2000-2005,Korean.病毒检测结果：病毒检测结果：Virus detected in 60.6%of these samples.Respiratory syncytial virus(RSV):23.7%Adenovirus:6.8%Rhinovirus:5.8%parainfluenza viruses(PIVs)1(1.7%)and 3(6.2%)influenza viruses A(4.7%)and B(1.7%).human

21、metapneumovirus(hMPV):4.7%human coronavirus(HCoV)-NL63:1.6%human bocavirus(HBoV):11.3%Choi,E.H.,et al.Clin Infect Dis.2006 Sep 1;43(5):585-92人类呼吸道感染中，约人类呼吸道感染中，约12-39%的病例的病例其病原未明其病原未明!1.Iwane,M.K.，et al.(2004)Pediatrics 113,1758-1764 2.Juven,T.,et al.(2000)Pediatr.Infect.Dis.J.19,293-298 3.Jartti,T.

22、,et al.(2004)Emerg.Infect.Dis.10,1095-1101 2011年年11月共报告法定传染月共报告法定传染病病627414例，死亡例，死亡1562人。人。HIV：1071病毒性肝炎病毒性肝炎(HBV):79(61)狂犬病：狂犬病：198结核病：结核病：135Trends in disease focus of drug developmentNature Rev.Drug Discov.7,639640;2008 Antiviral therapeutics market(a)Antivirals garner the largest share of the ma

23、rket(54%,$18 billion),with vaccines(30%,$19 billion)and mAbs(6%,$2 billion)getting smaller shares.(b)2006 US market share of anti-viral agents by indication(excluding HIV)The antiviral marketThe antiviral market is currently valued near$18 billion,with the largest submarkets comprising drugs for the

24、 treatment of HIV and the hepatitis viruses.Dollar amounts are in billions.Infectious diseases driving the diagnostics busMarket growth of in vitro diagnostics by sector from 20022006 with projections for 20072009.(Source:The BBI Newsletter,ACH Media Publisher.)Antiviral Drugs approved by USA FDAAnt

25、i-HIV Drugs(1)Anti-HIV Drugs(2)Anti-HIV Drugs(3)Anti-HIV Drugs(4)Anti-HBV DrugsAnti-Herpes Virus DrugsAnti-CMV DrugsAnti-Flu DrugsAnti-HCV DrugsNucleic acidbased antiviral strategiesViral VaccineVaccines licensed so far have all been developed by following Pasteurs principles:“isolate,inactivate and

26、 inject”the causative microorganismThis led to the development of killed,live attenuated and subunit vaccines.Recent technological breakthroughs have amplified the potential of the vaccines developed by Pasteurs principles by making it easier to manufacture structures mimicking killed viral vaccines

27、(virus-like particles or VLPs)by engineering replicating and nonreplicating recombinant vectors that mimic live vaccines and by providing new forms of subunit vaccine such as conjugate and recombinant vaccines.The success rate of vaccine development decreases with the increasing variability of the s

28、urface antigens of pathogens.The success rate of vaccine development decreases with the decreasing ability of antibodies to confer protective immunityKnown facts and knowledge gaps in vaccine development.The graph is built using antigen variability and type of immunity as horizontal and vertical axes,respectively.Existing vaccines are mostly in the upper right red quadrant