医学精品课件：细菌耐药的现状与对策(研究生班讲座2015年10月修改版）.ppt

1、河南省卫生厅临床检验中心河南省卫生厅临床检验中心 金雨琦金雨琦 l近年来，随着科学技术的发展，许多新的抗菌药物不断问世；l但同时，细菌的耐药菌株也越来越多，耐药范围越来越广。l大剂量、长疗程造成对机体的伤害；l小剂量、短疗程诱发耐药菌株的产生。l抗菌药物滥用问题是一个世界性难题。美国哈佛大学的研究人员针对46477份儿童病历的一项调查表明，当前抗菌药物使用的频度极高，平均每个儿童一年间接受3次抗菌药物处方，其中有12%是用在感冒、上呼吸道感染、气管炎等并不需要使用抗菌药物的感染治疗。l美国医生每天的抗菌药物处方中有50%是不必要的。l法国每年大约有900万1000万人次罹患咽炎，其中90%的人

2、在患病期间使用抗菌药物，而实际上，只有约22.2%的咽炎属于细菌感染，其他均为病毒感染，服用抗菌药物根本没有任何作用。此外，医生也常对鼻炎、支气管炎等多为病毒感染的疾病错用抗菌药物治疗。l据有关部门统计，我国每年有20万人死于药物不良反应，在医学上被称为“药源性致死”，其中因抗菌药物滥用造成的死亡占到40%。l我国7岁以下儿童因为不合理使用抗菌药物造成耳聋的数量多达30万，占总体聋哑儿童的比例的30%至40%。lWHO在国际范围内调查显示，住院患者抗菌药物使用约30%，而我国住院患者中使用抗菌药物的占80%90%，其中使用广谱抗生素或联合使用两种以上抗生素的占58%。l目前我国销售量、使用量列

3、在前15位的药品中，有10种是抗菌药物，我国住院病人抗菌药物的费用占总费用的50%以上(国外一般在15%-30%)。l例：例：某省一名李姓患者因急性阑尾炎住入该省某三甲医院，采用保守疗法，住院19天共花费医疗费用1.3万元，其中抗菌药物费用就达8344元，占总医疗费用63%。省医保中心在抽查该患者病历时发现，患者住院期间在血常规正常、体温正常、腹部无压痛、反跳痛的情况下，被连续使用抗菌药物“舒普深”达9天之久。l例：例：某省某厅的林姓患者，不小心摔了一跤，造成脸部挫伤，被某医院收住治疗，6天共用5种抗菌药物，用药费用3160元。l例：例：患者吕某某，因跟腱断裂以及糖尿病入院，住院17天，先后使

4、用庆大霉素、依替米星、头孢克洛、头孢哌酮钠和头孢唑肟钠等6种抗菌药物，共花费10628元，占总医疗费用的60%。l1、增加细菌的耐药性。、增加细菌的耐药性。l20世纪五六十年代被称为抗生素“黄金时代”，那时全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而这一数字到了1999年上升到2000万。美国1982年至1992年间死于传染性疾病的人数上升了40%，死于败血症的人数上升了89%。造成病死率升高的主要原因造成病死率升高的主要原因是耐药菌带来的用药困难。是耐药菌带来的用药困难。仅1992年全美就有13300名患者死于抗菌药物耐药性细菌感染。l世界卫生组织指出，全球因感染造成的死亡病例中，呼吸道疾

5、病、感染性腹泄、麻疹、艾滋病、结核病占85%以上，引起这些疾病的病原体对一线药物的耐药性几乎是100%。l20世纪二十年代，医院感染的主要病原菌是链球菌。而到了九十年代，产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、肠球菌，耐青霉素的肺炎链球菌、真菌等多种耐药菌。如肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎无效。绿脓杆菌对氨苄西林、阿莫西林、西力欣等8种抗菌药物的耐药性达100%，肺炎克雷伯氏菌对西力欣、复达欣等16种高档抗菌药物的耐药性高达52%100%。大量耐药菌的产生，使难治性感染越来越多，导致病菌感染的机会越来越多，治疗感染性疾病的费用越来越高。l同时，细菌产生耐药

6、性的速度远远快于人类新药开发的速度，北京同仁医院对细菌进行研究比较后发现，耐甲氧西林金葡菌在2003年时，91%都能被复方新诺明杀灭，但是到2005年，复方新诺明对80%以上的耐甲氧西林金葡菌都失去效用。事实上，在抗生素投入使用至今的仅仅70年间，很多细菌就对抗生素产生了严重的耐药，有的甚至产生了多重耐药，如不遏止，人类将进入“后抗生素时代”。l2、毒副反应增多、毒副反应增多 l有些抗菌药物具有明显的耳毒性、肾毒性和肝毒性等毒副作用；有的药物可以造成造血系统异常；有的药物可能影响儿童骨骼、牙齿发育。近年来，无指征预防使用抗菌药物的毒副反应明显增多。据介绍：一个8个月大的新疆小男孩在北京某医院被

7、专家确诊为抗菌药物致聋。而小男孩4岁的哥哥，2年前因为同一种病而使用同一种抗菌药物（庆大霉素）致聋。专家介绍，抗菌药物不合理使用很容易伤害儿童的听觉神经造成永久性耳聋。不但改变了孩子的一生，还给家庭和社会带来了沉重的负担。l3、院内感染发生率提高、院内感染发生率提高 l长期无指征预防使用抗菌药物或联合使用抗菌药物可能造成人体正常菌群失调和紊乱，引发二重感染或真菌感染，造成院内感染率上升。一位老人在北京的一家三甲医院做颈椎手术，入院时各种化验及体格检查均正常，手术做得很成功。术后第三天，血液检查也未见感染。可是老人在被连续6天大剂量使用某种广谱三代头孢菌素后，病情急剧恶化，腹泻得不到控制，突然病

8、危。尽管医院全力抢救，已无力回天。老人去世后，北京市西城区医学会鉴定，院方“抗生素使用欠合理”，使患者出现菌群失调及肺部感染，最终导致呼吸衰竭、多器官功能衰竭。老人的死亡“属于一级甲等医疗事故”。l4、药源性疾病或药源性死亡率加大、药源性疾病或药源性死亡率加大 l我国每年有20万人死于药物不良反应，在医学上被称为“药源性致死”。一项调查显示，由抗菌药物引起的死亡占药源性死亡患者的43.1%。l5、经费大量浪费、经费大量浪费 l许多抗菌药物的价格较为昂贵，如果在患者根本就没有适应症的情况下让其使用，就会给患者带来不必要的经济负担，并给国家的卫生资源造成极大的浪费。2002年，我国医院用抗感染药物

9、市场规模达到了345亿元人民币，以26.5%的市场份额高居医院用药大类中的榜首(在全球范围内，抗感染药物市场销售额约占药品销售额的15%左右)，位居全球药品市场销售额的第二位。l据近5年的不完全统计，上海、武汉、杭州、重庆、成都等大城市每年药物总费用中，抗菌药物约占30%40%，居所有药物的首位。武汉市的一项调查显示，仅2000年一年中，这座城市的居民使用抗菌药物的费用达到2亿元人民币，而其中约1/3的病人根本不需要用；5%的人用后不仅没起到治病的作用，反而对肝、肾造成不良影响。l1、就医者；l北京的一家知名医院曾经救治过一位年轻的感染患者，尽管医生竭尽全力为这位患者试用了多种类型的抗菌药物，

10、都遏制不了病情的发展。患者最终死亡后，专家们对尸体进行了医学解剖，检查结果出人意料！死者体内存在着大量耐药菌的感染。据了解死者经常服用抗菌药物防止细菌感染，如此日积月累导致抗菌药物药源性死亡。l2、药店；l3、医院：医院的抗菌药物滥用是两个层面的问题。一个是技术层面，一个是非技术层面。l技术层面：使用抗菌药物中的9大误区：l误区误区1：抗生素：抗生素=消炎药消炎药l误区误区2：抗菌药物可预防感染：抗菌药物可预防感染 l误区误区3：广谱抗菌药物优于窄谱抗菌药物：广谱抗菌药物优于窄谱抗菌药物l误区误区4：新的抗菌药物比老的好，贵的抗菌药：新的抗菌药物比老的好，贵的抗菌药物比便宜的好物比便宜的好l误

11、区误区5：使用抗菌药物的种类越多，越能有效：使用抗菌药物的种类越多，越能有效地控制感染地控制感染l误区误区6：感冒就用抗菌药物：感冒就用抗菌药物l误区误区7：发烧就用抗菌药物：发烧就用抗菌药物l误区误区8：频繁更换抗菌药物：频繁更换抗菌药物l误区误区9：一旦有效就停药：一旦有效就停药l非技术层面：医德问题。非技术层面：医德问题。l4、养殖业：根据已掌握的数字，中国每年用于畜牧业的抗菌药物为6000吨。l日前，来自国家质检总局的一项对中国北方市场的检测调查结果显示，在近800份乳品采样中，抗菌药物残留超标居不合格项目第一位。2002年初，欧盟从中国进口的虾中发现强力抗生素的药物残留，导致几千万美

12、元中国动物产品受到进口限制。这些“有抗食品”通过餐桌变成危害人民健康的“隐形杀手”，长期食用“有抗食品”，耐药性会不断增强，可能还会使一些人畜共患的致病微生物或有明显变异的致病微生物直接传给人类。2005年7月，四川省资阳、内江等地暴发猪链球菌病疫情致人死亡，以及疯牛病、SARS、禽流感等以动物为传染源的疾病暴发，为养殖业安全敲响警钟。l（一）、敏感和耐药的概念（一）、敏感和耐药的概念l一般认为，某菌株能被某种抗菌药物抑制或杀灭，则该菌株对该抗菌药物敏感；反之，则为耐药。上述概念虽然考虑到了细菌对抗菌药物的敏感性，但却忽略了药物的剂量、浓度和机体的耐受性。l从本质上讲：细菌对某种抗菌药物是敏感

13、还是耐药，常以该抗菌药物的治疗浓度（抗菌药物通过常用途径和常用剂量所能达到的血药浓度）与该抗菌药物对细菌的最小抑菌浓度（MIC）的关系而定：l若某抗菌药物对某菌株的最小抑菌浓度（MIC）小于该抗菌药物的治疗浓度，则为“敏感”（S,Sensitive）；若某抗菌药物对某菌株的最小抑菌浓度（MIC）大于该抗菌药物的治疗浓度，则为“耐药”（R,Resistant）；若MIC介于治疗浓度的上下限之间，则为“中介度”（I,Intermadiate）。l所谓MIC，就是某抗菌药物对某菌株的最小抑菌浓度。其测定方法是：l（1）、取一列洁净无菌的小试管，各管分别加营养肉汤1ml；l（2）、第一管加入含1280

14、 U/ml的抗菌药物原液1ml，后倍比稀释至次末管后吸出1ml 弃去；l（3）、各管分别加入试验菌液0.1ml;l（4）、置37孵箱中培养1824h，观察结果。抗菌药物原液（1280 U/ml）1ml 1ml 1ml 弃去 640 320 160 80 40 20 10 5 2.5 1.25 0 药物浓度 U/ml l在使用各类抗菌药物时，常常会遇到的一个重要问题，就是血药浓度。例如：口服抗菌药物总是经肠道逐渐吸收入血的。因此，血液中的药物浓度是从无到有随时间的延长逐渐增高的。即使静脉注射抗菌药物，因存在着首过效应（第一关卡效应）和肾脏的排泄作用，血药浓度也是随着注射的次数而逐渐增高的。当当M

15、IC大于治疗浓度的上大于治疗浓度的上限时，则为限时，则为“耐药耐药”，用，用“R”表示。表示。当当MIC介于治疗浓度的上下介于治疗浓度的上下限之间时，则为限之间时，则为“中介度中介度”，用，用“I”表示。表示。当当MIC小于血药浓度中治疗小于血药浓度中治疗浓度的下限时，则称为浓度的下限时，则称为“敏敏感感”，用，用“S”表示。表示。l但是药物在局部组织和组织液中的浓度，往往只有血清浓度的1/21/10，故在治疗局部组织感染时，仅仅以MIC小于血清治疗浓度定为敏感往往会产生一定的误差，应该以MIC小于血清治疗浓度的210倍，才是敏感。因此，在治疗局部组织或组织液感染选用抗菌药物时，一般治疗剂量，

16、至少应该是抗菌药物对病原菌的MIC的35倍。l目前，临床上选择抗菌药物，还可根据抑菌商数来选择。l所谓“抑菌商数抑菌商数”（Inhibitory Quotient，简称IQ），是指某抗菌药物在局部组织或体液中的浓度除以该药物对感染菌的最小抑菌浓度所得的商数。即：局部组织或体液中的药物浓度 lIQ=MICl抑菌商数越大，抑菌效果越明显；反之，抑菌商数越小，抑菌效果越差。l1 1、灭活酶或钝化酶的产生、灭活酶或钝化酶的产生 细菌通过耐药因子可产生破坏抗菌药物或使之失去抗菌活性的酶，使药物在作用于菌体前即被破坏或失效。l(1)、内酰胺酶:近年来陆续分离的内酰胺酶已有二百余种。革兰阳性菌中葡萄球菌属是

17、产内酰胺酶的主要致病菌，并以金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶最重要。革兰阴性菌可产生染色体介导酶（包括头孢菌素酶和广谱酶等）和质粒介导酶（如水解青霉素的TEM-1），后者在革兰阴性菌耐药性的产生中占重要地位。l近年发现超广谱内酰胺酶（ESBLS），能使许多内酰胺类新品种被水解失活。lESBLs(extended spectrum-lactamases,ESBLs)是由细菌质粒介导的能水解氧亚氨基内酰胺（oxyimino-lactam）抗菌药物，并可被内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（clavulanic acid，CA）所抑制的一类内酰胺酶。l氧亚氨基内酰胺抗菌药物包括第三代头孢菌素如头孢他啶（cefta

18、zidime,CAZ）、头孢曲松（ceftriaxone,CRO）、头孢噻肟（ceftaxime,CTX）和单环酰胺类抗菌药物如安曲南（aztreonam,ATM），也包括新的第四代抗生素如头孢匹罗和头孢吡肟，这些抗菌药物都有一个含氧亚氨基基团的侧链。ESBLs也能水解各类青霉素，但水解活性低于广谱酶。ESBLs主要由克雷伯菌属和大肠埃希菌产生，也可由其他肠杆菌科细菌、不动杆菌以及铜绿假单胞菌产生。l近来将ESBLs分为TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他5类。lTEM型ESBLs 广谱酶TEM-1最初是在希腊1例叫Temoniera的病人血培养分离到的1株大肠埃希菌中发现的，因此

19、简称TEM。TEM型ESBLs是由广谱酶TEM-1和TEM-2的基因发生突变造成14个氨基酸改变而形成的一系列酶蛋白。至2002年4月，TEM型ESBLs共76种。lSHV型ESBLs SHV是巯基变量（sulphydryl variable）的简写，SHV型酶有水解头孢噻吩的巯基的作用。SHV型ESBLs是由广谱酶SHV-1的基因发生突变造成14个氨基酸改变而形成的一系列蛋白酶。至2001年10月，SHV型ESBLs共33种 lOXA型ESBLs OXA型 内酰胺酶主要的水解底物是苯唑西林（oxacillin），因此命名为OXA。但目前已发现的40中OXA型 内酰胺酶中，只有14种属于ESB

20、Ls。lCTX-M型ESBLs 是1990年Bauemfeind首次报道的1种对头孢噻肟（cefotaxime）高水解活性的ESBLs，因此命名为CTX-M。l其他基因型ESBLs 到目前已发现至少12种基因型这些基因型的流行范围小，而且检出率低，它们相互之间以及与其他类 内酰胺酶的同源性较低。l各种酶分子结构和对-内酰胺类水解能力存在较大差异，一般根据分子结构分为一般根据分子结构分为A、B、C、D四大类四大类，其中B类酶在其活性部位结合有锌离子，因此又称为金属-内酰胺酶。其水解底物包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等，表现为产酶细菌对这些药物广泛耐药。金属-内酰胺酶首先在铜绿假单胞菌、不动

21、杆菌中发现。近年来，在肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等中也有发现。迄今为止已经确定的金属-内酰胺酶除NDM-1外，还包括IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型别。l内酰胺酶的内酰胺酶的BushBush分类：分类：根据Bush的分类方法,可将内酰胺酶分为14四组。1 1组酶组酶是由染色体编码的头孢菌素酶(又称C类酶，染色体I型酶)，对酶抑制剂和依地酸(EDTA)均不敏感，对三代头孢菌素和头霉烯耐药(且有诱导产酶作用)，但对碳青霉烯和四代头孢较为敏感；2 2组酶组酶主要由质粒介导，又称A类酶，通常对酶抑制剂敏感而对EDTA不敏感，对不同的内酰胺类抗生素有不同程度的耐药性，但对碳青霉烯

22、敏感；3 3组酶组酶(B类)又称金属酶或碳青霉烯酶，由染色体介导，能灭活青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类抗生素，甚至能灭活酶抑制剂，但对EDTA敏感；4 4组酶组酶是染色体介导的耐抑制剂的青霉素酶。l水解青霉素，一代、二代和三代头孢菌素及单酰胺类（氨曲南）药物，产生ESBL的细菌对上述抗菌药物耐药。l对氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类等多种抗菌药物往往也同时具有耐药性l四代头孢?以下情况提示产以下情况提示产ESBLs菌感染菌感染肠杆菌科细菌，尤其大肠、克雷伯菌肠杆菌科细菌，尤其大肠、克雷伯菌 对一个或多个三代头孢敏感性下降对一个或多个三代头孢敏感性下降 常伴有氨基糖苷、喹诺酮多重耐药常伴有氨基糖苷

23、、喹诺酮多重耐药 三代头孢用药史三代头孢用药史 对头孢呋新耐药；头霉素、部分酶抑制剂有对头孢呋新耐药；头霉素、部分酶抑制剂有效效 三、四代头孢临床治疗效果不好三、四代头孢临床治疗效果不好1、当怀疑产当怀疑产ESBL时，不管体外敏感与时，不管体外敏感与 否，应避免使用否，应避免使用头孢菌素。头孢菌素。2、第四代头孢菌素仍未能解决、第四代头孢菌素仍未能解决ESBL的的 问题，原则上，用它们治疗产问题，原则上，用它们治疗产ESBL 菌株是不安全的。菌株是不安全的。3、可以用头霉菌素、可以用头霉菌素、-内酰胺酶抑制剂复内酰胺酶抑制剂复方制剂。方制剂。针对针对ESBL特性和耐药特点，推荐使用特性和耐药特

24、点，推荐使用 （1）碳青霉烯类抗菌药物，如亚胺培南）碳青霉烯类抗菌药物，如亚胺培南/西司他丁西司他丁 （2）氨基糖甙类抗菌药物，如阿米卡星）氨基糖甙类抗菌药物，如阿米卡星 （3）头霉烯类抗菌药物，如头孢西丁、头孢美唑）头霉烯类抗菌药物，如头孢西丁、头孢美唑 （4）-内酰胺类内酰胺类/酶抑制剂，如头孢哌酮酶抑制剂，如头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦l(2)、氯霉素乙酰转移酶:某些金葡菌、表葡菌、D组链球菌和肺炎链球菌以及革兰阴性杆菌均可产生此酶，使氯霉素转化为无抗菌活性的代谢物。此酶通常为质粒所控制，但在绿脓杆菌中为染色体介导。l(3)、氨基糖苷类钝化酶:该类酶多由质粒介导。根据该酶对氨基糖苷类抗菌药物的

25、作用位点不同又可分为磷酸转移酶(APH)、乙酰转移酶(AAC)和核苷转移酶(ANT)，通过不同作用使氨基糖苷类抗菌药物分子结构发生改变，使药物不易进入细菌体内。l产生灭活酶是细菌对抗微生物药物产生耐药的最重要的机制。产酶菌往往表现明显的耐药性，药物对产酶菌的最低抑菌浓度(MIC)常为普通给药量的数倍以上，因而常引起临床上抗菌药物的治疗失败。l2 2、抗菌药物的渗透障碍、抗菌药物的渗透障碍 由于细菌细胞壁或细胞膜通透性的改变，致使抗菌药物无法进入细胞内而发挥抗菌作用。细菌可改变细胞壁的孔蛋白通道，使青霉素类、头孢菌素类和氨基糖苷类抗菌药物不能进入菌体。l3 3、抗菌药物的泵出、抗菌药物的泵出 细

26、菌还可合成新的蛋白插入细胞膜即产生新的膜转运系统，对抗菌药物产生外排作用，近年来发现了许多临床常见致病菌具有与其多重耐药相关的主动外排系统或外排泵，如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌、淋球菌等，促使抗菌药物快速从菌体排出，从而导致细菌的耐药性。l4 4、抗菌药物作用靶位的改变、抗菌药物作用靶位的改变 细菌通过改变药物作用靶位的结构来降低药物和细胞靶位的亲和力，引起对抗菌药物的耐药性。如细菌可改变青霉素结合蛋白（PBPS）的结构，降低与内酰胺类抗菌药物的亲合力，减少细菌与内酰胺类抗菌药物的结合，从而对内酰胺类抗菌药物耐药。l5 5、其他、其他 细菌代谢状态的改变、营养缺陷和外界环境的改变

27、都可引起细菌耐药性的增加，细菌还可增加抗菌药物拮抗物的产量而耐药。如耐甲氧西林金葡菌（MRSA）可产生一种新的青霉素结合蛋白PBP-2a，使细菌对内酰胺类抗菌药物的亲合力降低，因此对所有内酰胺类药物均耐药。G G+肽聚糖模式图l综上所述，细菌耐药性机制是一个相当复杂的问题，其中，细菌产生灭活酶或钝化酶引起的耐药性在临床上具有重要意义。多重耐药菌往往综合上述几种耐药机制，使之对许多抗微生物药物产生耐药。细菌细菌耐药性的发生和发展是抗微生物药物的耐药性的发生和发展是抗微生物药物的广泛应用，特别是无指征滥用的后果。广泛应用，特别是无指征滥用的后果。l近年来临床上发现的耐药细菌的变迁有以下6个主要表现

28、：（1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；（2）凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）引起感染增多；（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围，包括许多国家和地区传播；（4）出现耐万古霉素肠球菌（VRE）感染；（5）耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌（PRS）的出现；（6）产生超广谱-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌变异。l 1 1、耐甲氧西林金葡菌（耐甲氧西林金葡菌（MRSAMRSA）1961年英国首次报道甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）后，世界各国大多数地区均有许多报道，当时没有使用甲氧西林的国家也有同样报道，所以推测此基因天然就存在于MRSA中或还有某种因素可以筛选出MRSA。MRSA是多重耐药

29、株，早期就发现它对青霉素、四环素、链霉素、红霉素、林可霉素及氨基糖甙类等耐药。90年代后，全世界各个国家MRSA已上升为62%。而且在耐药谱方面新的MRSA更为广泛，包括了广谱、超广谱-内酰胺类、氟喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类等，最近有文献证明三代头孢菌素及氟喹诺酮类的使用是选择MRSA株的重要原因。l现已证明新的MRSA的分子水平上与60年代发现的旧的MRSA有不同。MRSA存在MECA的基因，由它编码PBP2，而PBP2对所有重要的-内酰胺类抗菌素的亲和力均下降。PBP2可以替代四种PBPS的功能，因此MRSA对几乎所有的-内酰胺类耐药。近来，还发现甲氧西林耐药性的表达调控基因（mec

30、RI、mecI）及其辅助基因（femA、femB、femC、femD）这些基因改变与MECA基因协同就使得MRSA对-内酰胺类具有更高度耐药性。MRSA对氨基糖甙类抗生素耐药的主要机制被认为是该菌同时产生氨基糖甙钝化酮。l 2 2、凝固酶阴性葡萄球菌（凝固酶阴性葡萄球菌（CNSCNS）迄今为止，报道最多的凝固酶阴性的葡萄球菌（CNS）仍是表皮葡萄球菌，同时它也是医院内感染败血症的常见细菌。由于该菌可产生大量细胞间脂多糖粘附素(polysaccharide Intercellular Adhesin，PIA)与细胞外粘液样物质(Extracellular Slime Substanece，ESS

31、)，可通过不同途径吸附在导管表面，引致导管所致的感染。CNS中耐甲氧西林菌株十分常见，在治疗上造成了较大困难。l 3 3、耐青霉素肺炎球菌（、耐青霉素肺炎球菌（PRPPRP）肺炎球菌是引起危及生命的院外感染的最主要的病原菌。该菌引起感染的全球病死率与结核病相似，每年约300500万人死亡。长期以来该菌一直对青霉素高度敏感，其MIC为0.0050.001g/ml。自1967年首次发现耐青霉素肺炎球菌（MIC 0.1g/ml）后，1997年又发现多重耐药肺炎球菌流行。该菌除对青霉素耐药外，对四环素、红霉素、氯霉素、克林霉素、利福平等多种抗生素耐药。PRP目前增加也十分迅速，各国报告，分别已占肺炎球

32、菌的20%50%。lPRP耐药机制是肺炎球菌的PBP发生了改变，使其与青霉素的亲合力减低，研究证实细菌是通过遗传转化、吸收并整合来自细胞外的多聚脱氧核苷酸，使得PBP基因中获得异种DNA片段，多达4种PBP发生改变。l4 4、耐万古霉素的肠球菌（、耐万古霉素的肠球菌（VREVRE）1991年美国统计肠球菌在菌血症中已占第三位，并且还在不断增长。目前，肠球菌耐药谱愈来愈广泛，表现为高水平耐青霉素，高水平耐氨基糖甙类及耐万古霉素。过去治疗肠球菌感染，特别是心内膜炎，用庆大霉素加青霉素或氨苄青霉素，协同效果很好，自从出现对这两类药物高水平耐药菌后，不得不改用万古霉素。1986年首次报道了耐万古霉素株

33、（VRE），在菌血症中VRE感染死亡率高达20%100%。l 肠球菌的多重耐药性也很严重，它可包括因产生过量的PBP和合成大量-内酰胺酶，出现高水平耐青霉素。产生各种修饰酶，而耐氨基糖甙类抗菌素及耐万古霉素。肠球菌耐药基因通过质粒、转座子播散。在体外试验中已证明能成功转移给链球菌、乳球菌、单核细胞李斯特菌，特别重要的是金黄色葡萄球菌。所以必须努力控制多重耐药株的播散。l 5 5、耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌、耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌(PRS)PRS)以前认为草绿色链球菌在大多数情况下是以正常菌群定植在咽部，不引起任何症状和疾病，1983年后相继报道由它们引起的脑膜炎，心内膜炎及

34、手术后的软组织感染等，进一步证明，在患者因疾病或治疗后抵抗力下降情况下，可以引起机会性感染。长期以来，青霉素是治疗链球菌病首选药物。近来有关耐青霉素和耐头孢菌素类的草绿色链球菌感染报道增多。所幸，尚未因该菌耐药引致临床和流行病学方面的严重问题。l 6 6、超广谱、超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLESBL）耐药细菌耐药细菌 大多数革兰阴性杆菌对-内酰胺类的耐药性是由质粒介导的-内酰胺酶引起，这些酶能分解氨苄西林、羧苄西林、头孢噻吩、头孢孟多、哌拉西林等，但不能产生分解广谱头孢菌素、单环类和头霉菌素类。80年代中期，肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、阴沟肠杆菌等开始出现质粒介导广谱-

35、内酰胺酶，可破坏氧肟类（oxy imino-）-内酰胺类抗生素，包括头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松及氨曲南等。这组由质粒介导超广谱-内酰胺酶，变异速度快，已多达33种。l最近，从血培养中发现一株阴沟杆菌对第三代头孢菌素高度耐药，因为基因已由诱导型改变成稳定的、不受约束的结构型头孢菌素酶，它对克拉维酸、他唑巴坦等酶抑制剂也不敏感。这种超广谱-内酰胺酶细菌产生，可能对人类健康形成重要威胁。目前北京市已发现肺炎克雷伯菌产ESBL株达5%，因此严格管理以防ESBL株播散，是十分重要的问题。l1 1、合理使用抗菌药物，建立细菌耐药性、合理使用抗菌药物，建立细菌耐药性监测网：监测网：凡有条件的医疗单位都应对

36、临床常见致病菌进行细菌耐药性监测，掌握重要致病菌对抗微生物药物敏感性的准确资料，供临床选用抗微生物药物参考。临床医生必须严格掌握抗微生物药物用药的适应证，掌握适当的剂量和疗程，严格掌握抗菌药物的局部应用、预防应用和联合用药的指证，避免滥用。l为加强医疗机构抗菌药物临床应用管理，规范抗菌药物临床应用行为，提高抗菌药物临床应用水平，促进临床合理应用抗菌药物，控制细菌耐药，保障医疗质量和医疗安全，根据相关卫生法律法规，卫生部于2012年2月13日公布了抗菌药物临床应用管理办法（卫生部令第（卫生部令第84号）。（号）。（自2012年8月1日起施行）。l84号令共包括：总 则、组织机构和职责、抗菌药物临

37、床应用管理、监督管理、法律责任、附 则 共六章59条。l堪称为史上最严厉的管理办法。l本办法适用于各级各类医疗机构抗菌药物临床应用管理工作。l第五条第五条 抗菌药物临床应用应当遵循安全、有效、经济的原则。l第六条第六条 抗菌药物临床应用实行分级管理。根据安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素，将抗菌药物分为三级：非限制使用级、限制使用级与特殊使用级。具体划分标准如下：l（一）非限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物；l（二）限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较大，或者价格相对较高的抗菌药物；l（三）特殊使

38、用级抗菌药物是指具有以下情形之一的抗菌药物：l1.具有明显或者严重不良反应，不宜随意使用的抗菌药物；l2.需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物；l3.疗效、安全性方面的临床资料较少的抗菌药物；l4.价格昂贵的抗菌药物。l抗菌药物分级管理目录由各省级卫生行政部门制定，报卫生部备案。l第二十三条第二十三条 医疗机构应当建立抗菌药物遴选和定期评估制度。l第二十四条第二十四条 具有高级专业技术职务任职资格的医师，可授予特殊使用级抗菌药物处方权；具有中级以上专业技术职务任职资格的医师，可授予限制使用级抗菌药物处方权；具有初级专业技术职务任职资格的医师，在乡、民族乡、镇、村的医疗机构独立从事一

39、般执业活动的执业助理医师以及乡村医生，可授予非限制使用级抗菌药物处方权。l第二十六条第二十六条 医疗机构和医务人员应当严格掌握使用抗菌药物预防感染的指证。预防感染、治疗轻度或者局部感染应当首选非限制使用级抗菌药物；严重感染、免疫功能低下合并感染或者病原菌只对限制使用级抗菌药物敏感时，方可选用限制使用级抗菌药物。l第三十条第三十条 医疗机构应当开展抗菌药物临床应用监测工作，分析本机构及临床各专业科室抗菌药物使用情况，评估抗菌药物使用适宜性；对抗菌药物使用趋势进行分析，对抗菌药物不合理使用情况应当及时采取有效干预措施。l2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案（6.重点内容）要求：l（八）加

40、强临床微生物标本检测和细菌耐药监测。医疗机构要根据临床微生物标本检测结果合理选用抗菌药物，接受限制使用级抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物检验样本送检率不低于50%；接受特殊使用级抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物送检率不低于80%。l降钙素原（procalcitonin，PCT）检测的价值：PCT是一种蛋白质。在健康人的血液中，PCT的含量一般为0.1ng/ml（1ug/L），当严重细菌、真菌、寄生虫感染以及脓毒血症和多脏器功能衰竭时它在血浆中的水平升高。自身免疫、过敏和病毒感染时PCT不会升高。局部有限的细菌感染、轻微的感染和慢性炎症不会导致其升高。因此在临床上快速检测PC

41、T，对于决定是否使用抗菌药物，具有重要的指导作用。l2 2、严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌、严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染：的交叉感染：对耐药菌感染的患者有条件时应予隔离。对临床医务人员，尤其是与病人接触较多的医生、护士和护工等，应定期检查带菌情况，必要时应暂时调离病房或接触病人的岗位，以免传播医院内感染。l3 3、加强药政管理：、加强药政管理：规定抗菌药物必须凭处方供应，控制新抗菌药物的审批标准，加强抗微生物药物的质量监督，必要时对某些药物控制使用。细菌耐药性产生后，并非永久稳固，有的抗菌药物在停用一段时期后敏感性又可能逐渐恢复(如细菌对庆大霉素的耐药性等)。因此，根据细菌耐药

42、性的变迁情况，有计划地将抗微生物药物分期、分批地交替使用，可能对于防止或减少细菌耐药性有一定作用。l（84号令）号令）第三十二条第三十二条 医疗机构应当开展细菌耐药监测工作，建立细菌耐药预警机制，并采取下列相应措施：l（一）主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应当及时将预警信息通报本机构医务人员；l（二）主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应当慎重经验用药；l（三）主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应当参照药敏试验结果选用；l（四）主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应当暂停针对此目标细菌的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复临床应用。l4 4、寻找和研制新的抗

43、菌药物：、寻找和研制新的抗菌药物：根据细菌耐药性的发生机制及其与抗菌药物结构的关系，寻找和研制具有抗菌活性，尤其对耐药菌有活性的新抗菌药；针对某些主要因细菌灭活酶而失效的抗菌药物，寻找适当的酶抑制剂，与抗菌药物联合应用以保护药物不受灭活酶的破坏而保存其抗菌活性。此外，进行质粒消除剂或防止耐药质粒进行结合转移的药物研究，以消除耐药性和防止细菌耐药性的转移。l(一一)、应及早确立病原学诊断、应及早确立病原学诊断 l确立病原学诊断为合理选用抗菌药物的先决条件。应尽一切努力及早分离出致病菌。在开始用抗菌药物治疗前，根据患者不同病情对一些体液、渗出液标本的直接镜检或革兰染色镜检，是寻找病原菌最简便和有用

44、的方法。抽血送培养可提高感染性心内膜炎、败血症的病菌检出率。痰中杂菌较多，送检前，应清洁口腔、鼓励患者深咳嗽以获得较满意的标本、并作涂片和培养。败血症患者的皮疹，特别是淤点的涂片中也有查见病原菌的机会，不可忽视。l(二二)、熟悉选用药物的适应证、抗菌活性、药、熟悉选用药物的适应证、抗菌活性、药动学和不良反应动学和不良反应 l在药敏结果未知晓前或病原未能分离而临床诊断较明确者可先进行经验治疗。选用药物应结合其抗菌活性、药动学、药效学、不良反应、药源、价格等综合考虑。药敏结果获知后是否调整用药应以经验治疗的临床效果为主要依据。培养标本的诊断价值在很大程度上取决于所采标本是否被正常菌群所污染，是否以

45、适当方式送至实验室以及选用的培养基营养成分是否合适等。并且，细菌药敏结果与临床疗效的符合率在80%左右，此时应以临床疗效作为继续用药或换用药物的依据。l(三三)、应根据患者的生理、病理、免疫等状态、应根据患者的生理、病理、免疫等状态而合理用药而合理用药 l1、新生儿体内肝酶系统发育不全，缺乏解毒功能，血浆蛋白结合药物的能力较弱和肾小球滤过率较低，其血药(特别是游离部分)浓度较年长儿童和成人为高，血药半衰期也见延长。故新生儿应用抗菌药物时应按日龄而调整剂量或给药间隔。l2、孕妇血浆容积增大，血浆蛋白量减少，肾血流量、肾小球滤过率和肌酐清除率均增加，使主要通过肾排泄的抗菌药物消除加快，血药浓度降低

46、，因此妊娠期间用药量应略高于一般常用量。l3、老年人中血浆蛋白减少较为常见，肾功能也因年龄增长而日益减退，致用同量抗微生物药后血药浓度较青壮年为高，血药半衰期亦有延长。因此，老年人应用抗菌药物时应根据肾功能情况予以调整，用量以偏小为宜，如能定期监测血药浓度则更为妥当。l4、免疫缺陷者发生感染时，病原多样，混合感染多，且病情发展迅速，一旦疑有感染，须进行必要的病原学检查，同时应立即开始抗感染治疗，选用广谱、高效、低毒的杀菌剂。若有真菌、病毒或原虫等混合感染时，尚需联合应用相应药物。l5、肝功能减退或肝病患者应慎用或避免使用在肝内进行代谢、并对肝脏有毒性的药物，如氯霉素、四环素类、红霉素酯化物、两性霉素B、利福霉素类、异烟肼、磺胺药、酮康唑等；l6、肾功能减退时氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类、呋喃妥因、四环素、磺胺药、头孢噻啶不宜应用；其他药物可根据肾功能损害程度(以内生肌酐清除率作为参考值较为可靠)，调整药物剂量。血药浓度监测可做到给药剂量个体化，是目前较理想的方法。