氟喹诺酮药物的合成技术讲课课件.ppt

1、氟喹诺酮药物的合成技术（优选）氟喹诺酮药物的合成技术 氟喹诺酮药物口服吸收良好，半衰期长，生物利用度大多在80%以上，口服给药和静脉给药的剂量一致，使用方便，价格便宜。在抗感染药物市场中，已成为继头孢类和青霉素类的第三大类常用药物，约占有2025%的市场份额。2000年全世界氟喹诺酮药物的销售额超过80亿美元。环丙沙星于1986年上市后，从19922003年连续12年，每年市场销售额都超过10亿美元，2001年美国受炭疽菌袭击时，它是FDA推荐的主要治疗药物，2002年销售17多亿美元，创历史最高记录。在国内市场，左氧氟沙星是2002年和2003年的第一畅销药物。氟喹诺酮药物的结构氟喹诺酮药物

2、的结构 XNOCOOHR1R5FR7FNNOOHOHN诺氟沙星（Norfloxacin，8-1a）FNNOOHON培氟沙星（Pefloxacin,8-1b）FNNOOHOHN洛美沙星（Lomefloxacin,8-1c）F1984年上市 1985年上市 1989年上市 1986年上市 NFNNOOHOHN依诺沙星（Enoxacin，8-1d）FNNOOHON氟罗沙星（Fleroxacin，8-1e）FF1992年上市 FNNOOHOHN环丙沙星（Ciprofloxacin，8-1f）1986年上市 1990年上市 1993年上市 FNNOOHO托氟沙星（Tosufloxacin，8-1g）FF

3、H2NFNNOOHO司氟沙星（Sparfloxacin，8-1h）HNNH2F加替沙星（Gatifloxacin，8-1i）莫西沙星（Moxifloxacin，8-1j）巴洛沙星（Balofloxacin，8-1k）吉米沙星（Gemifloxacin，8-1l）1999年上市1999年上市2002年上市2003年上市FNNOOHOHNOCH3FNNOOHOOCH3HNFNNOOHOOCH3NHHHNFNNOOHOH2NON8-40a与1-甲基哌嗪在吡啶中回流75h，得化合物8-41a(收率34%)和8-41b(收率26%)；反应条件要求高，无工业价值。POCl3中环合，8-6a和8-10的比例

4、是1:3。取代苯胺8-4与乙氧亚甲基（EMME）在120130C反应得取代苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯8-5，该步反应的收率一般可达100%，8-5不经分离在高温环合，即构成喹诺酮环8-6，8-6a或8-6b可进一步合成诺氟沙星和培氟沙星，8-6c可合成洛美沙星和氟罗沙星。8-22c R=2,4-二氟苯基8-50 8-1k8-58 8-63国内丙二酸单乙酯无原料供应，经改进，可套用制备2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯的方法，2,3,4,5-四氟苯甲酰氯与丙二酸二乙酯反应，部分水解并脱羧。8-5a 8-6a 8-108-14a可进一步合成普利沙星这是帕珠沙星合成的重大改进，早期的方法是以2,3,4

5、,5-四氟苯甲酸为原料，按先构建氨基环丙基再合成吡啶1,2,3-de1,4苯并噁嗪的策略来制备帕株沙星43，该方法涉及10多步反应，工艺复杂，不适合工业生产可得8-30a或8-30b，是合成洛美沙星或氟罗8-4a R=Cl,X=H 8-5ac 8-6ac三乙胺或吡啶既作为溶剂，也作脱酸剂。对于有可能在两个方向环合的化合物 8-1m替马沙星1991年上市，1992年撤消 8-1n曲伐沙星1997年上市，1999年撤消 8-1o格雷沙星1997年上市，1999年撤消 8-1p二氟沙星作为兽药上市 8-1q沙拉沙星作为兽药上市 8-1r达诺沙星作为兽药上市 8-1s恩氟沙星作为兽药上市 8-1t奥比

6、沙星作为兽药上市氧氟沙星（Ofloxacin，8-2a）芦氟沙星（Rufloxacin，8-2b）那氟沙星（Nadifloxacin，8-2c）左氧氟沙星（Levofloxacin，8-2d）FNNOOHONO1985年上市1992年上市1993年上市1993年上市FNNOOHONSFNNOOHONOHOFNNOOHONO帕珠沙星（Pazufloxacin，8-2e）2002年上市FNOOHOOH2NNOCOOHSFH3CNCH2NOOCH3O 8-3，普利沙星，2002年上市8.2、喹诺酮环的形成喹诺酮环的形成一、取代苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)缩合后环合 FNH2RXEMMEE

7、tO2CNFRXCO2EtHNOCO2EtFRXH8-4a R=Cl,X=H 8-5ac 8-6ac 喹诺酮1位接有乙基的药物如诺氟沙星和洛美沙星等，应用此法制备最为简便。取代苯胺8-4与乙氧亚甲基（EMME）在120130C反应得取代苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯8-5，该步反应的收率一般可达100%，8-5不经分离在高温环合，即构成喹诺酮环8-6，8-6a或8-6b可进一步合成诺氟沙星和培氟沙星，8-6c可合成洛美沙星和氟罗沙星。8-5a环合成8-6a，在250260C的温度进行1，8-5c环合成8-6c，反应温度高达300C以上7。该环合反应的溶剂在实验室用二苯醚、联苯或两者的混合物，工业生产

8、用价廉的导热油。热环合具有收率高，溶剂可套用，三废污染少等优点，缺点是反应温度高，某些对热不稳定的化合物必须用Lewis酸作环合剂，常用的是多聚磷酸(PPA)，也可用乙酸酐和浓硫酸等，如8-8a或8-8b的环合都在PPA中进行，反应温度可控制在120C左右。NHYXFREMMEEtO2CNYXFRCO2EtNYXFRCO2EtOPPA8-9a可合成氧氟沙星8，8-9b可合成芦氟沙星8-7a X=O,Y=CHCH3,R=F 8-8a,8-8b 8-9a,8-9b 8-7b X=S,Y=CH2,R=ClEtO2CNFClCO2EtNFClCO2EtOHH+HNFCO2EtOCl 8-5a 8-6a

9、 8-10对于有可能在两个方向环合的化合物用Lewis酸一般产生两个异构体聚磷酸酯(PPE)，PPA或Ac2O-H2SO4环合，收率明显较热环合低，所得产物中，8-6a和8-10的比例大致相同 POCl3中环合，8-6a和8-10的比例是1:3。工业大生产用导热油作溶剂，环合收率接近定量，所得环合物中8-6a和8-10的比例大约是10:1。异硫氰酸苯酯与丙二酸二乙酯缩合后环合 喹诺酮环的2位带有硫原子时，可采用此法 NCSFFKCH(CO2Et)2FFEtO2CNSKCO2EtHClCH2OCH3HFFEtO2CNSCH2OCH3CO2Et 8-11 8-12 8-13HNFFCO2EtOSC

10、H2OCH3Ph2O+NFCO2EtOSCH2OCH3FH 8-14a(58%)8-14b(45%)8-14a可进一步合成普利沙星-取代胺基-取代苯甲酰丙烯酸酯的制备和环合 此法适合于制备喹诺酮1位难以通过烃基化引入取代基的化合物很多氟喹诺酮药物结构中的1位带环丙基，而目前尚没有简便方法在8-6a的1位引入该基团，（见8.3）。因此诸如环丙沙星等用以下方法构成1-取代的氟喹诺酮母环 8-1s恩氟沙星作为兽药上市8-6c分别以溴乙烷或TsOCH2CH2F为烃化剂，左氧氟沙星（Levofloxacin，8-2d）该环合反应的溶剂在实验室用二苯醚、联苯或两者的混合物，工业生产用价廉的导热油。8-43

11、b X=S,Y=CH2沙星的重要中间体7。由于3,4-二氟苯胺(8-4b)的价格比3-氯-4-氟苯胺(8-4a)高很多，工业生产不可能以前者为原料合成诺氟沙星，由8-4a经8-29a制得的35b发生亲核取代时位置选择性不好，曾经严重制约了诺氟沙星的生产成本和质量8-7a X=O,Y=CHCH3,R=F 8-8a,8-8b 8-9a,8-9b取代苯胺8-4与乙氧亚甲基（EMME）在120130C反应得取代苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯8-5，该步反应的收率一般可达100%，8-5不经分离在高温环合，即构成喹诺酮环8-6，8-6a或8-6b可进一步合成诺氟沙星和培氟沙星，8-6c可合成洛美沙星和氟罗沙星

12、。8-18b可用于合成二氟沙星和沙拉沙星得芦氟沙星(8-2b)29。8-18a R=环丙基 8-35a R=环丙基应在构成吡啶苯并噻嗪环之前，先引入甲基哌嗪，由化合物8-26经8-27环合和水解得芦氟沙星8-43b 8-44环状仲胺优于开链仲胺，如巴洛沙星(8-1k)40的合成，这可能是环状仲胺的位阻较小，同样，当哌嗪环上有取代基时，一般是以位阻较小的氮原子参与反应，如司氟沙星(8-1h)16的合成以及上述合成洛美沙星(8-1c)和加替沙星（8-1i）的例子H2NRClFClOCO2EtOEtAc2OFClClCO2EtOHC(OEt)3 8-15 8-16ClFClOCO2EtNHRBase

13、NFClOCO2EtR 8-17a R=环丙基 8-18a,8-18b8-17b R=4-氟苯基8-18a可用于合成环丙沙星和恩氟沙星 8-18b可用于合成二氟沙星和沙拉沙星 NH2FFFCO2EtORXAc2ONFFOCO2EtRXK2CO3HC(OEt)38-19a R=F,X=H 8-20a,8-20b,8-20c8-19b R=OCH3,X=H8-19c R=F,X=NO28-20a或8-20b可合成8-甲氧基喹诺酮药物如加替沙星15，8-20c可合成5-氨基喹诺酮司氟沙星16。K2CO3NNFClOCO2EtRH2NRAc2ONFClClCO2EtOHC(OEt)38-21 8-22

14、2a R=乙基 8-22b R=环丙基 8-22c R=2,4-二氟苯基 8-22a，8-22b和8-22c，它们可分别合成依诺沙星吉米沙星和托氟沙星CH2OHH2NH3CFFFOCO2EtNHFHOCH2CH3Ac2OFFFCO2EtOFHC(OEt)38-19a 8-23 NOOCO2EtFF Base 8-248-24是合成左氧氟沙星的重要中间体 8-25，进一步合成马波沙星H2NNCHOCH3FFFCO2EtOFAc2OFFFOCO2EtNHFNCH3CHOHC(OEt)3Na2CO3NNCH3FOCO2EtFFCHONNHCH3FOCO2EtFFNaOHH2CONOCO2EtFFFN

15、CH3HOBu4NFNNOOCO2EtCH3FF8-25化合物8-26分别与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，巯基乙氨反应得8-27，后者环合得8-28再经水解得芦氟沙星(8-2b)29。FNFCO2EtOFNH3CFFNOCO2EtNHFHSCH2NH3C(MeO)2CHNMe2HSCH2CH2NH21.2.8-26 8-27NSOCO2EtFNNH3CNaHNSOCO2HFNNH3CNaOHH2O 8-28 8-2b8.3、N1的烃化反应的烃化反应NCO2EtOFClH EtBrDMF,K2CO3NCO2EtOFClEtNCO2EtFClOEt+8-6a8-29a8-29b 在碱的存在下，8

16、-6a经乙基化反应可得8-29a，乙基化试剂有碘乙烷，硫酸二乙酯或溴乙烷，后者为工业生产所用，由于8-6a有酮式和酚式两种互变异构体，除了N-乙基化外，还有O-乙基化副产物8-29b，不同的反应溶剂和碱可影响乙基化产物中两者的比例，如以K2CO3为碱，分别以DMF，DMSO，二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，乙基化产物中8-29a：29b分别约为：89:11，93:7，98:2，99:1；而Na2CO3为碱，产物中8-29a的比例可提高22。升高温度对N-乙基化有利，因当温度升高时，8-29b可转化为8-6a和8-29a23。所以，工业生产中，8-6a的乙基化是以DMF为溶剂，K2CO3为

17、碱，在7090C加溴乙烷乙基化后升温至120-130C，使副产物8-29b转化成8-6a和8-29a，再加溴乙烷进行进一步乙基化，实际操作中，需要重复两次，才能把8-6a完全乙基化得8-29a。DMF须回收套用时，水份增加，研究证明，DMF中水份的含量在0.0510%之间，对乙基化收率以及8-29a和8-29b的比例无明显影响22 8-6c分别以溴乙烷或TsOCH2CH2F为烃化剂，可得8-30a或8-30b，是合成洛美沙星或氟罗沙星的重要中间体7。TsOCH2CH2FNCO2EtOFFFHDMF,K2CO3NCO2EtOFFRFEtBr or 8-6c 8-30a R=Et 8-30b R=

18、CH2CH2F8-14a脱去保护基后，与1,1-二碘乙烷反应，在1位和2位构成四元环化合物8-31，是合成普利沙星的重要中间体12。NCO2EtOFFSHHNCO2EtOFFSCH2OCH3HClHNSOCO2EtH3CFFI2CHCH3DMF,K2CO3 8-14a 8-311位直接引入环丙基，可为环丙沙星等药物的制备开辟另一捷径，这一课题一直是研究的热点，至今仍无满意答案。溴代环丙烷的溴原子不够活泼，难以发生环丙基化反应，而溴代环丙烷的1位引入乙氧基后，与8-6a反应可得到8-32，后者经钠硼氢-三氟化硼还原可得8-18a24，该法所用的试剂昂贵，反应条件要求高，无工业价值。NCO2EtO

19、FClOEtDMF,K2CO3HNCO2EtOFClBrOEtNaBH4BF3/Et2ONCO2EtOFCl 8-6a 8-32 8-18a对-氟硝基苯的氟原子较为活泼，可与8-6a反应得8-3325，经还原得化合物8-3426，虽然理论上8-34经Schiemann反应应该得合成二氟沙星和沙拉沙星的中间体8-18b，但未见该反应的成功报道。NCO2EtOFClHNCO2EtOFClNO2NCO2EtOFClNH2FeSO4FNO2NaOH,DMF 8-6a 8-33 8-343位酯的水解 6-氟-7-氯化合物8-18a或8-29a可在酸性或碱性的条件下水解为羧酸8-35a和8-35b1,13

20、 6,7,8-三氟化合物8-20a因7位氟原子较活泼，必须在酸性条件下水解，得8-36a，如用NaOH水解，可能殃及7位氟原子，产生羟基化合物8-36b27 NCOOHOFClRor:NaOH,H2OHCl,H2ONCO2EtOFClR8-18a R=环丙基 8-35a R=环丙基8-29a R=乙基 8-35b R=乙基NCO2EtOFFFNCOOHOFFFNCOOHOFHOFNaOH,H2O8-20a8-36b8-36aHOAc,HClH2OHOAcHClNOCOOHFFOCH3NOCO2EtFFOCH3NNFNOCO2EtFFAcHNNNFNOCOOHFFH2NHClH2O二氟化合物8-

21、9a也应在酸性条件下水解 化合物8-38中的酯和酰胺可同时水解，得托氟沙星(8-1g)8-9a 8-378-38 8-1g7位的亲核取代反应 大多数氟喹喏酮药物的结构特征之一是在喹喏酮母环的6和7位分别带有氟原子和含氮杂环，在其合成路线中，含氮杂环都是通过亲核取代反应引入。因此研究喹喏酮环上的亲核取代无论对于氟喹喏酮类化合物的结构改造，还是合成工艺改进都具有重要意义 在亲核取代反应中，离去基团的离去性能是影响反应的一个重要因素，常见基团离去能力的大致次序为FNO2OTsCl,Br,I32，另外，一个易于离去的基团通常在其邻或对位具有强吸电子基。化合物8-18a或8-29a不能与哌嗪发生亲核取代

22、反应，因其对位基团的拉电子作用不够强，水解成羧酸8-35a和8-35b后，可能是3位羧基的氢与4位羰基的氧形成氢键，加强了羰基的拉电子效应。在化合物8-35的结构中，7位卤素受其对位羰基吸电子作用的影响，相对其6位氟原子而言是易于离去的基团，但由于氯原子本身的离去性能不强，故化合物8-35b或8-35a与哌嗪反应时，除形成主产物诺氟沙星（8-1a）或环丙沙星（8-1f）外，尚有由于6位氟原子竞争反应而形成的副产物8-39a和8-39b。8-35b在DMF中与哌嗪在130140反应，得产物8-1a（收率66%）和8-39a（收率26%）1。若以6,7-二氟喹诺酮8-35c与哌嗪反应，因氟原子的离

23、去性能明显优于氯，则仅得诺氟沙星，收率82.3%，未发现6-取代的产物28。NCOOHORFXNCOOHORFNHN+NCOOHORNXNHNNHHDMF8-35b R=Et,X=Cl 8-1a R=Et 8-39a R=Et,X=Cl 8-35a R=环丙基,X=Cl 8-1f R=环丙基 8-39b R=环丙基,X=Cl 8-35c R=Et,X=F 8-40a与1-甲基哌嗪在吡啶中回流75h，得化合物8-41a(收率34%)和8-41b(收率26%)；而8-40b在100反应2h，仅得产物8-41a(收率73%)XCO2HH3COClH3CNNNS+CO2HH3CFH3CONSNNFH3

24、CCO2HONS 8-40a X=Cl 8-41a 8-41b 8-40b X=F由于3,4-二氟苯胺(8-4b)的价格比3-氯-4-氟苯胺(8-4a)高很多，工业生产不可能以前者为原料合成诺氟沙星，由8-4a经8-29a制得的35b发生亲核取代时位置选择性不好，曾经严重制约了诺氟沙星的生产成本和质量8-29a在ZnCl2的催化下，与硼酸和乙酸酐反应形成硼酸酯螯合物8-42a，在8-42a的结构中，由于4位羰基上氧原子的孤对电子向硼的空轨道转移，而这种电子转移比8-35b的氢键络合强得多，极大地加强了羰基的吸电子作用，活化了其对位（7位）的氯原子，它在较低的温度（7080）与哌嗪顺利完成亲核取

25、代反应，再水解得诺氟沙星（8-1a），两步收率83%NEtCO2EtOFClAc2OZnCl2,H3BO4NEtFClOBOOOAcAcOHNNHDMSO,Et3NNEtFNOBOOOAcAcOHNNaOHH2ONEtFNCOOHOHN 8-29a 8-42a 由8-18a经硼酸酯螯合物也可合成环丙沙星，同样，该法反应位置选择性高；另一方法是由羧酸化合物8-35a直接与哌嗪反应，经过改进，以异戊醇为溶剂，产物中8-39b的含量可降至10%左右，在精制过程中可基本除去，这个方法的总收率虽然略低于硼酸酯螯合法，但也不失其优点，它避免使用硼酸和氯化锌等试剂，降低成本，减少三废污染。两个方法各有特色，

26、为不同的厂家采用。NYXCOOHOFClNYXCOOHONClH3CNNNHH8-43a X=O,Y=CHCH38-43b X=S,Y=CH2?把8-43b（经8-9b水解而得）的硫原子氧化成亚砜8-44后，原来的给电子基变为拉电子基，8-44与甲基哌嗪的反应发生在氯原子的位置，再还原得芦氟沙星(8-2b)9，这是芦氟沙星的另一合成法。NSOCOOHFClNSOCOOHFClO H2O2HNNCH3 8-43b 8-44NSOCOOHFNNH3CONSOCOOHFNNH3CPCl3 DMF8-45 8-2b NOOCOOHFNNH3CNOOCOOHFFNHH3CN工业上氧氟沙星(8-2a)的合

27、成是由8-37与甲基哌嗪反应制得 9,10-二氟-吡啶苯并噻嗪化合物8-46在DMSO中与1-甲基哌嗪反应，产物的1HNMR图上相应于哌嗪的甲基出现两个单峰，在低场区有二个单峰和二组双峰，这二组双峰的偶合常数分别为10.8Hz和8.8Hz，因此推测该反应形成了10-取代的产物芦氟沙星(8-2b)(8位H的偶合常数JH-F,ortho=10.8Hz)和9-取代的产物8-47(8位H的偶合常数JH-F,meta=8.8Hz)，根据低场区的二个单峰或二组双峰的积分比，可以大致确定该混合物中两个化合物的比例，发现其比例随反应温度而略有变化31，温度越高，越易形成8-47，NSOCOOHFNNH3CNS

28、OCO2HFFNSOCOOHNNH3CF+表表8-3 反应条件与产物反应条件与产物8-2b和和8-47的比例的比例反应温度和时间混合物收率8-2b/8-47140,2h54.8%69/3190,8h85.8%73/2760,10h72.1%75/25 应在构成吡啶苯并噻嗪环之前，先引入甲基哌嗪，由化合物8-26经8-27环合和水解得芦氟沙星 NSOCOOHFNNH3CNSFFOBOOOAcAcONHNH3CNaOHH2O化合物8-37与1-甲基哌嗪的反应仅得氧氟沙星，并未发现形成9-取代副产物。与8-46的类似反应相比，说明硫原子比氧更加降低了其邻位氟原子的离去能力，这可能是硫的体积较大，对其

29、邻位产生位阻。化合物8-49与2-甲基哌嗪反应得加替沙星（8-1i）的收率仅为19.4%15，明显低于由8-37制备氧氟沙星的类似反应，8-37和8-49结构中离去基团（都是氟原子）的邻位都有给电子基团氧原子，可能是前者的氧构成环状结构，位阻较小，而后者的氧原子（或甲氧基）可自由旋转，位阻较大，影响亲核试剂对7位的进攻。NHNCH3NOCH3FFCOOHOHNOCH3OCOOHFNHNCH3NEt3,CH3CN8-49 8-1i NHNCH3HNOCH3OCOOHFNHNCH3NEt3,CH3CNNOCH3FFOBOOOAcAcONaOHH2O8-50 8-1i NOCO2HFFBrFFH2N

30、NHH2NDMSO,LiCl,NEt3NOCO2HFNBrFFH2NH2N 8-51 8-52 化合物8-51因其8位有体积较大的溴原子，降低了7位氟的活性，与3-氨基氮杂环丁烷的反应要在100以上，持续24小时，由于长时间加热，引起3位脱羧的副反应，产物8-52的收率不足20%，用8-51的硼酸酯螯合物进行亲核取代也不能提高收率，但在8-51的反应体系中加氯化锂，60反应2小时，8-52的收率可达80%，锂离子的催化作用可能是它与3位羧基和4位羰基的螯合所至36 6,7,8-三氟苯并噻喃化合物8-53a与1-甲基哌嗪反应得化合物8-54，但6-氟-7-氯类似物8-53b不反应37，这可能是1

31、位的硫原子比氮原子有更大的给电子作用，增加了整个芳香环的电子密度，钝化了卤素的离去能力。FOCO2EtCO2RX2X1SFFONCH3HNSNNH3C8-53a X1=X2=F,R=Et 8-548-53b X1=Cl,X2=H,R=H化合物8-6a不能与甲基哌嗪发生亲核取代，其8位硝化产物8-55因硝基的强烈拉电子效应与甲基哌嗪的反应可得化合物8-56 NOCO2EtFClHNOCO2EtFClHNO2HNO3H2SO4NOCO2EtFNHNO2NH3CNNCH3H 8-6a 8-55 8-56 6-氟-7-氯喹诺酮-3-羧酸酯化合物8-18a，8-29a或9,10-二氟吡啶1,2,3-de

32、1,4苯并噁嗪化合物8-9a不能与哌嗪发生亲核取代反应，必须水解成相应的羧酸8-35a，8-35b或8-45后，亲核取代才有可能发生。8-58HCl+HOAcNOCOOHFNFEtHNCH3HNNHH3CHCl+HOAcNOCOOHFFFEtHNNHH3CNOCOOEtFNFEtHNCH3NOCOOEtFFFEt8-578-1c8-30a对于6,7,8-三氟-3-羧酸酯化合物8-30a和8-30b或6-氟-7-氯-1,8-二氮杂萘-3-羧酸酯化合物8-22ac，它们7位的卤素较活泼，羧酸酯可以先取代再水解，也可先水解再取代。某些产品的生产工艺，如洛美沙星(8-1c)，氟罗沙星(8-1e)，依诺

33、沙星(8-1d)和托氟沙星(8-1g)等均以先取代后水解收率较高。作为亲核试剂，仲胺的亲核性优于伯胺，如托氟沙星(8-1g)19和上面提到的化合物8-52的合成；环状仲胺优于开链仲胺，如巴洛沙星(8-1k)40的合成，这可能是环状仲胺的位阻较小，同样，当哌嗪环上有取代基时，一般是以位阻较小的氮原子参与反应，如司氟沙星(8-1h)16的合成以及上述合成洛美沙星(8-1c)和加替沙星（8-1i）的例子 NNOCOOEtFFFClNNOCOOEtFFFNNH2NNOCOOHFFFNNH2HClNNH2H 8-22c 8-1g NFFOCH3OBOOOAcAcONOCOOHFNOCH3NHCH3HNN

34、HCH3NaOHH2O8-50 8-1k NOCOOHFFFNH2NOCOOHFNHNFCH3CH3NH2NHHNH3CH3C 8-1h醇类化合物也可作为亲核试剂，如化合物8-37与乙醇在8 mol/L KOH中回流，可得8-59 NOCOOHOFFEtOHH2O,KOHNOCOOHOFEtO 8-37 8-59 有时碳负离子也可作为亲核试剂，如合成左氧氟沙星的中间体8-24与氰乙酸乙酯反应得8-60，后者经水解脱羧，与二溴乙烷环合，水解成酰胺，Hoffman降解得帕珠沙星(8-2e)NaHNOCO2EtFEtO2CCHOCNNCCH2CO2EtNOCO2EtFFOH2OTsOH8-24 8-

35、60 NOCO2EtFNCCH2ONOCO2EtFONCBrCH2CH2BrH2SO4NOCO2HFONH2CONaOHNaClONOCO2HFOH2N 8-2e这是帕珠沙星合成的重大改进，早期的方法是以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，按先构建氨基环丙基再合成吡啶1,2,3-de1,4苯并噁嗪的策略来制备帕株沙星43，该方法涉及10多步反应，工艺复杂，不适合工业生产 喹诺酮8位的氟原子有时也能发生亲核取代反应，如化合物8-62与甲醇钠反应可得加替沙星(8-1i)15，这是另一合成加替沙星的方法。NOCO2HFNFHNNOCO2HFNOCH3HNNaOCH3DMSO8-62 8-1i 化合物8

36、-58与苄醇在8 mol/L KOH中回流，可得7,8-二取代化合物8-63 NOCOOHFFFEtPhCH2OHH2O,KOHNOCOOHFPhCH2OOEtCH2Ph8-58 8-63 化合物8-64经氢化钠作用在8位环合得化合物8-6546，但8-36a与8-66反应却得6,7位的环合产物8-6747。NOCOOHFHNEtOHFNOCOOHFHNEtONaHDMFNOCOOHFFF+NHCH2CH2NHCH3CH3NNNNOCOOHFCH3CH38-64 8-65 8-36a 8-66 8-67 虽然硝基也是一潜在的离去基团，而且一般情况下其离去能力优于氯原子32，如8-68与KF的反

37、应得产物8-69，但化合物8-70，8-71和8-68（硝基分别位于母环的6，7，和8位），与哌嗪或4-甲基哌嗪的反应，离去基团都是位于硝基邻位的卤素，分别形成产物8-7248，8-7349和8-7439，硝基并不离去。8-68与2-巯基乙醇反应，得7,8-二取代产物8-75。另一方面，8-55与2-巯基乙醇反应得单取代化合物8-76，与4-甲基哌嗪反应得8-56，与KF不反应 NOCO2EtFClEtNO2NOCO2EtFEtClFNOCO2EtFEtNNO2NH3CNOCO2EtFEtHOCH2CH2SSCH2CH2OH8-68NCH3HNHSCH2CH2OHKF 8-69 8-74 8-

38、75 NOCO2EtO2NClNOCO2EtO2NNHNNHHN8-70 8-72 NHNNHHNNOCO2EtEtO2NNOCO2EtFO2NEt8-71 8-73 NOCO2EtFClHNO2NOCO2EtFHOCH2CH2SHNO2HOCH2CH2SH DMF8-55 8-76 在亲核取代反应中，所用的溶剂一般为非质子性极性溶剂，如DMF、DMSO、乙腈或N-甲基吡咯烷酮等；脱酸剂常用碳酸钾、三乙胺或吡啶。三乙胺或吡啶既作为溶剂，也作脱酸剂。例外，如8-35a与哌嗪反应得环丙沙星，经过改进，以质子性的异戊醇为溶剂，产物中6-取代异构体8-39b的含量可降至10%左右 有时溶剂对反应的影响

39、甚大，如化合物8-77与甲醇钠在DMF中反应，8-78的收率仅12%，如在DMF+HMPA中反应，则收率达92%NOCH3ClNCH3H3CONaOCH3O8-77 8-78 在亲核取代反应中，亲核试剂（胺类化合物）要过量投料，文献报道有时按底物的5倍，实际生产是以底物的23倍投料，有时再加无机碱或有机碱做脱酸剂。最近报道，以离子液体1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐(bmimPF6)或1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐(bmimBF4)为溶剂，不需加碱做脱酸剂，亲核试剂（苯基哌嗪）仅是底物8-79的1.2倍，在室温反应，8-80的收率89%，该法的优点是三废污染少，可称是“绿色化学”NNH3

40、CCH2CH2CH2CH3 +PF6-+NNH3CCH2CH2CH2CH3 BF4-bmimPF6 bmimBF4FNO2CO2EtEtO2CCH3NPhHNBmimPF6NNO2CO2EtEtO2CCH3NPh 8-79 8-80例外，如8-35a与哌嗪反应得环丙沙星，经过改进，以质子性的异戊醇为溶剂，产物中6-取代异构体8-39b的含量可降至10%左右在亲核取代反应中，亲核试剂（胺类化合物）要过量投料，文献报道有时按底物的5倍，实际生产是以底物的23倍投料，有时再加无机碱或有机碱做脱酸剂。8-22c R=2,4-二氟苯基可得8-30a或8-30b，是合成洛美沙星或氟罗8Hz，因此推测该反应

41、形成了10-取代的产物芦氟沙星(8-2b)(8位H的偶合常数JH-F,ortho=10.化合物8-6a不能与甲基哌嗪发生亲核取代，其8位硝化产物8-55因硝基的强烈拉电子效应与甲基哌嗪的反应可得化合物8-56热环合具有收率高，溶剂可套用，三废污染少等优点，缺点是反应温度高，某些对热不稳定的化合物必须用Lewis酸作环合剂，常用的是多聚磷酸(PPA)，也可用乙酸酐和浓硫酸等，如8-8a或8-8b的环合都在PPA中进行，反应温度可控制在120C左右。与8-46的类似反应相比，说明硫原子比氧更加降低了其邻位氟原子的离去能力，这可能是硫的体积较大，对其邻位产生位阻。8-14a 8-318-1t奥比沙星

42、作为兽药上市bmimPF6 bmimBF4左氧氟沙星（Levofloxacin，8-2d）8-18b可用于合成二氟沙星和沙拉沙星加替沙星（Gatifloxacin，8-1i）8-53a X1=X2=F,R=Et 8-54 溶剂有时可影响反应位置的选择性，如化合物8-81与甲基哌嗪在甲苯中反应得8-82，在DMSO中反应得8-83 DMSOTolueneNSOCOOHClNNH3CNSOCOOHNFNCH3NNCH3H+NSOCOOHClF8-818-828-838-28 8-2b8-15 8-168-50 8-1k工业上氧氟沙星(8-2a)的合成是由8-37与甲基哌嗪反应制得8-50 8-1k

43、在国内市场，左氧氟沙星是2002年和2003年的第一畅销药物。（优选）氟喹诺酮药物的合成技术此法适合于制备喹诺酮1位难以通过烃基化引入取代基的化合物8-68与2-巯基乙醇反应，得7,8-二取代产物8-75。环状仲胺优于开链仲胺，如巴洛沙星(8-1k)40的合成，这可能是环状仲胺的位阻较小，同样，当哌嗪环上有取代基时，一般是以位阻较小的氮原子参与反应，如司氟沙星(8-1h)16的合成以及上述合成洛美沙星(8-1c)和加替沙星（8-1i）的例子8Hz，因此推测该反应形成了10-取代的产物芦氟沙星(8-2b)(8位H的偶合常数JH-F,ortho=10.8-43b X=S,Y=CH2因此研究喹喏酮环

44、上的亲核取代无论对于氟喹喏酮类化合物的结构改造，还是合成工艺改进都具有重要意义环状仲胺优于开链仲胺，如巴洛沙星(8-1k)40的合成，这可能是环状仲胺的位阻较小，同样，当哌嗪环上有取代基时，一般是以位阻较小的氮原子参与反应，如司氟沙星(8-1h)16的合成以及上述合成洛美沙星(8-1c)和加替沙星（8-1i）的例子最近报道，以离子液体1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐(bmimPF6)或1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐(bmimBF4)为溶剂，不需加碱做脱酸剂，亲核试剂（苯基哌嗪）仅是底物8-79的1.当硝基邻和对位都有卤素时，邻位卤素优先反应，如化合物8-84与甲基哌嗪反应得8-85，再与

45、环丙胺反应得8-8648。4,5-二碘代(或氯代)邻二硝基苯8-87与胺类化合物的反应发生在硝基邻位的另一硝基上，得产物8-8852，但在苄腈化合物8-89和2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯（8-19a）的结构中，却是对位基团较为活泼 FH3CO2NHMPA环丙胺NNNHFH3CO2NNNF甲苯1-甲基哌嗪FFO2NF 8-84 8-85 8-86IINO2NO2IINHBuNO2H2NBu95%8-87 8-88NH2CNFNFNH2NH+FFCNF8-89 8-90FFFCO2EtOFFFNOCO2EtFH3CNNHH3CN 8-19a 8-268.6、有关原料和中间体的合成 氯-4-氟

46、苯胺 3-氯-4-氟苯胺是合成诺氟沙星和培氟沙星的原料，一般以邻二氯苯为原料，经硝化，氟交换和还原三步反应而得 ClCl HNO3 H2SO4ClClNO2KFFClNO2FClNH2 FeHCl三氟硝基苯(8-84)2,3,4-三氟苯胺 7,8-二氟-2,3-二氢-3-甲基-4H-1,4苯并噁嗪 2,3,4-三氟苯胺是合成洛美沙星和氟罗沙星的原料，7,8-二氟-2,3-二氢-3-甲基-4H-1,4苯并噁嗪是合成氧氟沙星的原料，它们都是由2,3,4-三氟硝基苯制得。以2,6-二氯苯胺为原料，经重氮化，Schiemann反应，硝化，氟化四步反应可得2,3,4-三氟硝基苯55，后者经还原可得2,3

47、,4-三氟苯胺 NH2ClClNaNO2HClHBF4N2BF4ClClFClCl HNO3H2SO4FClClNO2FFFNO2 KFFFFNH2FeHCl 2,3,4-三氟硝基苯用氢氧化钾水解，与氯代丙酮缩合，氢化还原环合可得7,8-二氟-2,3-二氢-3-甲基-4H-1,4苯并噁嗪 NO2FFFKOH,H2ONO2OHFFNO2OCH2COCH3FFClCH2COCH3Raney NiH2NHOFF取代苯甲酰乙酸乙酯 2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯（8-15）是合成环丙沙星，恩氟沙星，二氟沙星和沙拉沙星的原料。它可由2,4-二氯-5-氟苯甲酸经酰氯化，与丙二酸二乙酯缩合，部分水解并脱

48、羧制备 可得8-30a或8-30b，是合成洛美沙星或氟罗8Hz，因此推测该反应形成了10-取代的产物芦氟沙星(8-2b)(8位H的偶合常数JH-F,ortho=10.8-19a 8-268-70 8-728-22c 8-1g吉米沙星（Gemifloxacin，8-1l）大多数氟喹喏酮药物的结构特征之一是在喹喏酮母环的6和7位分别带有氟原子和含氮杂环，在其合成路线中，含氮杂环都是通过亲核取代反应引入。化合物8-18a或8-29a不能与哌嗪发生亲核取代反应，因其对位基团的拉电子作用不够强，水解成羧酸8-35a和8-35b后，可能是3位羧基的氢与4位羰基的氧形成氢键，加强了羰基的拉电子效应。POCl

49、3中环合，8-6a和8-10的比例是1:3。8-15 8-16因此研究喹喏酮环上的亲核取代无论对于氟喹喏酮类化合物的结构改造，还是合成工艺改进都具有重要意义8-35a R=环丙基,X=Cl 8-1f R=环丙基 8-39b R=环丙基,X=Cl8-22c R=2,4-二氟苯基8-50 8-1k此法适合于制备喹诺酮1位难以通过烃基化引入取代基的化合物 FClClCOOHFClClCOClSOCl2Mg,EtOHH2C(CO2Et)2FClClCO2EtOCO2Et FClClCO2EtO TsOHH2O 2,4-二氯-5-氟苯乙酮与碳酸二乙酯的缩合 FClClCOCH3(EtO)2CONaHFC

50、lClCO2EtO2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯(8-19a)是合成左氧氟沙星，加替沙星，芦氟沙星和马波沙星的一个重要中间体，早期文献15报道是以2,3,4,5-四氟苯甲酸经酰氯化，与丙二酸单乙酯的镁盐缩合，再经脱羧制得。FFFCO2EtOCO2HFSOCl2FFFCOClFFFFCOOHF Mg,EtOHHO2CCH2CO2EtFFFCO2EtOF 丙二酸单乙酯的镁盐除了可用乙醇镁和丙二酸单乙酯制备外，工业生产还可用MgCl2和丙二酸单乙酯钾盐制得，并与2,3,4,5-四氟苯甲酰氯缩合和脱羧反应“一锅炒”得8-19a，总收率（以酰氯计）91%EtO2CCH2CO2K+MgCl2 Et3N