药物化学第二讲中枢神经系统药物课件.ppt

1、药物化学第二讲中枢神经系统药物第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药第二节第二节 抗癫痫药物抗癫痫药物第五节第五节 镇痛药镇痛药第四节第四节 抗抑郁药抗抑郁药第三节第三节 抗精神病药物抗精神病药物第六节第六节 神经退行性疾病治疗药神经退行性疾病治疗药 镇静催眠药镇静镇静安静安静消除焦虑、激动消除焦虑、激动生理性睡眠生理性睡眠麻醉、抗惊厥麻醉、抗惊厥小剂量中剂量大剂量依赖性！戒断症状！镇静催眠药的分类结构特点：结构特点：苯二氮体系苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核作用机制：作用机制：当苯二氮类药物占据苯二氮受体时，则GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌

2、松等药理作用。一、苯并二氮类药物一、苯并二氮类药物一、苯并二氮类药物一、苯并二氮类药物代表药物：代表药物：地西泮偶然获得的创新药物苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 地西泮diazepam（Roche的目标化合物）（反应的主要产物无活性）（反应的副产物有活性）（结构简化产物）一、苯并二氮类药物一、苯并二氮类药物地西泮的水解特点：1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生

3、物利用度。一、苯并二氮类药物一、苯并二氮类药物地西泮的体内代谢过程C-3位羟基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。受体激动剂：为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物受体复合物并激活受体产生效应。但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解

4、开环反应；哌替啶 pethidinem：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂镇痛作用为吗啡的1/3，哌替啶的3倍，成瘾性极小，称为“非麻醉性镇痛药”。4，5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。氯硝西泮 氯巴占phenobarbital当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。通过抑制上行激活系统的功能；抗组胺作用：E Z原因：20%去甲肾上腺素缺乏，20%5-HT缺乏，60%原因不明。一、苯并二氮类药物一、苯并二氮类药物地西泮的合成一、苯并二氮类药物一、苯并二氮类药物一、苯并二氮类药物一、苯并二氮类药物以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长

5、作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。4，5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物NHOOOR1R2HN135结构特点：结构特点：环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基双取代二、巴

6、比妥类药物二、巴比妥类药物临床常用巴比妥类镇静催眠药物：临床常用巴比妥类镇静催眠药物：长时效长时效中时效中时效超短时效超短时效短时效短时效二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物理化性质：理化性质：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物HNNOOOHHNNOOONaNaOH理化性质：理化性质：酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物作用机制：作用机制：作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能；使大脑皮层

7、细胞兴奋性下降；产生镇静催眠及抗惊厥作用。临床应用：临床应用：催眠药；治疗癫痫大发作。二、噻吨类（硫杂蒽类）从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物。奥沙西泮oxazepam但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。化学名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐二、非苯二氮类药物GABAA受体激动剂一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,

8、14R）。当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。受体激动剂：为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物受体复合物并激活受体产生效应。镇痛作用为吗啡的1/3，哌替啶的3倍，成瘾性极小，称为“非麻醉性镇痛药”。-COC6H13 奋乃静庚酸酯(Perphenazine Enanthate)但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。长效抗精神病药物前药二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br合成通法：合

9、成通法：u丙二酸二乙酯的合成方法丙二酸二乙酯的合成方法二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物构效关系：构效关系：u5 5位基团取代位基团取代 成不同的巴比妥类药物成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢作用强弱和快慢-药物的理化性质药物的理化性质 作用时间长短作用时间长短-药物的体内代谢速度药物的体内代谢速度 NHOOOR1R2HN135二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物代谢与药物持续作用时间：代谢与药物持续作用时间：u 易代谢：药物作用时间短易代谢：药物作用时间短 u 不易代谢：药物作用时间长不易代谢：药物作用时间长u 5 5位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主

10、要途径 u 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收由于不易被氧化而重吸收 NHOOOHN二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物代谢与药物持续作用时间：代谢与药物持续作用时间：u5 5位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速，位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速，主要以代谢产物形式排出体外主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短镇静、催眠作用时间短 HNNHOOOHNNHOOO二、非苯二氮类药物二、非苯二氮类药物GABAAGABAA受体激动剂受体激动剂咪唑并吡啶类：唑吡坦咪唑并吡啶类：唑吡坦 zolpidemzolpidemu 第一个上市的咪唑并吡

11、啶类镇静催眠药第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 u 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 u 常用酒石酸盐常用酒石酸盐u 选择性地与苯二氮选择性地与苯二氮 1 1受体亚型结合受体亚型结合 与与 2 2、3 3受体亚型亲和力很差受体亚型亲和力很差 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性 二、非苯二氮类药物二、非苯二氮类药物咪唑并吡啶类：扎来普隆咪唑并吡啶类：扎来普隆 zaleplonzaleplonu 苯二氮苯二氮 1 1受体完全激动剂受体完全激动剂u 镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作

12、用用u 还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂u 副作用较小，没有精神依赖性副作用较小，没有精神依赖性 第二节 抗癫痫药物抗癫痫药物历史悠久溴化钠溴化钾毒性大酰脲类苯二氮卓类二苯并氮杂卓类GABA类似物脂肪羧酸类磺酰胺类早期治疗药物1938年发现现代临床抗癫痫药物 苯妥英钠类似酰脲结构一、环内酰脲类一、环内酰脲类结构类型：HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类f唑酮类丁二酰亚胺类 扑米酮R1=-C2H5R2=-C6H5 苯妥

13、因 R1=-C6H5R2=-C6H5R3=-H 三甲双酮R1=-CH3R2=-CH3R3=-CH3 苯琥胺R1=-HR2=-C6H5R3=-CH3一、环内酰脲类一、环内酰脲类苯妥英钠苯妥英钠Phenytoin Sodium大伦丁钠（大伦丁钠（Dilantin Sodium）治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效但对小发作无效 化学名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症，重症精神病；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。由一个活性药物（原药）和一个可被酶

14、除去的载体部分联结的前药由于不易被氧化而重吸收一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂硫乙拉嗪(Thiethylperazine)哌替啶 pethidinecyclobarbital从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物。临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁和焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。d：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用。巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺中毒剂量与有效剂量相当，有强烈的呼吸抑制。一、环内酰脲类一、环内酰脲类合成路线合成路线：HNOOH2NOHNHNOONaNaOH(NH2)2CO

15、NaOH,C2H5OH104108.CO2OOHOONaCNpH 78HNO3105.C,8h-OOHNONH2NHNOONa一、环内酰脲类一、环内酰脲类吸湿性和酸性：吸湿性和酸性：钠盐具有吸湿性空气中 易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈碱性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35)NHNOONaNHNOOCO2+NaCO3一、环内酰脲类一、环内酰脲类主要被肝微粒体酶代谢 具有“饱和代谢动力学”的特点 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应约20%以原形由尿排出主要代谢产物为无活性的5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲 与葡萄糖醛酸结合

16、排出体外 体内代谢：体内代谢：NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸结合物二、苯并二氮类二、苯并二氮类镇静、催眠、抗焦虑作用抗惊厥作用，用于控制各种癫痫如氯硝西泮、氯巴占等 氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobazam三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类 NONH2卡马西平Carbamazepine2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂类化合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 具有尿素的结构三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类 合成路线：合成路线：NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类 体内代谢：体内代谢：初级代谢物Carbama

17、zepine的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性 NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物OH三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类 相关药物：相关药物：NONH2NONH2O卡马西平Carbamazepine奥卡西平Oxcarbozepine10位引入羰基，得到Oxcarbozepine Oxcarbozepine的耐受性更好 四、四、GABA衍生物衍生物从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物。普洛加胺 加巴喷丁 氨己烯酸progabide gabapentin vigabatrin四、四

18、、GABA衍生物衍生物作用于GABA受体发挥作用对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果口服吸收迅速 H2NOHO药理学作用药理学作用四、四、GABA衍生物衍生物由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药分联结的前药 通常在体内经酶水解释放出原药通常在体内经酶水解释放出原药药物载体体内水解药物载体四、四、GABA衍生物衍生物二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内 在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用OHFNClNH2OH2NNH2O前药的作用前药的作用麻醉性镇痛药的分类（来源）地西泮diazepam还可用

19、作肌肉、骨骼肌松弛剂口服吸收迅速，主要在肝脏中代谢，生成活性代谢物地昔帕明（desipramine），都能进入BBB。副作用较小，没有精神依赖性-COC6H13 奋乃静庚酸酯(Perphenazine Enanthate)受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（dopamine，DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏。为m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride作用强弱和快慢-

20、药物的理化性质替马西泮temazepam一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂作用于前列腺素生物合成强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。五、脂肪羧酸类五、脂肪羧酸类H3COHOH3CH3CONaOH3CH3CNH2OH3C丙戊酸 丙戊酸钠 丙戊酰胺 第三节 抗精神失常药 作用机制病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（dopamine，DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏。HOHONH2 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。抗精神失常药的分类（根据适应症）1吩吩噻噻嗪嗪类类噻噻吨吨类类丁丁酰酰苯苯类类二二苯苯氮氮卓卓类类2345取代苯甲酰胺类一、吩噻嗪类一

21、、吩噻嗪类1.发现和发展SNCH2CHN(CH3)2CH3增加侧连的碳原子数抗组织胺作用安定作用导入氯原子,使酯溶性增加更易透过血脑屏障安定作用SNCH2CH2CH2N(CH3)2.HClCl盐酸氯丙嗪（治盐酸氯丙嗪（治疗精神分裂和躁疗精神分裂和躁狂症）狂症）异丙嗪（非那根）异丙嗪（非那根）一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类ClNH2ClOOHClNHOOHClNHClNHSNSClNNSClN.HClCu150.C,pH56Fe200.CS,I2170.CHCl+NCl NaOH,Ullmann氯丙嗪的合成路线一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类NSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHO

22、ONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2侧链去侧链去N-N-甲甲基基侧链的氧化侧链的氧化苯核羟化苯核羟化硫原子氧化硫原子氧化体内代谢过程体内代谢过程一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸电子基团取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型，改变油水分配系数，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持药效。吩噻嗪类药物的构效关系一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类NameR2R1氯丙嗪氯丙嗪(Chlorpr

23、omazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奋乃静奋乃静(Perphenazine)-Cl氟奋乃静氟奋乃静(Fluphenazine)-CF3三氟拉嗪三氟拉嗪(Trifluoperazine)-CF3硫乙拉嗪硫乙拉嗪(Thiethylperazine)-SC2H5甲硫达嗪甲硫达嗪(Thioridazine)NNCH2CH2OHNNCH3NCH3NNCH3NNCH2CH2OHR1=CF3ClCOCH3HOH其他同类药物10453216789123SNC

24、H2CH2CH2R2R1一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类u利用其侧链的羟基与长链的脂肪酸成酯，改变其脂溶性，可以延长利用其侧链的羟基与长链的脂肪酸成酯，改变其脂溶性，可以延长其作用时间。其作用时间。u制成供注射的长效药物，维持制成供注射的长效药物，维持1 13 3周，特别使用于拒服药物、服药周，特别使用于拒服药物、服药不合作以及需长期治疗的患者。不合作以及需长期治疗的患者。SNClCH2CH2ORNNCH2CH2CH2R药药名名-COC6H13奋乃静庚酸酯奋乃静庚酸酯(Perphenazine Enanthate)-COC9H19奋乃静癸酸酯奋乃静癸酸酯(Perphenazine Decanoate)

25、长效抗精神病药物前药二、噻吨类（硫杂蒽类）二、噻吨类（硫杂蒽类）蒽(anthracene)SCXRHSCXHR顺式(Z)反式(E)抗精神病抗精神病:Z:ZE E；抗组胺作用：；抗组胺作用：E E Z ZSCHXR123456789二、噻吨类（硫杂蒽类）二、噻吨类（硫杂蒽类）具有与氯丙嗪相同的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E7:1)。临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁和焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。氯普噻吨氯普噻吨(泰尔登泰尔登)三、丁酰苯类三、丁酰苯类哌替啶哌替啶 pethidinepethidine 镇痛药镇痛药镇痛作用增

26、强镇痛作用增强镇痛作用减弱，中枢抑制镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强作用加强三、丁酰苯类三、丁酰苯类氟哌啶醇（Haloperidol）镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症，重症精神病；有锥体外系的副作用及致畸作用；作用时间短，可将其制成癸酸酯，每月注射一次。四、二苯并二氮类四、二苯并二氮类氯氮平Clozapine属二苯并二氮类抗精神病药 三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限NNNNHCl 第四节 抗抑郁药抑郁症属精神病抑郁症属精神病抑郁症：情感活性发生障碍的精神失常，表现为情感活性过分低落，且常有强烈的自杀倾向。临床症状：情绪改变、认知改变、意志与行为改变、躯体症状。WHO估

27、计全球3.4亿人患抑郁症，预计到2020年将是危害人类健康的第二大病症。原因：20%去甲肾上腺素缺乏，20%5-HT缺乏，60%原因不明。单胺氧化酶抑制剂015-羟色胺重摄取抑制剂02去甲肾上腺素重摄取抑制剂03 其它抗抑郁药分类（按作用机制）04一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂发现过程：发现过程：一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂体内代谢过程一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂吸收、代谢：吸收、代谢：口服吸收迅速，主要在肝脏中代谢，生成活性代谢物口服吸收迅速，主要在肝脏中代谢，生成活性代谢物地昔帕明（地昔帕明（desipram

28、inedesipramine），都能进入），都能进入BBBBBB。丙咪嗪起效较慢；丙咪嗪起效较慢；地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，抗抑郁作用更强，目前已经单独成药。抗抑郁作用更强，目前已经单独成药。二、二、5-羟色胺羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂重摄取抑制剂抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，改善病人的低落情绪。选择性强，副作用明显低于三环类。二、二、5-羟色胺羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂重摄取抑制剂 肝脏中代谢，肾脏中消除；二者药理活性相当，t1/2=30h；都是临床上常用抗抑郁药物。体内代谢过程二、二、

29、5-羟色胺羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂重摄取抑制剂立体结构和代谢含手性碳原子用外消旋体，S体的活性较强 本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 在体内S体的代谢消除较慢 ONH2FFF*第五节 镇痛药l疼痛：多种疾病的常见症状之一。l分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。l病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。临床两类镇痛药1.麻醉性镇痛药2.作用于阿片受体3.用于严重创伤或烧伤 的锐痛4.副作用大、成瘾性高5.管制药品镇痛药1.非甾体类抗炎药2.作用于前

30、列腺素生物合成3.治疗头疼、关节疼、牙疼等钝痛麻醉性镇痛药的分类（来源）受体激动剂：为对受体有亲和力和内在活性的药物，能受体激动剂：为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物受体复合物并激活受体产生效够与受体形成药物受体复合物并激活受体产生效应。应。受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。的药物。阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药l 阿片受体分型及其效应阿片受体分型及其效应 m m、k k、d d、m m：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快

31、和成瘾：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾 k k：镇痛、镇静，略烦躁：镇痛、镇静，略烦躁 d d：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快 ：致幻，扩瞳，烦躁不安：致幻，扩瞳，烦躁不安一、吗啡及其衍生物一、吗啡及其衍生物罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。一、吗啡及其衍生物一、吗啡及其衍生物盐酸吗啡盐酸吗啡 Morphine hydrochloride天然吗啡具有天然吗啡具有左旋光性左旋光性，由，由5个环稠合而成的刚性结构。个环稠合而成的刚性结构。B/C环呈顺式，环呈顺式，C/D环呈反式，环呈反式，C/E环呈顺式，环呈顺式，C5,C6,

32、C14上的氢与上的氢与D环环顺势，分子中有顺势，分子中有5个手性中心（个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。）。吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。吗啡有活性。一、吗啡及其衍生物一、吗啡及其衍生物吗啡的性质：吗啡的性质：化学性质化学性质 吗啡结构中吗啡结构中3 3位有酚羟基，呈弱酸性；位有酚羟基，呈弱酸性；1717位的叔氮位的叔氮 原子呈碱性；原子呈碱性；酸碱两性，临床上常用其盐酸盐酸碱两性，临床上常用其盐酸盐一、吗啡及其衍生物一、吗啡及其衍生物吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生物利吗啡口服后在胃肠道吸收，但

33、肝脏中的首过效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用。用度低，常皮下注射使用。为为m m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的需按国家颁布的麻醉药品管理条例麻醉药品管理条例管理。管理。一、吗啡及其衍生物一、吗啡及其衍生物N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团双键可被还原，活性及成瘾性均增加羟

34、基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加12345678910111213141516NOROHR2R1O构效关系构效关系一、吗啡及其衍生物一、吗啡及其衍生物吗啡分子的结构修饰吗啡分子的结构修饰二、合成镇痛药二、合成镇痛药哌啶类哌啶类01氨基酮类氨基酮类02苯吗喃类苯吗喃类03 其他合成镇痛药其他合成镇痛药04二、合成镇痛药二、合成镇痛药1.1.哌啶类哌啶类盐酸哌替啶盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride虽为酯类药物，但由于虽为酯类药物，但由于4-4-苯基的空间位阻，水溶液苯基的空间位阻，水溶液短时间煮沸不致水解。短时间煮沸不致水解。二、合成镇痛药二、合成镇痛药

35、又名度冷丁又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片是典型的阿片m受体激动剂，镇痛活受体激动剂，镇痛活性弱于吗啡（性弱于吗啡（1/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。1.1.哌啶类哌啶类临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。患者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。二、合成镇痛药二、合成镇痛药：N-N-取代基对活性影响不大取代基对活性影响不大二、合成镇痛药二、合成镇痛药活

36、性增强，短时作用活性增强，短时作用但代谢产物有毒，只能外用。但代谢产物有毒，只能外用。强效短时，镇痛活性强于吗啡，强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。成瘾性弱。将将O换成换成N：二、合成镇痛药二、合成镇痛药2.氨基酮类（开链类）氨基酮类（开链类）盐酸美沙酮（盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride）化学名：化学名：6-6-二甲氨基二甲氨基-4,4-4,4-二苯基二苯基-3-3-庚酮盐酸盐庚酮盐酸盐 镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当，有强烈的呼镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当，有强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。吸抑制。成瘾性

37、较小。作戒毒药物，对显著，戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。作戒毒药物，对显著，戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。二、合成镇痛药二、合成镇痛药3.吗啡喃类吗啡喃类 6,7-6,7-苯并吗喃苯并吗喃弱镇痛弱镇痛美他佐辛美他佐辛二、合成镇痛药二、合成镇痛药3.吗啡喃类吗啡喃类 混合的激动拮抗剂混合的激动拮抗剂 作用于作用于k k受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度拮抗吗啡的作用，是一个混合的激动轻度拮抗吗啡的作用，是一个混合的激动-拮抗剂；拮抗剂；镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的1/31/3，哌替啶的，哌替啶的3 3倍，成瘾性极小，倍，成瘾性极小，称为称

38、为“非麻醉性镇痛药非麻醉性镇痛药”。二、合成镇痛药二、合成镇痛药4.其他镇痛药其他镇痛药 第六节 神经退行性疾病治疗药物一、抗帕金森病药一、抗帕金森病药 二、抗阿尔茨海默病药物二、抗阿尔茨海默病药物一、抗帕金森病一、抗帕金森病破坏了DA和乙酰胆碱之间的平衡，最终表现为DA的功能减弱，乙酰胆碱的功能相对亢进，从而引起一系列的帕金森病的症状。抗帕金森药物的分类（按作用机理）一、抗帕金森病一、抗帕金森病左旋多巴 levodopa左旋多巴乙酯（LDEE）一、抗帕金森病一、抗帕金森病大部分代谢为DA，主要代谢产物有3，4-二羟基苯乙酸和3-甲氧基-4-羟基苯乙酸，还有小部分经-羟化酶转化为NE或肾上腺素。一、抗帕金森病一、抗帕金森病作用和副作用：作用和副作用：广泛用于治疗各类型帕金森病患者，无论年龄、性别差异和病程长短均适用；安全范围小，仅有1%3%的原形药物能通过血脑屏障进入中枢转化为DA而发挥作用，外周不良反应多，主要有恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道反应。二、抗二、抗AD药物药物二、抗二、抗AD药物药物乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）他克林 多奈哌齐 卡巴斯汀 tacrine donepezil rivastigmine 加兰他敏 （）石杉碱甲 美曲膦酯 galantamine huperzine A metrifonateThank you!谢谢观看！