邴飞虹抗炎免疫药物的研究进展课件.pptx

1、COX1 和和 COX2的特性比较的特性比较生成生成 存在于正常组织存在于正常组织经细胞诱导，存经细胞诱导，存在于受损伤组织在于受损伤组织 功能功能催化合成催化合成 PGEPGE2 2、PGIPGI2 2 有稳定和有稳定和保护细胞的作保护细胞的作用用催化合成催化合成PGEPGE2 2、PGIPGI2 2是原炎性，具有强是原炎性，具有强烈的致炎、致痛作烈的致炎、致痛作用用既往观点认为,炎症与免疫是疾病过程中两个独立的过程,我国学者近年提出,炎症与免疫是疾病的两个侧面,相互重叠不可分割因为PG具有扩张血管、促进炎性介质渗出、产生或增敏痛觉等作用(1)鼠白血病病毒模型MULV/MAIDs系统只能用于

2、评价那些作用于反转录病毒共同基因的药物。其主要原因是炎症免疫调节网络的复杂性,现行的抗炎免疫药理方法尚难以确切地评价其疗效MS是一中枢神经系统的自身免疫性疾病,是体内CD4细胞对自身抗原一种免疫反应,主要的自身抗原包括MBP或MBP的多肽片段、含脂蛋白(proteinlipidprotein,PLP)等在动物小鼠、大鼠及豚鼠均能诱发成功随着我国器官移植外科学的发展,器官移植手术在我国较大医院已相当普及。5%Pcl的橄榄油溶液肝穿刺攻击,18 h后模型组血清转氨酶显著上升,肝组织坏死,炎性细胞浸润,甚至浸及整个肝脏近年来,有关艾滋病动物模型的研究取得了一些进展。PG在慢性炎症反应中有致炎与抗炎的

3、双重作用。1 NSAIDs的研究进展此种动物模型的发病机理、临床体征及组织病理与人类格林巴利综合征(GBS)相似,因此,EAN作为GBS的动物模型已被国际所公认并广为应用抗炎免疫药理学是药理学一门新的分支学科,其主要研究的目的是探讨抗炎免疫药物的作用,作用机制及作用的规律性,寻找防治炎症免疫功能紊乱性疾病的有效药物,从而有助于揭示炎症免疫功能紊乱性疾病的病因和病理机制BXSB小鼠是(C57BL/6JXSB/bLe)F1,其H-2单倍型为H-2b,可出现T、B细胞异常增生,胸腺萎缩,亦可产生大量自身抗体及免疫复合性肾炎,后期可并发严重关节炎。5%Pcl的橄榄油溶液肝穿刺攻击,18 h后模型组血清

4、转氨酶显著上升,肝组织坏死,炎性细胞浸润,甚至浸及整个肝脏粘膜耐受(MT)是指粘膜通过口服或鼻腔吸入等途径接触蛋白质抗原后,再用此种蛋白进行粘膜外免疫,引起的一种系统低反应状态。通过口服型胶原可以明显抑制由型胶原诱导的大鼠或小鼠的关节炎;口服MBP可以对MBP诱导Lewis大鼠和SJL小鼠的EAE发挥明显治疗作用,通过口服耐受治疗其他免疫功能紊乱性疾病的研究正在国内外许多实验室进行,而且走在逐步应用临床。理想的NSAIDs应该对PG和白三烯的致炎作用有双重拮抗作用。当今抗炎免疫药理学的研究在生物医学领域里,既是热点所在,亦面临着巨大的战,相信在未来的发展中将会有新的突破除具有良好抗炎、解热和镇

5、痛作用,用于各种炎性疾病如类风湿性关节炎、软组织风湿症、骨关节炎以外,还发现该类药物对肿瘤、阿尔茨海默病、血栓性疾病等疗效显著。PG在慢性炎症反应中有致炎与抗炎的双重作用。现已进入临床试验阶段的此类药物有替尼达喜(tenidap),苯恶洛酚等但临床应用实践证明该类药物疗效并不比传统NSAIDs乐观,同时仍具许多不良反应(ADR)自六十年代起,国内外学者逐渐建立一系列SLE病理模型,包括自发性和实验性两类粘膜耐受的机制较为复杂。上述模型的建立,为肝损伤的机制及药效评价开辟了新的途径,但仍与病毒性肝炎免疫损伤所致的纤维化模型有相当大的差异。多糖类药物如黄芪多糖、人参多糖、枸杞多糖、灵芝多糖、银耳多

6、糖、香菇多糖、猪苓多糖和云芝多糖等,均有良好的免疫调节作用通过口服型胶原可以明显抑制由型胶原诱导的大鼠或小鼠的关节炎;口服MBP可以对MBP诱导Lewis大鼠和SJL小鼠的EAE发挥明显治疗作用,通过口服耐受治疗其他免疫功能紊乱性疾病的研究正在国内外许多实验室进行,而且走在逐步应用临床。PG在慢性炎症反应中有致炎与抗炎的双重作用。因为PG具有扩张血管、促进炎性介质渗出、产生或增敏痛觉等作用主要动物为Lewis大鼠或兔。环孢素A的发现使得免疫抑制药进入了新阶段。一般可在啮齿类动物和灵长类动物中产生。如泼尼松尼酸酯局部外用治疗类风湿炎疗效较好,且ADR很少发生。型胶原关节炎(collagen ty

7、peinduced arthritis,CA)是Trentham等1977年首次建立的实验性关节炎模型。近年来,先后建立了用异种血清,包括猪、牛、马血清,异体蛋白,包括猪白蛋白、血清球蛋白、人丙种球蛋白、人血白蛋白,卡介苗 BCG+LPS注射制作免疫肝纤维化病理模型近年来,有关艾滋病动物模型的研究取得了一些进展。COX1 COX2生理条件下的PG能保护胃黏膜、扩张肾血管。CA与AA有许多相似之处,但在免疫指标上也有不同抗炎免疫药理学主要研究药物对炎症和免疫功能的作用及其机制,为炎症免疫性疾病的药物治疗提供理论基础近年来,有关艾滋病动物模型的研究取得了一些进展。粘膜耐受(MT)是指粘膜通过口服或

8、鼻腔吸入等途径接触蛋白质抗原后,再用此种蛋白进行粘膜外免疫,引起的一种系统低反应状态。相对来说,移植免疫的动物模型研究相对滞后,研究开发免疫抑制药物对移植免疫动物模型的影响相对较少此种动物模型的发病机理、临床体征及组织病理与人类格林巴利综合征(GBS)相似,因此,EAN作为GBS的动物模型已被国际所公认并广为应用NSAIDs的临床应用非常广泛。可以激活巨噬细胞诱导单核因子,刺激造血活性,使外周血白细胞和血小板增高,还能刺激补体生成,发挥非特异性抗感染作用此外,细胞凋亡、氧化应激、tau过度磷酸化等均可能是AD的发病机制已明确中枢神经脱髓鞘引起多发性硬化(multiple sclerosis,M

9、S)及周围神经脱髓鞘病格林-巴利综合症(GBS)等疾病与免疫功能有关迄今为止仍是全球使用最多的药物之一。由于SAIDs严重的不良反应,临床一般不用于轻症的炎症免疫性疾病的常规治疗,但是治疗严重的炎症免疫性疾病(如多发性肌炎、皮肌炎、系统性红斑狼疮、危重感染、病情急剧恶化、急症危象)的首选药物生理条件下的PG能保护胃黏膜、扩张肾血管。近年来,有关艾滋病动物模型的研究取得了一些进展。3)多种方法、多项指标综合评价多糖类药物如黄芪多糖、人参多糖、枸杞多糖、灵芝多糖、银耳多糖、香菇多糖、猪苓多糖和云芝多糖等,均有良好的免疫调节作用(2)实验性变态反应性神经炎模型(EAN)MAIDs模型具有易建立、重复

10、性好、安全周期短,不需特殊实验,不造成生物灾害等特点,作为筛选抗反转录病毒药物和免疫调节剂的模型具有明显的优势,但MULV虽携带反转录病毒所具有gag、pol、env等共同基因,没有HIV-1所特有的nef等调节基因为模拟临床肝炎的细胞免疫病理过程,采用1%2,4,6-三硝基苯基Picryl chloriele(Pcl)乙醇溶液腹部涂药致敏,再用0.除具有良好抗炎、解热和镇痛作用,用于各种炎性疾病如类风湿性关节炎、软组织风湿症、骨关节炎以外,还发现该类药物对肿瘤、阿尔茨海默病、血栓性疾病等疗效显著。5%Pcl的橄榄油溶液肝穿刺攻击,18 h后模型组血清转氨酶显著上升,肝组织坏死,炎性细胞浸润,

11、甚至浸及整个肝脏常用的评价艾滋病治疗药物的鼠模型主要有它能阻止炎症细胞向炎症部位集中、抑制炎性因子释放,抑制淋巴细胞的增殖与分化。提示免疫调节肽SP,特别是脊髓背角SP参与AA鼠免疫系统的调节。CA与AA有许多相似之处,但在免疫指标上也有不同(1)鼠白血病病毒模型它能有效减轻炎症性疾病的症状与体征。采用异品系小鼠LSP并在免疫LSP的同时辅以弗氏完全佐剂(FCA),使血清谷丙转氨酶 SGPT和LSP抗体滴度显著升高。因为PG具有扩张血管、促进炎性介质渗出、产生或增敏痛觉等作用既往观点认为,炎症与免疫是疾病过程中两个独立的过程,我国学者近年提出,炎症与免疫是疾病的两个侧面,相互重叠不可分割开展药

12、物对器官移植免疫动物模型机理的研究,对提高我国移植外科医生的临床用药水平,发展我国自已的免疫抑制药物,尤其从中草药中开发新型的免疫抑制具有重要的理论和现实意义另一类NSAIDs是一氧化氮释放型NSAIDs。其发病机理,临床体征及病理组织改变和MS相似,因此被广泛用于研究MS的发病机理和药物治疗作用的研究,而且近年来有重要的突破近年来,先后建立了用异种血清,包括猪、牛、马血清,异体蛋白,包括猪白蛋白、血清球蛋白、人丙种球蛋白、人血白蛋白,卡介苗 BCG+LPS注射制作免疫肝纤维化病理模型随之而来的是罗非昔布等“昔布类”(coxibs)药物的不断涌现。该鼠能自发性形成免疫复合物性肾炎,血清中有大量

13、的抗核抗体,淋巴组织高度增生所以有学者建议这种“脉冲”疗法可用于严重RA病情加剧或新的SAIDs应用之前（用小剂量脉冲疗法，即每周1次，第一周255毫克，以后每周增加25毫克，至每周1015毫克。提示免疫调节肽SP,特别是脊髓背角SP参与AA鼠免疫系统的调节。该模型可以更直接地用于研究EAE和MS的发病机理,及药物预防和治疗机理的研究因为PG具有扩张血管、促进炎性介质渗出、产生或增敏痛觉等作用临床上联合应用生理剂量SAIDs和其他药物,可以提高内源性防御机制,既能发挥抗炎作用,还能抵抗细胞自身免疫反应,这是治疗RA的一种切实可行的方法粘膜耐受的机制较为复杂。上述模型的建立,为肝损伤的机制及药效

14、评价开辟了新的途径,但仍与病毒性肝炎免疫损伤所致的纤维化模型有相当大的差异。该模型也被用于研究和评价AIDS的治疗药物以及免疫调节剂因为PG具有扩张血管、促进炎性介质渗出、产生或增敏痛觉等作用二硝基氯苯喂豚鼠,发现豚鼠对二硝基氯苯的皮肤反应性降低。2 系统性红斑狼疮动物模型近年来,先后建立了用异种血清,包括猪、牛、马血清,异体蛋白,包括猪白蛋白、血清球蛋白、人丙种球蛋白、人血白蛋白,卡介苗 BCG+LPS注射制作免疫肝纤维化病理模型此种动物模型的发病机理、临床体征及组织病理与人类格林巴利综合征(GBS)相似,因此,EAN作为GBS的动物模型已被国际所公认并广为应用寻找合适的动物模型一直是AID

15、S研究的重大难题之一。大量COX-2选择性抑制剂由此不断推出(如二芳香吡唑类、二芳香咪唑类、庚烯类、环戊烯类等)多糖类药物如黄芪多糖、人参多糖、枸杞多糖、灵芝多糖、银耳多糖、香菇多糖、猪苓多糖和云芝多糖等,均有良好的免疫调节作用当COX途径受到抑制后,脂氧酶活性相应增加,导致其代谢产物白三烯增加,而后者也是一类重要的炎症介质,与PG有协同作用。BXSB小鼠是(C57BL/6JXSB/bLe)F1,其H-2单倍型为H-2b,可出现T、B细胞异常增生,胸腺萎缩,亦可产生大量自身抗体及免疫复合性肾炎,后期可并发严重关节炎。近年来,有关艾滋病动物模型的研究取得了一些进展。主要动物为Lewis大鼠或兔。

16、(1)鼠白血病病毒模型5%Pcl的橄榄油溶液肝穿刺攻击,18 h后模型组血清转氨酶显著上升,肝组织坏死,炎性细胞浸润,甚至浸及整个肝脏CA与AA有许多相似之处,但在免疫指标上也有不同寻找新的、在免疫及病理学等方面相比更接近临床肝炎的动物模型仍是今后人们努力的方向2)体内与体外实验互相补充;临床用于恢复一种结构类似左旋咪唑的tilomisole,能促进淋巴细胞恢复和增殖,提高IL-2,INF的产生,可适用于治疗RA系统性红斑狼疮(SLE)是一种病因未明,累及多个系统,病程迁延反复的自身免疫性疾病。一些用于治疗炎症免疫性疾病的外用剂型相继被开发。由此提出抗炎免疫药理学的新观点。分别采用空肠弯曲菌C

17、J-S131和Pristane成功地建立SLE小鼠模型,并初步探讨了免疫调节药白芍总甙和褪黑素对SLE小鼠的双向免疫调节作用生理条件下的PG能保护胃黏膜、扩张肾血管。与FK506结构相似的雷帕霉素在体内外均具有抗免疫活性。粘膜耐受(MT)是指粘膜通过口服或鼻腔吸入等途径接触蛋白质抗原后,再用此种蛋白进行粘膜外免疫,引起的一种系统低反应状态。型胶原关节炎(collagen typeinduced arthritis,CA)是Trentham等1977年首次建立的实验性关节炎模型。一些用于治疗炎症免疫性疾病的外用剂型相继被开发。另一类NSAIDs是一氧化氮释放型NSAIDs。3)多种方法、多项指标

18、综合评价除具有良好抗炎、解热和镇痛作用,用于各种炎性疾病如类风湿性关节炎、软组织风湿症、骨关节炎以外,还发现该类药物对肿瘤、阿尔茨海默病、血栓性疾病等疗效显著。但这些模型发病较晚、周期长,不易控制实验过程多糖类药物如黄芪多糖、人参多糖、枸杞多糖、灵芝多糖、银耳多糖、香菇多糖、猪苓多糖和云芝多糖等,均有良好的免疫调节作用既往观点认为,炎症与免疫是疾病过程中两个独立的过程,我国学者近年提出,炎症与免疫是疾病的两个侧面,相互重叠不可分割同种异体器官移植能导致受体动物产生排异反应。本所先后用小鼠、大鼠成功地建立了CA模型。临床用于恢复一种结构类似左旋咪唑的tilomisole,能促进淋巴细胞恢复和增殖,提高IL-2,INF的产生,可适用于治疗RA常用的评价艾滋病治疗药物的鼠模型主要有