调血脂药和抗动脉粥样硬化药物课件.ppt

1、 1血脂（血脂（Blood-lipidBlood-lipid）血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种可溶性脂蛋白。脂质：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯及磷酯 各种血脂需有基本恒定的浓度 并 维持相互间的平衡，如果比例失调则表示脂代谢失常。2脂蛋白（脂蛋白（LipoproteinsLipoproteins）乳糜微粒（Chylomicron CM）极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL)低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL)高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL)3高血脂高血脂(hy

2、perlipoidemia)(hyperlipoidemia)高脂血症是指血脂水平过高，可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等.高脂血症可分为原发性和继发性两类。原发性与先天性和遗传有关，是由于单基因缺陷或多基因缺陷，使参与脂蛋白转运和代谢的受体、酶或载脂蛋白异常所致，或由于环境因素（饮食、营养、药物）和通过未知的机制而致。继发性多发生于代谢性紊乱疾病（糖尿病、高血压、黏液性水肿、甲状腺功能低下、肥胖、肝肾疾病、肾上腺皮质功能亢进），或与其他因素年龄、性别、季节、饮酒、吸烟、饮食、体力活动、精神紧张、情绪活动等有关4高血脂的临床表现高血脂的临床表现 5血脂转运与

3、高血压血脂转运与高血压6高血脂的成因及后果高血脂的成因及后果 高脂血症血浆总胆固醇 5.7mmol/L甘油三酯 1.7 mmol/L 过度摄取或脂质代谢失常 加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进 心脑血管病的主要病理基础 7调血脂的重要性调血脂的重要性 超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白能促进动脉粥样硬化的形成和发展。超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响。血浆中高密度脂蛋白HDL或HDL-胆固醇及载脂蛋白A低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关。调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段。8调血脂药的分类调血脂药的分类 羟

4、甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 影响胆固醇及甘油三酯代谢药物影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类 烟酸类烟酸类 胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类9一、羟甲戊二酰辅酶一、羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸。抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物。10羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还原酶作用部位还原酶作

5、用部位11代表药物：洛伐他汀代表药物：洛伐他汀 lovastatinlovastatin135721462-（四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-）基8-乙基2-甲基丁酸酯基3-甲基六氢萘（母核）7-甲基HOHHOOHOOS构型RS构型S构型12药物发现药物发现 1976年，日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（compactin），即美伐他汀（mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇 因结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究。13药物发展药物发展 西方医药界对先导物mevastatinmevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进

6、行研究。不到20年的时间，西方各国共计开发包括mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药。洛伐他汀（lovastatin）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。默克公司开发，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物。14药物发展药物发展 mevastatin的活性代谢物普伐他汀（pravastatin）;lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀（simvastatin）;对药物的疗效和作用机制进行了研究。活性较强，副作用较低毒性较低 15洛伐他汀的理化性质洛伐他汀的理化性质 内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少16体内活化体内活化 lovastati

7、nlovastatin是前药是前药 在体内水解为-羟基酸衍生物羟基酸衍生物，成为羟甲戊二酰辅酶A还原酶的有效抑制剂 OCOOHSHOH3CCoAHMG-CoA还还原原酶酶OHCOOHSHOH3CCoAHHMG-CoA还还原原酶酶OHCOOHHOH3C3,5-二二羟羟基基-3-甲甲基基戊戊酸酸中中间间状状态态HMG-CoA洛洛伐伐他他汀汀HOOHHOOO体体内内水水解解活活性性形形式式HOOHCOOHHHOO135125691017作用机制和临床应用作用机制和临床应用 当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成。使内源性胆固醇不能合成。细胞内胆固醇

8、浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低。由于肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少。用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。18同类药物阿托伐他汀同类药物阿托伐他汀 atorvastatinatorvastatin 多取代吡洛衍生物 全合成品，药用其钙盐 辉瑞公司开发，1997年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位位居他汀类榜首居他汀类榜首。首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症。19他汀类药物的不良反应他汀类药物的不良反应 产

9、生肌毒性，特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加。他汀类药物会产生肌毒性和肝脏转氨酶升高同等剂量下，肌毒性顺序：洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀 拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关。2001年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂。20他汀类药物的构效关系他汀类药物的构效关系21二、二、影响胆固醇和三酰甘油代谢药物影响胆固醇和三酰甘油代谢药物按结构可分为：苯氧基烷酸类：吉非罗齐 烟酸类：烟酸 其他类221.1.苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类代表药物：吉非罗齐 gemfibrozil 苯氧戊酸的衍生物 羧基 药物降脂活性作用的

10、必要条件23发现发现-idea-idea 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料。设想以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低内源性胆固醇含量的目的。最终发现苯氧乙酸衍生物苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用，但作用较弱。OSCoA+OOSCoAAcetyl-CoAAcetyl-CoAAcetoacetyl-CoAOSCoAOOHHO24发现发现-clofibrate-clofibrate 1962年，发现氯贝丁酯（clofibrate），用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）。药效学研究却意外发现其主要能降TG。不良反应较多，长期使用后因胆固醇性胆结

11、石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率。现临床已比较少用。25发现发现-gemfibrozil-gemfibrozil 评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物，应用于临床的约30个。gemfibrozil是其中的代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物，能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。26gemfibrozilgemfibrozil的代谢的代谢 在体内被广泛代谢 尿中排泄的原形药仅占5%代谢物大都随尿排出27苯氧基烷酸类同类药物非诺贝特苯氧基烷酸类同类药物非诺贝特 口服生物利用度高，约90%被吸收，能使三酰甘油降30%70%、总胆固醇降15%30%，可用

12、于各型高脂蛋白血症，也可用于高脂血症伴有糖尿病、高血压的患者。28苯氧基烷酸类药物的构效关系苯氧基烷酸类药物的构效关系292.2.烟酸类烟酸类 烟酸Nicotinic acid（VB5 或 维生素PP）1955年，发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG和VLDL，升高HDL；降脂作用与其维生素作用无关。羧基不良反应较多，常用其前药形式的衍生物。30烟酸衍生物烟酸衍生物 烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药）烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药）NOHNOR=OROROROROROR31降TG的烟酸类药物作用机制脂肪组织中TG烟酸类药物lipaseFFA肝脏合

13、成TGVLDL、LDLapolipoprotein抑制TG：甘油三酯 lipase：脂肪酶 FFA：自由脂肪酸 apolipoprotein：载脂蛋白323.其他类依西咪贝依西咪贝 为-内酰胺类化合物，第一个胆固醇吸收抑制剂，能抑制小肠刷状缘对胆固醇的吸收。右旋右旋甲状腺素甲状腺素 具有促进胆固醇分解代谢的作用，因激素样作用很小，可作为降血脂药使用。考来烯胺考来烯胺 为强碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸结合，使胆酸排出量可比正常多315倍，间接促使胆固醇转化为胆酸，使血中胆固醇含量降低。依西咪贝依西咪贝 右旋右旋甲状腺素甲状腺素 考来烯胺考来烯胺 ezetimibe dextrothyroxine cholestyramine ezetimibe dextrothyroxine cholestyramine33如何预防高血脂如何预防高血脂 34Thank you for your attention 35