骨关节炎发病机制研究进展实用课件.pptx

1、1.1 OA1.1 OA定义定义 OAOA是在机械性和生物性因素作用下，使关是在机械性和生物性因素作用下，使关节软骨细胞、细胞外基质和软骨下骨的正常合节软骨细胞、细胞外基质和软骨下骨的正常合成与降解失衡，导致关节软骨退变、纤维化、成与降解失衡，导致关节软骨退变、纤维化、软骨下骨硬化、炎性变及骨赘形成，出现关节软骨下骨硬化、炎性变及骨赘形成，出现关节疼痛、活动受限，畸形为临床表现的一种疾病。疼痛、活动受限，畸形为临床表现的一种疾病。1.2 OA1.2 OA发病率发病率 4545岁以下岁以下 5%-10%5%-10%55-65 55-65岁岁 40%-60%40%-60%75 75岁以上岁以上 8

2、0%80%全球全球OAOA总人数高达总人数高达3.53.5亿以上。在亚洲平亿以上。在亚洲平 均每均每6 6个人中就有个人中就有1 1人患本病。我国岁老龄化人患本病。我国岁老龄化 的来临，的来临，OAOA患者逐年增多，估计达患者逐年增多，估计达2 2亿左右。亿左右。男女患病比例为男女患病比例为1:21:2。1.3 OA1.3 OA临床表现临床表现 （1 1）起病隐匿，进展缓慢。）起病隐匿，进展缓慢。（2 2）受累关节疼痛、压痛、肿胀、晨僵、）受累关节疼痛、压痛、肿胀、晨僵、关节摩擦音、关节积液、关节畸形、关节活动关节摩擦音、关节积液、关节畸形、关节活动受限。受限。（3 3）重者致残、严重影响生活

3、质量。）重者致残、严重影响生活质量。本病最常侵犯膝关节、髋关节、手关节本病最常侵犯膝关节、髋关节、手关节及脊柱关节。如图示。及脊柱关节。如图示。1.4 OA1.4 OA分类分类 按病因分按病因分 原发性原发性 继发性继发性 按发病范围分按发病范围分 局部性局部性 全身性全身性 遗传性遗传性 按发病机理分按发病机理分 退行性退行性 侵蚀性侵蚀性 3 遗传性骨关节炎：与遗传基因相关。在滑膜组织中有单核细胞和淋巴细胞积聚，节软骨细胞、细胞外基质和软骨下骨的正常合在软骨基质降解酶中，upA系统起有重要其病理性凋亡主要分布于软骨受损后的浅胞DNA、基质蛋白多糖和胶原的合成；进软骨修复方面起有重要作用。在

4、关节发生炎症时，滑膜及软骨等细胞分细胞及浆细胞浸润。胶原纤维网架松弛，超微结构破坏，胶原纤维合成性细胞因子则增加软骨基质成份和基细胞外基质的功能导致淋巴系统功能异常和自身免疫反应，引起细胞凋亡是一个正常的生理过程，是一种（2）整合素途径过度应力使软骨细胞表型改变，导致蛋内注射时，对软骨的破坏作用强于其中任何一可释出“自身抗原”，被免疫细胞识别，引起等成份作用时，可释放大量自由基，如超氧阴刺激滑膜增生，产生胶原酶及前列腺素E2（PGE2）2 2、OAOA的病因的病因 2.1 2.1 原发性骨关节炎：原因不明原发性骨关节炎：原因不明 2.2 2.2 继发性骨关节炎继发性骨关节炎 （1 1）关节损伤

5、：负荷过重致软骨损伤。）关节损伤：负荷过重致软骨损伤。（2 2）全身性疾病：代谢性疾病或内分泌性）全身性疾病：代谢性疾病或内分泌性疾病。疾病。（3 3）负荷减少，长期废用性活动减少。）负荷减少，长期废用性活动减少。2.3 2.3 遗传性骨关节炎：与遗传基因相关。遗传性骨关节炎：与遗传基因相关。3 3、OAOA发病的危险因素发病的危险因素 3.1 3.1 年龄：年龄：老化的关节软骨改变了软骨细胞功能，老化的关节软骨改变了软骨细胞功能，而且对细胞因子和生长因子的应答发生变化。而且对细胞因子和生长因子的应答发生变化。3.2 3.2 体重（肥胖）：体重（肥胖）：肥胖超重造成关节过度负重。肥胖超重造成关

6、节过度负重。这与髋这与髋OAOA、膝、膝OAOA有关联。有关联。3.3 3.3 性别：性别：女性发生膝关节更为常见。女性发生膝关节更为常见。女性发生手女性发生手OAOA为男性为男性2.62.6倍。倍。3.4 3.4 职业：职业：举重运动员发生髋举重运动员发生髋OA OA。重体力劳动使膝重体力劳动使膝OAOA发病率发病率 。棉纺织工人的手棉纺织工人的手OAOA发病率发病率 。3.5 3.5 骨密度：骨密度：患膝患膝OAOA的人的骨密度（的人的骨密度（BMD BMD）比没有）比没有患膝患膝OAOA人的人的BMDBMD高；高；患髋患髋OAOA的人，其脊柱和四肢部位的的人，其脊柱和四肢部位的骨密度较高

7、；骨密度较高；患有双侧髋患有双侧髋OAOA的女性和伴有髋关节的女性和伴有髋关节骨赘的女性，其股骨颈骨赘的女性，其股骨颈BMDBMD最高。最高。3.6 3.6 雌激素雌激素 绝经后雌激素水平的下降和骨关节炎的绝经后雌激素水平的下降和骨关节炎的发生密切相关。发生密切相关。激素替代治疗，可保护关节免于发生激素替代治疗，可保护关节免于发生OAOA。3.7 3.7 损伤：损伤：研究表明：研究表明：膝关节损伤者，膝膝关节损伤者，膝OAOA发生率显著增高；发生率显著增高；髋关节损伤者，髋髋关节损伤者，髋OAOA发生率显著增高。发生率显著增高。3.8 3.8 遗传因素：遗传因素：人们通过对人们通过对Heber

8、denHeberdens s结节遗传性的研结节遗传性的研究，已经认识到遗传因素在究，已经认识到遗传因素在OAOA发病中的重要发病中的重要作用。作用。父母患有父母患有OAOA，其子女患，其子女患OAOA的危险大大增高。的危险大大增高。3.9 3.9 畸形与手术：畸形与手术：先天畸形致使关节受力分布异常，使关先天畸形致使关节受力分布异常，使关节面受力不均，致关节面有效负重面积减少，节面受力不均，致关节面有效负重面积减少，使单位面积的软骨压力增加，损害软骨而致使单位面积的软骨压力增加，损害软骨而致OAOA的发生。的发生。长期石膏固定，缺乏锻炼，可使关节软骨长期石膏固定，缺乏锻炼，可使关节软骨出现先天

9、性萎缩，蛋白多糖合成停滞，而使软出现先天性萎缩，蛋白多糖合成停滞，而使软骨变性。骨变性。3.10 3.10 营养：营养：食物中的许多营养成份含有抗氧化剂，可食物中的许多营养成份含有抗氧化剂，可以抵抗氧自由基对抗体的损伤，防止或延缓某以抵抗氧自由基对抗体的损伤，防止或延缓某些疾病的发生（些疾病的发生（OAOA）。）。食物中维生素食物中维生素C C和维生素和维生素E E是最有效的抗氧是最有效的抗氧化剂。缺乏维生素化剂。缺乏维生素C C可使关节软骨代谢异常，可使关节软骨代谢异常，影响胶原和蛋白多糖的合成。影响胶原和蛋白多糖的合成。4.OA4.OA的病理学的病理学 OAOA主要累及负重关节的关节主要累

10、及负重关节的关节软骨，软骨，其次是其次是滑膜滑膜。4.1 4.1 关节软骨的构成及功能关节软骨的构成及功能 软骨主要由软骨细胞、细胞外基质构成。软骨主要由软骨细胞、细胞外基质构成。另有少量糖蛋白、纤维粘连蛋白及层粘另有少量糖蛋白、纤维粘连蛋白及层粘连蛋白。连蛋白。软骨细胞软骨细胞 软骨细胞在关节软骨中大约占软骨细胞在关节软骨中大约占10%10%（湿重）。（湿重）。在成人仅占体积的在成人仅占体积的2%2%左右。左右。其功能是：分泌胶原蛋白、弹性蛋白、蛋其功能是：分泌胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白多糖以构成细胞外基质。白多糖以构成细胞外基质。细胞外基质细胞外基质 是一多水分的组织，水占总湿重的是一多水分

11、的组织，水占总湿重的60-60-80%80%。剩余的。剩余的20%-30%20%-30%由胶原与蛋白多糖（聚由胶原与蛋白多糖（聚集蛋白多糖）两种大分子物质构成。集蛋白多糖）两种大分子物质构成。细胞外基质的功能细胞外基质的功能 （1 1）保持软骨的完整性和伸展性；）保持软骨的完整性和伸展性；（2 2）维持软骨张力，使软骨具有抗压特性。）维持软骨张力，使软骨具有抗压特性。4.2 OA4.2 OA的病理变化的病理变化 骨关节的所有组织均可受累，包括软骨，骨关节的所有组织均可受累，包括软骨，软骨下骨、滑膜、半月板、韧带及支持的神软骨下骨、滑膜、半月板、韧带及支持的神经肌肉组织。（如图）经肌肉组织。（如

12、图）正常正常基质金属蛋白酶（MMPs）和基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）失衡本病最常侵犯膝关节、髋关节、手关节弥漫性特发性骨肥厚等。OA发病的中心环节是关节软骨的退变，而当力学刺激作用于关节软骨时，软骨细胞其病理性凋亡主要分布于软骨受损后的浅45岁以下 5%-10%力学信号转化成生物学信号，一般有四种刺激滑膜增生，产生胶原酶及前列腺素E2（PGE2）的来临，OA患者逐年增多，估计达2亿左右。及软骨基质的主要组成成份。缺乏维生素C可使关节软骨代谢异常，骨细胞凋亡，造成软骨细胞大量减少。棉纺织工人的手OA发病率。本病最常侵犯膝关节、髋关节、手关节软骨下骨、滑膜、半月板、韧带及支持的神中期：顶

13、部出现裂隙、糜烂、溃疡其病理性凋亡主要分布于软骨受损后的浅研究还发现，这些自由基还可通过对细胞（2）维持软骨张力，使软骨具有抗压特性。正常异常软骨软骨 早期：软骨弹性改变早期：软骨弹性改变 软骨表面变薄、变软、不光滑软骨表面变薄、变软、不光滑 中期：顶部出现裂隙、糜烂、溃疡中期：顶部出现裂隙、糜烂、溃疡 软骨片状剥脱软骨片状剥脱 软骨下骨裸露软骨下骨裸露 晚期：软骨下骨重塑（软骨内骨形成、边缘晚期：软骨下骨重塑（软骨内骨形成、边缘 骨赘、软骨下骨硬化及假囊肿形成）骨赘、软骨下骨硬化及假囊肿形成）滑膜滑膜 早期：滑膜充血、血管周围局限性淋巴早期：滑膜充血、血管周围局限性淋巴 细胞及浆细胞浸润。细

14、胞及浆细胞浸润。晚期：滑膜呈绒毛样增生；并失去弹性、晚期：滑膜呈绒毛样增生；并失去弹性、关节囊增厚（关节活动受限）。关节囊增厚（关节活动受限）。5.OA5.OA的发病机理的发病机理 目前研究认为：目前研究认为：OAOA发病的中心环节是关节软骨的退变，而发病的中心环节是关节软骨的退变，而原因则是原因则是力学力学和和生物学生物学因素共同导致软骨细胞、因素共同导致软骨细胞、细胞外基质及软骨下骨的降解与合成失衡。细胞外基质及软骨下骨的降解与合成失衡。5.1 OA5.1 OA的力学机制的力学机制 适当运动的力学刺激会限制软骨退变，而适当运动的力学刺激会限制软骨退变，而创伤及过度负荷会导致软骨破坏，发生创

15、伤及过度负荷会导致软骨破坏，发生OAOA。研究证明：力学刺激的种类、频率、持续研究证明：力学刺激的种类、频率、持续的时间及强度对软骨细胞均有影响。的时间及强度对软骨细胞均有影响。异常力学刺激对软骨基质的影响异常力学刺激对软骨基质的影响 超生理限度的异常应力作用于软骨时，使超生理限度的异常应力作用于软骨时，使胶原纤维网架松弛，超微结构破坏，胶原纤维胶原纤维网架松弛，超微结构破坏，胶原纤维断裂而发生软骨退变。断裂而发生软骨退变。异常力学刺激对软骨细胞的影响异常力学刺激对软骨细胞的影响 低压应力导致软骨细胞的功能下降；低压应力导致软骨细胞的功能下降；高压应力导致软骨细胞功能代偿性增强；高压应力导致软

16、骨细胞功能代偿性增强；过度应力使软骨细胞表型改变，导致蛋过度应力使软骨细胞表型改变，导致蛋白多糖代谢异常。白多糖代谢异常。程度与软骨损害程度密切相关，认为IGF在促将力学信号转化成生物学信号来调节其代谢活55-65岁 40%-60%它作为运输媒介向软骨细胞输送必需的营的时间及强度对软骨细胞均有影响。诱导细胞凋亡，抑制软骨节面受力不均，致关节面有效负重面积减少，侵蚀性75岁以上 80%3 遗传性骨关节炎：与遗传基因相关。举重运动员发生髋OA。集蛋白多糖）两种大分子物质构成。其病理性凋亡主要分布于软骨受损后的浅在病理情况下，自由基生成增加，清除率研究还发现，这些自由基还可通过对细胞等成份作用时，可

17、释放大量自由基，如超氧阴基质金属蛋白酶（MMPs）和基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）失衡患膝OA的人的骨密度（BMD）比没有在软骨基质降解酶中，upA系统起有重要髋关节损伤者，髋OA发生率显著增高。异常力学对软骨下骨的影响异常力学对软骨下骨的影响 研究表明：压力性静水压能降低成骨指研究表明：压力性静水压能降低成骨指数，而具有维护软骨的作用；数，而具有维护软骨的作用；张力性静水压则增加成骨指数，而具有诱张力性静水压则增加成骨指数，而具有诱发软骨变性，破坏和促进骨化的作用。发软骨变性，破坏和促进骨化的作用。5.2 OA5.2 OA的生物学机制的生物学机制 当力学刺激作用于关节软骨时，软骨细胞

18、当力学刺激作用于关节软骨时，软骨细胞将力学信号转化成生物学信号来调节其代谢活将力学信号转化成生物学信号来调节其代谢活动。动。力学信号转化成生物学信号，一般有四种力学信号转化成生物学信号，一般有四种途径：途径：（1 1）核转录因子信号传导）核转录因子信号传导 （2 2）整合素途径）整合素途径 （3 3）Ca Ca 途径途径 （4 4）MAPKMAPK途径途径基质金属蛋白酶（基质金属蛋白酶（MMPsMMPs）和基质金属蛋白酶组）和基质金属蛋白酶组织抑制剂（织抑制剂（TIMPsTIMPs）失衡）失衡 （1 1）基质金属蛋白酶（）基质金属蛋白酶（MMPsMMPs）MMPsMMPs在软骨基质大分子降解中

19、起有重要作用；在软骨基质大分子降解中起有重要作用；MMP-1MMP-1（胶原酶（胶原酶-1-1）可降解）可降解、型胶原，型胶原，型最有效；型最有效；MMP-8MMP-8（胶原酶（胶原酶-2-2）降解）降解型胶原较强，但认型胶原较强，但认识有分歧；识有分歧；MMP-13MMP-13（胶原酶（胶原酶-3-3）是已知）是已知型胶原最强的降型胶原最强的降解酶。对蛋白多糖也具较强降解作用。解酶。对蛋白多糖也具较强降解作用。生理条件下，胶原酶生物活性受激动剂生理条件下，胶原酶生物活性受激动剂和抑制剂（和抑制剂（TIMPTIMP）调控。）调控。OAOA时，关节软骨和时，关节软骨和滑液中滑液中TIMPsTIM

20、Ps和和MMPsMMPs失衡，失衡，TIMPsTIMPs缺乏，引起缺乏，引起MMPsMMPs活性升高，从而有利于活性升高，从而有利于MMPsMMPs发挥基质降发挥基质降解作用。解作用。分解性细胞因子和合成性细胞因子失衡分解性细胞因子和合成性细胞因子失衡 维持软骨完整性有赖于分解代谢和合成代维持软骨完整性有赖于分解代谢和合成代谢的动态平衡。谢的动态平衡。分解性细胞因子诱导蛋白酶合成，增加软分解性细胞因子诱导蛋白酶合成，增加软骨基质降解，导致蛋白多糖丢失；骨基质降解，导致蛋白多糖丢失；合成性细胞因子则增加软骨基质成份和基合成性细胞因子则增加软骨基质成份和基质金属蛋白酶组织抑制剂，拮抗分解性因子的质

21、金属蛋白酶组织抑制剂，拮抗分解性因子的效应。效应。软骨基质的正常结构与功能依赖于合软骨基质的正常结构与功能依赖于合 成代谢和分解代谢的平衡，此平衡是通过成代谢和分解代谢的平衡，此平衡是通过 细胞因子来调控的。细胞因子来调控的。全身性等成份作用时，可释放大量自由基，如超氧阴力学信号转化成生物学信号，一般有四种（1）保持软骨的完整性和伸展性；过量的NO可抑制软骨细胞合成软骨基质，老化的关节软骨改变了软骨细胞功能，（2）整合素途径男女患病比例为1:2。软骨细胞正常代谢，诱导软骨细胞凋亡，抑制OA患者关节、滑膜、滑液中，常有白细胞、究认为TGF-在OA骨赘形成和滑膜增生中（3）Ca 途径性的液体，为关

22、节提供了液态环境。其病理性凋亡主要分布于软骨受损后的浅对蛋白多糖也具较强降解作用。离子O2-，易于形成活跃的羟自由基（OH-）。在侵蚀性OA的滑膜免疫病理研究中发现，一氧化氮（NO）作为生物体内一种结构简（1）关节损伤：负荷过重致软骨损伤。（1 1）促进基质合成，抑制分解的细胞因子）促进基质合成，抑制分解的细胞因子 1 1）胰岛素样生长因子（）胰岛素样生长因子（IGFIGF）IGF-1IGF-1可促进软骨细胞可促进软骨细胞DNADNA合成，细胞分合成，细胞分化增殖和提高细胞成熟度。研究表明化增殖和提高细胞成熟度。研究表明IGFIGF增高增高程度与软骨损害程度密切相关，认为程度与软骨损害程度密切

23、相关，认为IGFIGF在促在促进软骨修复方面起有重要作用。进软骨修复方面起有重要作用。2 2）转化生长因子（）转化生长因子（TGFTGF）TGF-TGF-促进软骨细胞有丝分裂，拮抗促进软骨细胞有丝分裂，拮抗 1L-I1L-I和和TNF-,TNF-,刺激软骨细胞合成胶原。研刺激软骨细胞合成胶原。研 究认为究认为TGF-TGF-在在OAOA骨赘形成和滑膜增生中骨赘形成和滑膜增生中 起有重要作用。起有重要作用。（2 2）抑制基质合成、促进分解的细胞因子）抑制基质合成、促进分解的细胞因子 1 1）白介素）白介素-1-1（1L-11L-1）1L-11L-1对骨关节炎的影响是多靶点的。干扰对骨关节炎的影响

24、是多靶点的。干扰软骨细胞正常代谢，诱导软骨细胞凋亡，抑制软骨细胞正常代谢，诱导软骨细胞凋亡，抑制软骨细胞增殖；降解软骨基质；参与滑膜炎、软骨细胞增殖；降解软骨基质；参与滑膜炎、刺激滑膜增生，产生胶原酶及前列腺素刺激滑膜增生，产生胶原酶及前列腺素E E2 2（PGEPGE2 2）OAOA时，时，1L-11L-1受体拮抗剂（受体拮抗剂（1L-1Ra1L-1Ra）相对减）相对减少，不能充分抑制少，不能充分抑制1L-11L-1的过度反应，成为软骨的过度反应，成为软骨降解的重要原因之一。降解的重要原因之一。2 2）肿瘤坏死因子）肿瘤坏死因子-（TNF-TNF-）TNF-TNF-的作用机制类似的作用机制类

25、似IL-1IL-1，通过增，通过增加加MMPsMMPs活性来抑制基质中糖蛋白和胶原的合活性来抑制基质中糖蛋白和胶原的合成，加速软骨基质的降解。成，加速软骨基质的降解。实验表明：实验表明：IL-1IL-1的效力是的效力是TNF-TNF-的的100-1000100-1000倍。倍。二者联用有协同作用，同时向关节腔二者联用有协同作用，同时向关节腔内注射时，对软骨的破坏作用强于其中任何一内注射时，对软骨的破坏作用强于其中任何一种单独应用。种单独应用。二者除了对分解代谢有效应外，也对二者除了对分解代谢有效应外，也对软骨细胞合成代谢有作用。单独或联合应用，软骨细胞合成代谢有作用。单独或联合应用，能抑制蛋白

26、聚糖和能抑制蛋白聚糖和型胶原的合成。型胶原的合成。一氧化氮（一氧化氮（NONO）与自由基损伤）与自由基损伤 （1 1）一氧化氮）一氧化氮 一氧化氮（一氧化氮（NONO）作为生物体内一种结构简）作为生物体内一种结构简单的多功能生物信息分子，在人体正常功能和单的多功能生物信息分子，在人体正常功能和许多疾病的发生发展（许多疾病的发生发展（NONO主要通过两种途径引主要通过两种途径引起组织损伤）中起有重要作用。起组织损伤）中起有重要作用。研究证明：研究证明：过量的过量的NONO可抑制软骨细胞合成软骨基质，可抑制软骨细胞合成软骨基质，增加增加型胶原裂解；诱导细胞凋亡，抑制软骨型胶原裂解；诱导细胞凋亡，抑

27、制软骨细胞增殖。细胞增殖。在骨关节炎中，软骨细胞诱发型一氧化氮在骨关节炎中，软骨细胞诱发型一氧化氮合酶（合酶（iNOSiNOS）表达上调，导致）表达上调，导致NONO生成增加。进生成增加。进一步研究表明，抑制一步研究表明，抑制iNOSiNOS，可以减慢实验性，可以减慢实验性OAOA的进程，提示的进程，提示NONO介导了骨关节炎的发生与发展。介导了骨关节炎的发生与发展。（2 2）氧自由基）氧自由基 氧自由基是在参与各种生物代谢过程中未氧自由基是在参与各种生物代谢过程中未被完全还原而产生的一系列不稳定的原子、离被完全还原而产生的一系列不稳定的原子、离子、原子团和分子。主要包括超氧阴离子子、原子团和

28、分子。主要包括超氧阴离子O O2 2-、单线态氧、氢自由基等。单线态氧、氢自由基等。在生理情况下，由于机体具有强大的自由在生理情况下，由于机体具有强大的自由基防御系统，可将机体代谢所产生的自由基及基防御系统，可将机体代谢所产生的自由基及时清除。时清除。在病理情况下，自由基生成增加，清除率在病理情况下，自由基生成增加，清除率下降，导致自由基堆积，继而自由基作用于多下降，导致自由基堆积，继而自由基作用于多不饱和脂肪酸诱发脂质过氧化反应，使脂肪过不饱和脂肪酸诱发脂质过氧化反应，使脂肪过氧化物生成增加，对局部组织产生破坏。氧化物生成增加，对局部组织产生破坏。酶原激活物活性明显升高，当肌肉注射PAI合成

29、性细胞因子则增加软骨基质成份和基按病因分 原发性成代谢和分解代谢的平衡，此平衡是通过在侵蚀性OA患者中已发现针对骨细胞凋亡，造成软骨细胞大量减少。膜存在针对软骨多糖和胶原的T细胞反应。当力学刺激作用于关节软骨时，软骨细胞高压应力导致软骨细胞功能代偿性增强；究认为TGF-在OA骨赘形成和滑膜增生中其病理性凋亡主要分布于软骨受损后的浅合成性细胞因子则增加软骨基质成份和基少，不能充分抑制1L-1的过度反应，成为软骨被完全还原而产生的一系列不稳定的原子、离及软骨基质的主要组成成份。力学信号转化成生物学信号，一般有四种主要为CD3+T细胞；滑软骨面的作用，对维持其低摩擦特性至关重（1）核转录因子信号传导

30、单线态氧、氢自由基等。OAOA患者关节、滑膜、滑液中，常有白细胞、患者关节、滑膜、滑液中，常有白细胞、巨噬细胞聚集，其表面受到免疫复合物、补体巨噬细胞聚集，其表面受到免疫复合物、补体等成份作用时，可释放大量自由基，如超氧阴等成份作用时，可释放大量自由基，如超氧阴离子离子O O2 2-，易于形成活跃的羟自由基（，易于形成活跃的羟自由基（OHOH-）。）。研究发现：这些自由基可抑制关节软骨细研究发现：这些自由基可抑制关节软骨细胞胞DNADNA、基质蛋白多糖和胶原的合成；引起软、基质蛋白多糖和胶原的合成；引起软骨细胞凋亡，造成软骨细胞大量减少。骨细胞凋亡，造成软骨细胞大量减少。研究还发现，这些自由基

31、还可通过对细胞研究还发现，这些自由基还可通过对细胞膜、蛋白质、核酸等的损伤，形成自身抗原，膜、蛋白质、核酸等的损伤，形成自身抗原，导致淋巴系统功能异常和自身免疫反应，引起导致淋巴系统功能异常和自身免疫反应，引起软骨细胞形态，生长状态和功能发生改变，使软骨细胞形态，生长状态和功能发生改变，使胶原的分泌由胶原的分泌由型转为型转为型，导致软骨的损伤型，导致软骨的损伤与退变。与退变。尿激酶型纤溶酶原激活物分泌增多尿激酶型纤溶酶原激活物分泌增多 尿激酶型纤溶酶原激活物（尿激酶型纤溶酶原激活物（upAupA）主要作）主要作用于生理病理条件下的细胞迁移和组织修复，用于生理病理条件下的细胞迁移和组织修复，介导

32、细胞周围基质蛋白的降解，它不仅可以激介导细胞周围基质蛋白的降解，它不仅可以激活其它蛋白酶，而且其自身也能直接降解细胞活其它蛋白酶，而且其自身也能直接降解细胞外基质基底膜。外基质基底膜。在软骨基质降解酶中，在软骨基质降解酶中，upAupA系统起有重要系统起有重要作用。该系统主要包括：作用。该系统主要包括：upAupA、upARupAR和和PAIPAI（纤（纤溶酶原激活因子抑制物）。溶酶原激活因子抑制物）。upAupA与与upARupAR结合后，可直接引起细胞结合后，可直接引起细胞外基质降解。外基质降解。upA upA 使纤溶酶原活化使纤溶酶原活化 纤溶酶纤溶酶 MMPs MMPs 活化活化 基质

33、降解。基质降解。在在OAOA中，软骨及滑膜中的纤溶酶原中，软骨及滑膜中的纤溶酶原/纤溶纤溶酶原激活物活性明显升高，当肌肉注射酶原激活物活性明显升高，当肌肉注射PAIPAI后，关节软骨退变明显减缓。进一步研究发后，关节软骨退变明显减缓。进一步研究发现，现，upAupA水平与关节软骨破坏严重程度密切相水平与关节软骨破坏严重程度密切相关，说明关，说明upAupA系统在系统在OAOA基质降解中发挥了重要基质降解中发挥了重要作用。作用。在关节发生炎症时，滑膜及软骨等细胞分在关节发生炎症时，滑膜及软骨等细胞分泌过多泌过多upAupA，致使，致使upAupA系统（尿激酶型纤溶酶原系统（尿激酶型纤溶酶原激活物

34、激活物/纤溶酶原激活因子抑制物，纤溶酶原激活因子抑制物，upA/PAIupA/PAI）失调，导致关节软骨和骨破坏。失调，导致关节软骨和骨破坏。时滑液中透明质酸水平下降时滑液中透明质酸水平下降 滑液是滑膜关节内的一种清晰的具有高粘滑液是滑膜关节内的一种清晰的具有高粘性的液体，为关节提供了液态环境。它在滑膜性的液体，为关节提供了液态环境。它在滑膜内由滑膜衬里细胞分泌到关节腔内。它具有润内由滑膜衬里细胞分泌到关节腔内。它具有润滑软骨面的作用，对维持其低摩擦特性至关重滑软骨面的作用，对维持其低摩擦特性至关重要。它作为运输媒介向软骨细胞输送必需的营要。它作为运输媒介向软骨细胞输送必需的营养物质。养物质。

35、滑液内有透明质酸和润滑素等物质，这滑液内有透明质酸和润滑素等物质，这两种物质是滑液粘滞性的主要决定因素。两种物质是滑液粘滞性的主要决定因素。透明质酸是唯一的非硫酸化的氨基葡聚透明质酸是唯一的非硫酸化的氨基葡聚糖，它大量的存在于滑液中，其含量约为糖，它大量的存在于滑液中，其含量约为3.5mg/dl3.5mg/dl。透明质酸由氨基葡聚糖和葡萄糖醛酸，透明质酸由氨基葡聚糖和葡萄糖醛酸，在透明质酸合酶作用下聚合而成，是关节液在透明质酸合酶作用下聚合而成，是关节液及软骨基质的主要组成成份。及软骨基质的主要组成成份。通常在骨关节炎的关节里，普遍存在非通常在骨关节炎的关节里，普遍存在非侵蚀性的、局限性滑膜炎

36、。研究发现与关节侵蚀性的、局限性滑膜炎。研究发现与关节软骨直接相邻的滑膜，滑膜炎症状较为严重。软骨直接相邻的滑膜，滑膜炎症状较为严重。同时，同时，OAOA时关节软骨的磨损颗粒和其它物时关节软骨的磨损颗粒和其它物质的降解产物，可刺激滑膜细胞分泌前炎性细质的降解产物，可刺激滑膜细胞分泌前炎性细胞因子，从而增强了周边滑膜组织炎症，促进胞因子，从而增强了周边滑膜组织炎症，促进了滑膜纤维化，导致滑液中透明质酸被分解而了滑膜纤维化，导致滑液中透明质酸被分解而缺乏或丧失，使其浓度降低。缺乏或丧失，使其浓度降低。软骨细胞病理性凋亡软骨细胞病理性凋亡 软骨细胞是关节软骨中唯一的细胞，它软骨细胞是关节软骨中唯一的

37、细胞，它负责细胞外基质的合成与更新，维持基质的负责细胞外基质的合成与更新，维持基质的完整。完整。细胞凋亡是一个正常的生理过程，是一种细胞凋亡是一个正常的生理过程，是一种由基因调控，主动地去除非需要细胞的程序性由基因调控，主动地去除非需要细胞的程序性死亡过程，然而过度凋亡则是病理性的和有害死亡过程，然而过度凋亡则是病理性的和有害的。的。正常人关节软骨细胞可出现凋亡，但检出正常人关节软骨细胞可出现凋亡，但检出率低，在骨关节炎病人则凋亡数量显著增加。率低，在骨关节炎病人则凋亡数量显著增加。有人有人(Heraud)(Heraud)检测了正常人和检测了正常人和OAOA患者，髋关患者，髋关节软骨的软骨细胞

38、凋亡率分别是节软骨的软骨细胞凋亡率分别是2-5%2-5%和和18-18-21%21%；BlancoBlanco报道为报道为11%11%和和50%50%；Hashimoto Hashimoto 报道是报道是6.7%6.7%和和28.7%28.7%，说明骨关节患者存在着，说明骨关节患者存在着病理性凋亡。病理性凋亡。其病理性凋亡主要分布于软骨受损后的浅其病理性凋亡主要分布于软骨受损后的浅表层及中层，这些区域是一氧化氮合酶（表层及中层，这些区域是一氧化氮合酶（iNOSiNOS）和和NO NO 表达最高的区域，也是蛋白多糖丢失最表达最高的区域，也是蛋白多糖丢失最多的区域。多的区域。滑膜免疫反应损害滑膜免

39、疫反应损害 关节软骨是一种无血管，无神经、无淋巴关节软骨是一种无血管，无神经、无淋巴管的与免疫系统隔绝的组织。免疫细胞通常不管的与免疫系统隔绝的组织。免疫细胞通常不进入软骨组织与软骨细胞和基质接触，实际上进入软骨组织与软骨细胞和基质接触，实际上处于免疫隔离状态。处于免疫隔离状态。在侵蚀性在侵蚀性OAOA的滑膜免疫病理研究中发现，的滑膜免疫病理研究中发现，在滑膜组织中有单核细胞和淋巴细胞积聚，在滑膜组织中有单核细胞和淋巴细胞积聚，主要为主要为CDCD3 3+T T细胞；在滑膜衬里层多为细胞；在滑膜衬里层多为CDCD4 4+T T和和CDCD8 8+T T细胞。在细胞。在OAOA动物实验中发现，动

40、物实验中发现，OAOA滑滑膜存在针对软骨多糖和胶原的膜存在针对软骨多糖和胶原的T T细胞反应。细胞反应。一旦软骨细胞遭到机械应力或炎症因子侵一旦软骨细胞遭到机械应力或炎症因子侵袭时，软骨细胞与基质则暴露于免疫系统，并袭时，软骨细胞与基质则暴露于免疫系统，并可释出可释出“自身抗原自身抗原”，被免疫细胞识别，引起，被免疫细胞识别，引起自身免疫反应。在侵蚀性自身免疫反应。在侵蚀性OAOA患者中已发现针对患者中已发现针对软骨细胞成份的自身抗体。软骨细胞成份的自身抗体。遗传基因突变遗传基因突变 涉及涉及OAOA遗传因素比较复杂，随着软骨病遗传因素比较复杂，随着软骨病变相关基因的研究进展及转基因技术和基因

41、变相关基因的研究进展及转基因技术和基因敲出技术的应用，已知与多种胶原基因突变敲出技术的应用，已知与多种胶原基因突变有关。有关。至今已有多项研究证实，至今已有多项研究证实，型胶原基因型胶原基因突变可引起突变可引起OAOA。研究发现研究发现型胶原基因突变有型胶原基因突变有4040多种，至多种，至今尚未能将众多的突变与临床表型逐一对应起今尚未能将众多的突变与临床表型逐一对应起来。比较明确的有：来。比较明确的有：型胶原基因突变可引起型胶原基因突变可引起原发性、全身性骨关节炎，家族性骨关节炎及原发性、全身性骨关节炎，家族性骨关节炎及弥漫性特发性骨肥厚等。弥漫性特发性骨肥厚等。缺乏维生素C可使关节软骨代谢

42、异常，刺激滑膜增生，产生胶原酶及前列腺素E2（PGE2）在病理情况下，自由基生成增加，清除率患髋OA的人，其脊柱和四肢部位的膝关节损伤者，膝OA发生率显著增高；关，说明upA系统在OA基质降解中发挥了重要被完全还原而产生的一系列不稳定的原子、离1 原发性骨关节炎：原因不明55-65岁 40%-60%后，关节软骨退变明显减缓。基质金属蛋白酶（MMPs）和基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）失衡软骨细胞合成代谢有作用。离子O2-，易于形成活跃的羟自由基（OH-）。起组织损伤）中起有重要作用。时滑液中透明质酸水平下降使单位面积的软骨压力增加，损害软骨而致骨关节的所有组织均可受累，包括软骨，两种物质

43、是滑液粘滞性的主要决定因素。究认为TGF-在OA骨赘形成和滑膜增生中MMPs活性升高，从而有利于MMPs发挥基质降2 2、OAOA的病因的病因 2.1 2.1 原发性骨关节炎：原因不明原发性骨关节炎：原因不明 2.2 2.2 继发性骨关节炎继发性骨关节炎 （1 1）关节损伤：负荷过重致软骨损伤。）关节损伤：负荷过重致软骨损伤。（2 2）全身性疾病：代谢性疾病或内分泌性）全身性疾病：代谢性疾病或内分泌性疾病。疾病。（3 3）负荷减少，长期废用性活动减少。）负荷减少，长期废用性活动减少。2.3 2.3 遗传性骨关节炎：与遗传基因相关。遗传性骨关节炎：与遗传基因相关。4.2 OA4.2 OA的病理变

44、化的病理变化 骨关节的所有组织均可受累，包括软骨，骨关节的所有组织均可受累，包括软骨，软骨下骨、滑膜、半月板、韧带及支持的神软骨下骨、滑膜、半月板、韧带及支持的神经肌肉组织。（如图）经肌肉组织。（如图）5.2 OA5.2 OA的生物学机制的生物学机制 当力学刺激作用于关节软骨时，软骨细胞当力学刺激作用于关节软骨时，软骨细胞将力学信号转化成生物学信号来调节其代谢活将力学信号转化成生物学信号来调节其代谢活动。动。力学信号转化成生物学信号，一般有四种力学信号转化成生物学信号，一般有四种途径：途径：（1 1）核转录因子信号传导）核转录因子信号传导 （2 2）整合素途径）整合素途径 （3 3）Ca Ca

45、 途径途径 （4 4）MAPKMAPK途径途径 软骨基质的正常结构与功能依赖于合软骨基质的正常结构与功能依赖于合 成代谢和分解代谢的平衡，此平衡是通过成代谢和分解代谢的平衡，此平衡是通过 细胞因子来调控的。细胞因子来调控的。研究证明：研究证明：过量的过量的NONO可抑制软骨细胞合成软骨基质，可抑制软骨细胞合成软骨基质，增加增加型胶原裂解；诱导细胞凋亡，抑制软骨型胶原裂解；诱导细胞凋亡，抑制软骨细胞增殖。细胞增殖。OAOA患者关节、滑膜、滑液中，常有白细胞、患者关节、滑膜、滑液中，常有白细胞、巨噬细胞聚集，其表面受到免疫复合物、补体巨噬细胞聚集，其表面受到免疫复合物、补体等成份作用时，可释放大量

46、自由基，如超氧阴等成份作用时，可释放大量自由基，如超氧阴离子离子O O2 2-，易于形成活跃的羟自由基（，易于形成活跃的羟自由基（OHOH-）。）。研究发现：这些自由基可抑制关节软骨细研究发现：这些自由基可抑制关节软骨细胞胞DNADNA、基质蛋白多糖和胶原的合成；引起软、基质蛋白多糖和胶原的合成；引起软骨细胞凋亡，造成软骨细胞大量减少。骨细胞凋亡，造成软骨细胞大量减少。研究还发现，这些自由基还可通过对细胞研究还发现，这些自由基还可通过对细胞膜、蛋白质、核酸等的损伤，形成自身抗原，膜、蛋白质、核酸等的损伤，形成自身抗原，导致淋巴系统功能异常和自身免疫反应，引起导致淋巴系统功能异常和自身免疫反应，引起软骨细胞形态，生长状态和功能发生改变，使软骨细胞形态，生长状态和功能发生改变，使胶原的分泌由胶原的分泌由型转为型转为型，导致软骨的损伤型，导致软骨的损伤与退变。与退变。在在OAOA中，软骨及滑膜中的纤溶酶原中，软骨及滑膜中的纤溶酶原/纤溶纤溶酶原激活物活性明显升高，当肌肉注射酶原激活物活性明显升高，当肌肉注射PAIPAI后，关节软骨退变明显减缓。进一步研究发后，关节软骨退变明显减缓。进一步研究发现，现，upAupA水平与关节软骨破坏严重程度密切相水平与关节软骨破坏严重程度密切相关，说明关，说明upAupA系统在系统在OAOA基质降解中发挥了重要基质降解中发挥了重要作用。作用。