内分泌若干进展课件.ppt

1、内分泌系统若干进展江苏省中医院 余江毅历史回顾历史回顾1 1早期认识早期认识独立学科独立学科（1百年）激素生理生化激素生理生化腺体功能紊乱的临床描述腺体功能紊乱的临床描述分析测试技术的革新分析测试技术的革新五十年代后较快发展五十年代后较快发展分子生物学、细胞生物学、免疫学等新理论、新技术分子生物学、细胞生物学、免疫学等新理论、新技术八十年代后期内分泌各领域革命性变化八十年代后期内分泌各领域革命性变化历史回顾历史回顾2 2?1849年年,德国德国Berthdd睾丸的移植雄鸡睾丸摘除和植回，睾丸的移植雄鸡睾丸摘除和植回，人类探索内分泌腺功能，第一颗种子人类探索内分泌腺功能，第一颗种子?1855年法

2、国年法国Claud Bernard 提出提出Internal secvetion概念：组概念：组织细胞将一些物质直接分泌入血织细胞将一些物质直接分泌入血?1855年美国年美国T.Addison证实了内分泌腺疾病证实了内分泌腺疾病?1889年年Brown-Seqanrd 实验，睾丸具有内分泌作用实验，睾丸具有内分泌作用?1891年美国年美国Murray 用用870头甲状腺提取物成功替代治疗一名头甲状腺提取物成功替代治疗一名甲状腺破坏妇女甲状腺破坏妇女?1902年英国年英国Bayliss 和和Starling 创造新名词创造新名词Hormone，宣告内，宣告内分泌科学诞生分泌科学诞生?1921年第

3、一个被广泛用于临床的激素：年第一个被广泛用于临床的激素：Ins、Benting和和Best?19121932年人类逐步弄清了下丘脑年人类逐步弄清了下丘脑-腺垂体腺垂体-靶腺关系靶腺关系内分泌学史上诺贝尔获得者1?1923年加拿大Benting，胰岛素insulin?1950年瑞士Reichotein，皮质醇Rendail，甲状腺素、皮质素美国Hench，类固醇临床应用?1970年美国Sutherland，第二信使学说1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者上左：Frederick G.Banting(1891-1941)上右：James B.Collip(1892-1965)下左：Charles

4、H Best(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935)内分泌学史上诺贝尔获得者2?1977年美国R.Yalow女士，RIAR.Guillemin，下丘脑肽类促垂体素A.Schally?1982年瑞典Bergstrom，PGSamuelson，PG 作用方式美国Vsne，PG 与炎症反应?2019年 Furchgott,Ignarro,Murad，NO?基础内分泌学进展临床内分泌学进展?基础内分泌学进展?内分泌概念的发展与更新?内分泌功能的调节及神经-内分泌-免疫网相互联系?激素作用机制认识的深化?内分泌概念的发展与更新?激素与内分泌概念的发展?内分泌生理概念的

5、变化?内分泌系统的扩展?激素和内分泌概念的发展?广义激素概念?激素分泌方式血分泌旁（邻）分泌（paracrine）并列分泌（juxtacrine）自分泌（autocrine）腔分泌（solinocrine）胞内分泌（intracrine）神经分泌（neurocrine）神经内分泌（neuroendocrine）?广义激素概念?Hormone horma（希腊）激活?经典概念：内分泌器官产生并释放入血循环转运到靶组织发挥效应的微量化学物质?Endocrine?广义概念：细胞-细胞间质信息传递的化学信使的总称?共性 细胞-细胞间通讯的化学信使参与机体代谢、细胞生长、发育、分化和死亡的协调和调控，维

6、持环境稳定 具有相同受体作用模式，共用相同信号传递途径 作用上相互交叉：如GH，IGF1?经典概念的激素，细胞因子，生长因子，神经递质，神经肽?激素分泌方式1?血分泌?旁（邻）分泌（paracrine）：释出后扩散至周围细胞，与受体结合发挥效应，不释出后扩散至周围细胞，与受体结合发挥效应，不释放入血，仅以局部高深度起作用。释放入血，仅以局部高深度起作用。?并列分泌（juxtacrine）：膜锚定的或基质固定的配体与基其接触的细胞相作膜锚定的或基质固定的配体与基其接触的细胞相作用的方式。分泌物不出胞，而是位于质膜上用的方式。分泌物不出胞，而是位于质膜上。如如FasFas配配体（膜表面）体（膜表面

7、）靶细胞膜受体靶细胞膜受体FasFas蛋白结合蛋白结合使靶细使靶细胞发生凋亡胞发生凋亡(apoptosis)(apoptosis)。?激素分泌方式2?自分泌（autocrine）：细胞分泌的化学信使作用于细胞本身，分泌物不被细胞分泌的化学信使作用于细胞本身，分泌物不被血液稀释，局部作用浓度也很高血液稀释，局部作用浓度也很高?腔分泌（solinocrine）：胃肠道内分泌细胞分泌激素入肠腔，调节部分肠道胃肠道内分泌细胞分泌激素入肠腔，调节部分肠道功能功能。?胞内分泌（intracrine）：活性物质不出胞，直接在胞内发挥作用活性物质不出胞，直接在胞内发挥作用。?激素分泌方式3神经分泌（neuro

8、crine）：递质由突触前膜分泌作用于突触后膜递质由突触前膜分泌作用于突触后膜神经调制神经调制(modulation)：某些神经元释放的神经肽类（调质）通过自由某些神经元释放的神经肽类（调质）通过自由扩散方式作用于邻近神经元扩散方式作用于邻近神经元,调节其突触前膜递质调节其突触前膜递质的释放或后膜对递质的反应的释放或后膜对递质的反应。神经内分泌（neuroendocrine）：下丘脑神经元合成神经激素由轴突输送到垂体下丘脑神经元合成神经激素由轴突输送到垂体后叶再释放入篾或经垂体门脉作用于垂体前叶后叶再释放入篾或经垂体门脉作用于垂体前叶。?内分泌概念的发展与更新?激素与内分泌概念的发展?内分泌生

9、理概念的变化?内分泌系统的扩展?内分泌生理概念的变化?一种内分泌细胞产生几种激素如同一垂体细胞LH、FSH?同一激素不同部分的内分泌细胞产生如SS：下丘脑神经元，甲状腺C细胞，胰岛素D 细胞，肠上皮细胞?异位激素综合征伴瘤内分泌综合征POMC1-76N-POMC1131-39ACTH41581-91-LPH-内啡肽6191-MSH-MSH1586177-LPH-内啡肽6176-内啡肽6165甲脑啡肽?内分泌概念的发展与更新?激素与内分泌概念的发展?内分泌生理概念的变化?内分泌系统的扩展?内分泌扩展1?经典内分泌系统：下丘脑、垂体、性腺、甲状腺、肾上腺、胰岛?广义内分泌系统：胃肠道、肾脏、心血管

10、、肝、免疫细胞松果体褪色素下丘脑-垂体-性腺轴?抑制素（inhibin）?激活素（aitivin）?卵泡抑素（follistatin）GnRH、激活素（+）垂体FSH 亚基表达抑制素、卵泡抑素、E、P （）抑制素受体和FSH 共定位在垂体促性腺激素细胞上排卵前LH 分泌高峰机理?雌激素抑制素：垂体GnRH 受体数目上调?激活素卵泡抑素：调节GnRH 受体上激活（GARS）?内分泌扩展2?消化道激素：40余种胃泌素（胃泌素（gastringastrin）、抑胃肽、胃动素、胆囊收缩）、抑胃肽、胃动素、胆囊收缩素（素（CCKCCK）、生长抑素（）、生长抑素（SSSS）、血管活性肠肽、）、血管活性肠肽

11、、胃泌素释放肽、胰高血糖素、胃泌素释放肽、胰高血糖素、ACTHACTH、TRHTRH?消化道内分泌细胞：A、B、D、E、C、G、K、L、N?作用方式：内分泌或远距分泌、旁分泌、神经分泌、外分泌内分泌或远距分泌、旁分泌、神经分泌、外分泌、自分泌、自分泌?内分泌扩展3?肾脏内分泌：RASRAS 系统系统激肽系统激肽系统EPOEPO1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 PGPG抗高血压物质抗高血压物质肾脏内分泌RASRAS系统系统血管紧张素原血管紧张素原替代途径替代途径(胃促胰酶等胃促胰酶等)血管紧张素血管紧张素 I Ixxx肾素肾素ACEACE缓激肽缓激肽无活性片断无活性片断血管紧张

12、素血管紧张素 IIII血管紧张素血管紧张素(AT)(AT)受体拮抗剂受体拮抗剂(ARB)(ARB)ATAT1 1受体受体ATAT2 2受体受体未知的转导未知的转导?功能功能G G 蛋白质蛋白质生理反应生理反应ACEI 升高Ang-(1-7)的两条途径ACEI抑制抑制ACE后后1)Ang-(1-7)降解减少；降解减少；2)Ang I 水平升高，转水平升高，转化为化为 Ang-(1-7)增加增加ACEAng IIAng-(1-7)ACEAT1受体受体AT2受体受体血管紧张素原肾素血管紧张素 I肽链内切酶肽链内切酶AT3受体AT4受体？AT(1-7)受体受体无活性肽无活性肽血管收缩增殖基质形成醛固酮

13、分泌血管扩张抗增殖凋亡血管完整性血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖PAI-1PAI-1AT1,AT2受体不同的介导作用受体不同的介导作用AT1受体受体?血管收缩血管收缩?醛固酮分泌醛固酮分泌?水钠潴留水钠潴留?刺激生长刺激生长?对抗凋亡对抗凋亡?促进纤维化促进纤维化?促进血栓形成促进血栓形成?促氧化作用促氧化作用AT2受体受体?血管舒张血管舒张?抑制生长抑制生长?促进凋亡促进凋亡?纤维化纤维化?血栓形成血栓形成?氧化还原作用氧化还原作用AT1受体受体 的作用的作用血管紧张素血管紧张素 IIAT1受体受体血管收缩血管收缩氧化应激氧化应激血管肥大血管肥大左心室肥大左心室肥大细胞生长细胞生长蛋白尿蛋白尿激

14、肽释放酶激肽系统(KallikreinKinin System，KKS)激肽原激肽原激肽释放酶激肽释放酶缓激肽缓激肽(BK)ACEBK B2受体受体血管舒张血管舒张一氧化氮一氧化氮前列腺素前列腺素EDHFtPA无活性肽无活性肽RAS 系统全貌，及其与KKS 系统的有机联系激肽原激肽原激肽释放酶激肽释放酶缓激肽缓激肽(BK)血管紧张素 I血管紧张素原肾素ACEAng II肽链内切酶肽链内切酶Ang-(1-7)ACEAT4受体AT(1-7)受受体体无活性肽无活性肽BK B2受体受体血管舒张血管舒张一氧化氮一氧化氮前列腺素前列腺素EDHFtPA无活性肽无活性肽AT1受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌

15、AT2受体血管扩张抗增殖凋亡AT3受体？血管完整性血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖PAI-1肾脏内分泌EPO甲状腺激素甲状腺激素糖皮质激素糖皮质激素贫血、缺血贫血、缺血低氧血症低氧血症血管收缩药血管收缩药甲减、饥饿甲减、饥饿垂体切除垂体切除高氧症高氧症多血症多血症耗氧增加供氧减少耗氧减少供氧增加肾脏肾脏氧含量肾脏肾脏氧含量 EPO造血干细胞向造血干细胞向红细胞分化红细胞分化EPO造血干细胞向造血干细胞向红细胞分化红细胞分化肾脏内分泌1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 VDVD3 3 25(OH)-D 25(OH)-D 3 3 1,25(OH)1,25(OH)2 2 D D3 3肠腔

16、1,25(OH)2 D3肝肝肾肾骨细胞骨细胞血液CaCa线粒体线粒体DNA/DNA/蛋白质蛋白质RNARNA蛋白结合钙蛋白结合钙特异蛋白合成特异蛋白合成1,25(OH)2 D3蛋白蛋白结合钙结合钙CaNaCaCa-蛋白结合钙蛋白结合钙小肠粘膜细胞小肠粘膜细胞Na1 1，2525二羟胆骨化醇的形成过程二羟胆骨化醇的形成过程脱氢脱氢紫外线照射紫外线照射胆固醇胆固醇7 7脱氢胆固醇脱氢胆固醇（皮肤）（皮肤）胆胆骨骨化化醇醇25-25-羟羟化化1-1-羟化羟化1.251.25 二羟胆骨化醇二羟胆骨化醇（肾脏）（肾脏）肝肝脏脏2525羟胆骨化醇羟胆骨化醇钙代谢的激素调节钙代谢的激素调节维生素D低血钙高血

17、钙CTCT降钙素降钙素PTHPTH甲状旁腺素甲状旁腺素25-OH-D3？1,25(OH)2-D3肾脏：肾脏：CaCa再吸再吸 骨骼：骨骼：CaCa+小肠：小肠：CaCa+-收收HPOHPO排出排出再吸收再吸收运转运转+小肠：小肠：CaCa运转运转+骨骼：骨骼：CaCa+再吸收再吸收Ca+浓度浓度Ca+浓度浓度?基础内分泌学进展?内分泌概念的发展与更新?内分泌功能的调节及神经-内分泌-免疫网相互联系?激素作用机制认识的深化?内分泌功能调节及N-E-J网相互联系?20世纪20年代以前：NS和ES彼此独立?1928年，下丘脑神经细胞具有内分泌细胞特征?50年代，下丘脑调控垂体功能假说?7080年代，

18、TRH、GnRH、RHRH、CRH分离纯化?2019年，PRLRHN-E-J网络联系?共享信息分子及其受体、信息转导相似?免疫细胞可分泌经典概念的激素如GH、PRL，并存在GH及PRL受体环孢素拮抗PRL对T淋巴细胞作用，经典概念的免疫分子IL、IL 具有调节内分泌系12统功能?基础内分泌学进展?内分泌概念的发展与更新?内分泌功能的调节及神经-内分泌-免疫网相互联系?激素作用机制认识的深化?激素作用机制认识的深化?第二信使膜受体核受体信号转导特点细胞信号转导系统的网络概念第二信使：胞内信使?环化核苷酸cAMP cGMP cADP核糖?脂质信使：肌醇三磷酸（IP3）二酰甘油（DG）花生四烯酸（A

19、A）神经酰胺（ceramide）?气体性信使：NOCO2Ca受体分类1?亲脂性激素：核受体?亲水性激素：膜受体（按结构）七穿膜受体（7TM）：受体蛋白弯曲如蛇，穿膜7次四穿膜受体（4TM）：离子通道型，五聚体单穿膜受体受体分类2?膜受体分类（按功能）离子通道型：一旦结合配体，通道即开放，离子顺浓度差进入胞内，如 N-Ach 受体，GABA与G 蛋白偶联的受体：cAMP、Ca、DAG 为第二信使具有内在酶活性的受体：一旦结合配体即具酶活性鸟苷酸环化酶受体：如ANP 受体丝氨酸/苏氨酸激酶：TGF-受体酪氨酸蛋白激酶受体：大多数生长因子受体磷酸酶受体膜受体信号转导信息途径?cAMP 信号转导途径?

20、DAGDAG、IPIP3 3及及CaCa信号转导途径信号转导途径cAMP 信号转导途径HRGTP调节蛋白?-cAMP?-cAMP?有有活性活性PKCATP5AMP2cAMP?无无活性活性PKC?cAMP磷蛋白磷蛋白蛋白质蛋白质Pi生理效应生理效应?PKC 调节亚基调节亚基?PKC 催化亚基催化亚基H2OcAMP 生物效应效应：糖、脂代谢、酶的诱导、离子转运、分泌活动糖、脂代谢、酶的诱导、离子转运、分泌活动、类固醇合成、基因调控、细胞生长及增殖等、类固醇合成、基因调控、细胞生长及增殖等?快速反应（核外反应）糖原分解、糖原异生、脂肪分解等，只需激活原已存糖原分解、糖原异生、脂肪分解等，只需激活原已

21、存在的酶蛋白，反应发生迅速在的酶蛋白，反应发生迅速?核内效应：促进基因转录PKA cAMP 反应元件结合蛋白（反应元件结合蛋白（CRER）磷酸化）磷酸化转移核内转移核内靶基因上游靶基因上游cAMP 反应元件（反应元件（RE）转转录调控录调控DAGDAG、IPIP3 3PIP2GTP磷脂酶C及及CaCa信号转导途径信号转导途径DGATPDGPKCPSADP蛋白质蛋白质PIP3Ca2CaM内质网内质网CaCa2 2Ca2CaM蛋白质蛋白质P蛋白质蛋白质CaCa蛋白激酶蛋白激酶（无无活性活性）CaCa蛋白激酶蛋白激酶（有有活性活性）蛋白质蛋白质ADPATP血小板表面的受体?黏附受体黏附受体?激动剂受

22、体激动剂受体?GPIb/IX-vWF GPIb/IX-vWF?5-HT 5-HT 受体受体受体，高剪切应力受体，高剪切应力?ADP ADP 受体受体?GPIa/IIa-GPIa/IIa-胶胶原受体，低剪切应原受体，低剪切应?凝血酶受体凝血酶受体力力?TXA2 TXA2 受体受体?GPIVGPIV、GPVI-GPVI-胶原受体，低剪切胶原受体，低剪切?肾上腺素受体肾上腺素受体应力应力?花生四烯酸受体花生四烯酸受体?聚集受体聚集受体?GPIIb/IIIa-GPIIb/IIIa-纤维蛋白原等受体纤维蛋白原等受体抗血小板药物抗血小板药物肾上腺素肾上腺素PAF抵克力得抵克力得氯吡格雷氯吡格雷ADP凝血酶

23、凝血酶TxA2胶原胶原5-羟色胺羟色胺ASP腺苷腺苷潘生丁潘生丁GP IIb/IIIa前列环素前列环素GP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂AMPADP摄取摄取纤维蛋白纤维蛋白原原GP IIb/IIIa血小板血小板E 1酪氨酸激酶型受体的信号转导?激素：Ins、IGF-1及多种生长因子?激素受体（单穿膜）受体酪氨酸基磷酸化?受体：胞外区为激素特异性结合区胞内区为酪氨酸蛋白激酶区细胞膜Tyr蛋白激酶TyrTyr蛋白磷酸酶丝苏氨酸蛋白丝苏氨酸蛋白激激酶酶Tyr-?蛋白蛋白激激酶酶Ser Thr代谢内吞Ser-?Thr-?Ser ThrTyr细胞周期增殖机能维持丝苏氨酸蛋白磷酸酶丝苏氨酸蛋白磷酸酶蛋白磷

24、酸酶蛋白磷酸酶Ser-?Thr-?Tyr-?翻译凋亡细胞运输粘附转录分化酪氨酸激酶偶联型受体的信号转导（TAK STAT）?激素：GH、PRL、EPO、Leptin、IL、INF等鸟氨酸环化酶型受体信号转导途径?受体：单穿膜受体胞内区含鸟苷酸环化酶?第二信使：cGMP激素 受体鸟氨酸环化酶活化GTP cGMP PKG激活蛋白质磷酸化生物学效应?激素：心房利钠肽丝苏氨酸激酶型受体的信号转导途径?活性分子：TGF、激活素、抑制素、骨形成蛋白（BMP）核受体（结构与功能）?激素结合区：识别并结合激素识别并结合激素受体的聚化受体的聚化受体受体HSP90 相互作用定位于核内相互作用定位于核内激活转录激活

25、转录?DNA 结合区（DBD）：与与DNA 结合，调控基因转录结合，调控基因转录?转录激活区：与转录起始复合物互相作用调节转录与转录起始复合物互相作用调节转录?铰链区：受体定位受体定位允许受体蛋白弯曲、变构允许受体蛋白弯曲、变构信号转导特点?转导速率?离子通道型受体：速度极快、瞬时、速度极快、瞬时、NS配体配体+离子通道型受体离子通道型受体通道开放通道开放离子跨膜流离子跨膜流动转导信号动转导信号?代谢性受体：较缓慢的生理反应较缓慢的生理反应受体激活受体激活 G 蛋白蛋白-效应酶效应酶-第二信使信号系统第二信使信号系统细胞信号转导系统的网络概念?信号的发散一种信号可以激活一种以上受体一种信号可以

26、激活一种以上受体一种信号可以激活多种细胞内信号转导通路一种信号可以激活多种细胞内信号转导通路一种信号转导通路的成分可激活另一信号通路一种信号转导通路的成分可激活另一信号通路?信号会聚、整合?信号转导通路间相互协同?信号转导通路间相互拮抗?临床内分泌学进展?内分泌疾病病因及发病机制?内分泌疾病诊断及方法学进展?内分泌疾病治疗进展内分泌疾病病因及发病机制?糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛胰岛B细胞功能减退细胞功能减退磺脲类药物受体及其临床意义磺脲类药物受体及其临床意义?Graves甲状腺功能亢进胰岛素抵抗概述胰岛素抵抗概述?定义定义胰岛素抵抗发生机制胰岛素抵抗发生机制胰岛素抵抗与型糖尿病的关系胰岛素

27、抵抗与型糖尿病的关系胰岛素抵抗与代谢综合征胰岛素抵抗与代谢综合征治疗治疗胰岛素抵抗:定义胰岛素敏感性胰岛素敏感性?胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力刺激葡萄糖的利用刺激葡萄糖的利用:肌肉与脂肪肌肉与脂肪抑制葡萄糖生成抑制葡萄糖生成:肝脏肝脏胰岛素抵抗胰岛素抵抗?胰岛素敏感性降低胰岛素敏感性降低2-DM:胰岛素抵抗和?细胞功能障碍导致葡萄糖和脂质代谢异常胰腺胰腺?-细胞细胞胰岛素抵抗胰岛素抵抗脂溶解增加脂溶解增加血浆血浆FFA升高升高胰岛胰岛?-细胞去颗粒化细胞去颗粒化减少胰岛素含量减少胰岛素含量血浆胰岛素血浆胰岛素水平降低水平降低+-增加增加TNF?Resistin?

28、增加葡萄糖输出增加葡萄糖输出脂肪组织脂肪组织高血糖高血糖减少葡萄糖转运，减少葡萄糖转运，降低降低GLUT4活性活性?胰岛素抵抗发生机理胰岛素抵抗发生机理Ins脂肪组织脂肪组织源性源性TNF?Glu 激活Tyr-KGlut4转移转移pp脂肪组织脂肪组织源性源性TNF?Glut4IRS-1p+需更多的需更多的InspIRS-2SH2(PI3-K)细胞代谢和生长细胞代谢和生长Tyr-K:络氨酸激酶络氨酸激酶IRS:胰岛素受体底物胰岛素受体底物SH 2:信号蛋白信号蛋白PI3-K:磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3激酶激酶IR的病因的病因遗传因素遗传因素基因突变（基因突变（10%）胰岛素受体胰岛素受体GLUT4信

29、号传导障碍信号传导障碍环境因素环境因素少动少动饮食（高脂、高热）饮食（高脂、高热）吸烟吸烟肥胖肥胖老龄老龄妊娠妊娠药物药物血糖血糖常见型（常见型（90%）未定未定IR组织器官水平的组织器官水平的 IRIR表现表现糖利用糖利用骨骼肌骨骼肌脂肪脂肪肝脏肝脏血管内皮血管内皮脂肪脂肪/生酮生酮糖异生糖异生糖酵解糖酵解NO，内皮素，内皮素亚细胞及分子水平的IR?胰岛素受体前水平抵抗胰岛素受体前水平抵抗?胰岛素受体水平抵抗胰岛素受体水平抵抗?胰岛素受体后水平抵抗胰岛素受体后水平抵抗:占占90%以上以上胰岛素受体前抵抗胰岛素受体前抵抗?胰岛素抗体胰岛素抗体胰岛素分子结构异常胰岛素分子结构异常胰岛素降解加速胰

30、岛素降解加速胰岛素拮抗激素，如糖皮质激素胰岛素拮抗激素，如糖皮质激素胰岛素受体异常致胰岛素抵抗胰岛素受体异常致胰岛素抵抗1DNADNADNARNAGolgi23INS内质网内质网PH+P体体INS4PPINS溶酶体溶酶体内小体内小体5突变类型突变类型 受体合成受体合成 向质膜移位向质膜移位 胰岛素结合胰岛素结合 跨膜信号跨膜信号12345xxxx胞饮，再生，胞饮，再生，降解降解x图：胰岛素受体基因突变的类型及其与受体功能的关系。图：胰岛素受体基因突变的类型及其与受体功能的关系。胰岛素作用：受体后事件胰岛素作用：受体后事件（IRS 下游）下游）胰岛素受体胰岛素受体底物磷酸化底物磷酸化胰岛素释放胰

31、岛素释放抗脂解抗脂解脂肪酸合成脂肪酸合成离子转运离子转运氨基酸摄取氨基酸摄取DNA合成合成葡萄糖摄取葡萄糖摄取糖氧化糖氧化糖原合成糖原合成蛋白质合成蛋白质合成抗凋亡抗凋亡基因表达基因表达胰岛素受体后抵抗胰岛素受体后抵抗shcGRB-2RasSOSIRS细胞内信号复合体细胞内信号复合体组装组装PI-3K顺式、反式作用因子顺式、反式作用因子GLUT4易位易位葡萄糖摄取葡萄糖摄取细胞内组件的效能细胞内组件的效能基因表达基因表达PEPCK糖原异生糖原异生肝脏、肾脏肝脏、肾脏糖原合成糖原合成骨骼肌、脂肪组织、心脏骨骼肌、脂肪组织、心脏生物作用生物作用IRSs-PI-3K GLUT4 功能障碍功能障碍葡萄

32、糖摄取葡萄糖摄取 葡萄糖利用下降葡萄糖利用下降文迪雅增强脂肪细胞中Ins 刺激的GLUT-4转位胰岛素胰岛素葡萄糖葡萄糖转位转位文迪雅文迪雅?新合成新合成Young et al,2019,Diabetes,44,1087-1092继发性胰岛素抵抗：糖毒性继发性胰岛素抵抗：糖毒性400血血糖糖代代谢谢率率2)(mg/min/m 3002001000正常正常糖尿病糖尿病血糖控制不良血糖控制不良糖尿病糖尿病血糖控制良好血糖控制良好Garvey TW et al.Diabetes.1985;34:222-234.2 型糖尿病自然病程血浆血浆葡萄糖葡萄糖水平水平126 mg/dL餐后血糖空腹血糖相应的相

33、应的?细胞细胞功能功能胰岛素抵抗胰岛素分泌患糖尿病的年数患糖尿病的年数Adapted from International Diabetes Center(IDC),Minneapolis,Minnesota.局部脂肪代谢过多的过多的脂肪酸脂肪酸过多的过多的游离脂肪酸游离脂肪酸内脏的脂肪组织内脏的脂肪组织?脂肪体积脂肪体积?脂肪分解率脂肪分解率?脂肪体积脂肪体积After P.Arner皮下脂肪组织皮下脂肪组织游离脂肪酸在高血糖中的作用脂肪脂肪?脂肪分解脂肪分解?游离脂肪酸动员游离脂肪酸动员?游离脂肪游离脂肪酸氧化酸氧化肌肉肌肉肝脏肝脏?游离脂肪游离脂肪酸氧化酸氧化?葡萄糖利用葡萄糖利用?糖异

34、生糖异生Boden G.Proc Assoc Am Physicians 2019.高血糖高血糖游离脂肪酸对糖代谢的作用葡萄糖葡萄糖胰岛素胰岛素胰岛素受体胰岛素受体ATP酪氨酸磷酸化易位易位(-)p110p85IRS(-)(-)丝氨酸磷酸化丝氨酸磷酸化GLUT4mRNAPKC?FFAFAcyl-CoADresner A et al.J Clin Invest 2019;103:253259;Cline GW et al.N Engl J Med 2019;341:240246.2 型糖尿病双重受损双重受损?胰岛素作用下降胰岛素作用下降胰岛素抵抗胰岛素抵抗?细胞功能下降细胞功能下降胰岛素分泌功能

35、性缺陷胰岛素分泌功能性缺陷2 型糖尿病的阶段10075?细胞功能细胞功能50(%)糖耐糖耐25量异常量异常餐后高血糖餐后高血糖-DM第一阶段第一阶段-DM第二阶段第二阶段-DM第三阶段第三阶段0-12-10-6-20261014离确诊时间（年）离确诊时间（年）Lebovitz H.Diabetes Review 2019;7:139153.型糖尿病?细胞功能受损细胞功能受损?胰岛素分泌胰岛素分泌第一时相分泌消失第一时相分泌消失?胰岛素分泌延迟胰岛素分泌延迟进行性胰岛素反应下降相关的胰岛素产生减少进行性胰岛素反应下降相关的胰岛素产生减少相对于胰岛素作用胰岛素反应下降相对于胰岛素作用胰岛素反应下降

36、型糖尿病胰岛型糖尿病胰岛?细胞功能减退细胞功能减退静脉注射葡萄糖后的快速胰岛素反应静脉注射葡萄糖后的快速胰岛素反应对照100血血浆浆胰胰岛岛素素(mU/mL)2型糖尿病?=静脉注射静脉注射20克克葡萄糖葡萄糖80604020?0-30030分钟分钟-30030Pfeifer MA et al.Am J Med 1981;70:578588.2型糖尿病胰腺型糖尿病胰腺?细胞功能下降细胞功能下降静脉注射葡萄糖和精氨酸产生的快速胰岛素反应静脉注射葡萄糖和精氨酸产生的快速胰岛素反应葡萄糖葡萄糖50血血浆浆胰胰岛岛素素(mU/mL)403020100?对照对照l50精氨酸精氨酸4030202型糖尿病型糖

37、尿病10?0-202468 10-202468 10分钟分钟Palmer et al.J Clin Invest 1976;58:565570.磺脲类药物受体及其临床意义磺脲类药物受体及其临床意义磺脲类药物及其受体的磺脲类药物及其受体的历史回顾历史回顾?19841984：膜片钳技术确定磺脲类药物阻断：膜片钳技术确定磺脲类药物阻断 细胞细胞膜的膜的ATPATP敏感性钾离子通道（敏感性钾离子通道（K KATPATP）?20192019：发现人心肌：发现人心肌/心血管平滑肌细胞上有心血管平滑肌细胞上有SUR-2A,2BSUR-2A,2B胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂-化学结构与功能的关系化学结构与功能

38、的关系S磺脲类基团SUR1SSKir6.2SUR2Kir6.2BS磺脲基团和苯氨酸基团SUR1BSKir6.2SUR2BSKir6.2Ashcroft FM Diabetologia 2019胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂-化学结构与功能的关系化学结构与功能的关系BSCIHNOOSD-860瑞易宁瑞易宁（格列吡嗪）（格列吡嗪）OO格列苯脲格列苯脲HNHSNOHNOHSNOHNOOOOHSNOOHNHNO瑞格列奈瑞格列奈NHNOHOOO格列美脲格列美脲OHSNOHNOBBS磺脲类药物受体存在的部位磺脲类药物受体存在的部位SUR1/Kir 6.2胰岛胰岛细胞细胞SUR2A/Kir 6.2心脏心脏SU

39、R2B/Kir 6.2血管平滑肌血管平滑肌From Lebovitz HE.Diabetes Rev.2019;7:139-153.Ashcroft FM,Gribble FM.Diabetologia.2019;42:903-919.K KATPATP通道的生理作用通道的生理作用K KATPATP通道的通道的存在部位存在部位胰岛胰岛?细胞细胞心肌细胞心肌细胞基础状态基础状态开放开放关闭关闭刺激状态刺激状态血糖浓度增加血糖浓度增加时关闭时关闭缺血和缺氧状态缺血和缺氧状态下开放下开放作用作用胰岛素分泌胰岛素分泌1.减少心肌耗能减少心肌耗能2.潜在心律失常潜在心律失常缺血预适应缺血预适应血管平滑肌

40、细血管平滑肌细胞胞关闭关闭缺血和缺氧状态缺血和缺氧状态下开放下开放血管扩张血管扩张From Gross GJ,Fryer RM.Circ Res.2019;84:973-979.Murry CE,Jennings RB,Reimer KA.Circulation.1986;74:1124-1136.ORourke B.Circ Res.2000;87:845-855.缺血预适应现象缺血预适应现象心外膜心外膜上一根动脉的长时间堵塞上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血的长时间堵塞中

41、形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）预适应现象）缺血预适应现象缺血预适应现象(IP)(IP)?IP IP 是一种强力的内源性机制，心脏保是一种强力的内源性机制，心脏保护自身免于致死性的缺血。护自身免于致死性的缺血。?当发生轻度心肌缺血，心脏当发生轻度心肌缺血，心脏 K KATPATP通道通道自动开放时，出现自动开放时，出现 IP IP?抑制心脏抑制心脏 K KATPATP通道开放的药物对缺血的通道开放的药物对缺血的心肌可能有害，因为心肌可能有害，因为 K KATP ATP 通道开放是产通道开放是产生生IPIP反应的基础反应的基础Brady et al.J Am Coll Cardiol 2019

42、;31(5):950.磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力(on SUR)IC(on SUR)IC5050SUR1格列齐特格列齐特甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲氯茴苯酸氯茴苯酸格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲?瑞易宁瑞易宁（格列吡（格列吡嗪控释片）嗪控释片）50 nM10 M260 nM3 nM 3nM98nMSUR2A无效无效无效无效480 nM27 nM3nM无效无效From Stephen J Tucker.5thIDF-WPR Congress,May 6th,2019,Beijing International Convention CenterDorschner

43、H,Brekardin E,Uhde I,et al.Molec Pharmacol.2019;55:1060-1066.Hu S,Wang S,Fanelli B,et al.J Pharmacol&Exper Ther.2019;293:444-452.Graves病的病因及发病机制?1、遗传因素、遗传因素?家族聚集性家族聚集性?孪生子共显率：同卵孪生子共显率：同卵/异卵异卵-3060%/39%?HLA 抗原相关性：抗原相关性：B8、DR3、DR5 等等?易并发其它自身免疫性疾病等易并发其它自身免疫性疾病等。2、自身免疫、自身免疫?体液免疫异常：体液免疫异常：TRAb（TSAb 和和TSB

44、Ab）?细胞免疫异常：活化细胞免疫异常：活化T细胞增多、细胞因子细胞增多、细胞因子网络紊乱网络紊乱?HLA-DR抗原异常抗原异常?粘附分子异常：粘附分子异常：ICAM、VCAM等等3、应激、应激应激使机体免疫功能失常，尤其是细胞应激使机体免疫功能失常，尤其是细胞因子异常，导致因子异常，导致Ts细胞功能进一步低下，细胞功能进一步低下，TRAB生成增多生成增多。4、感染、感染应激应激+共同抗原。共同抗原。5、细胞凋亡、细胞凋亡Fas介导的细胞凋亡被抑制。介导的细胞凋亡被抑制。关关 键键 环环 节节环境因素环境因素+遗传背景遗传背景-抑制性抑制性T T细胞功细胞功能低下能低下-细胞因子网络紊乱细胞因

45、子网络紊乱-TSAb-TSAb生成生成-后后者与者与TSHTSH 受体结合，通过受体结合，通过cAMPcAMP 和和PLCPLC 途径途径，导致甲状腺激素合成与分泌增加，导致甲状腺激素合成与分泌增加-引起引起甲亢。甲亢。TSHTSH作用机制作用机制TSH+TSHRTSH+TSHR（甲状腺上皮细胞膜）（甲状腺上皮细胞膜）G G 蛋白活化蛋白活化腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶激活ATPATP效应效应：碘摄取和释放碘摄取和释放TPOTPO产生产生TGTG某一片断有机化某一片断有机化甲状腺激素合成和释放甲状腺激素合成和释放甲状腺细胞生长和分化甲状腺细胞生长和分化蛋白质合成蛋白质合成激活甲状腺激素激活甲状腺激素合成酶合成酶cAMPcAMPGraves病发病机理病发病机理免疫功能紊乱免疫功能紊乱自身抗体自身抗体TSAbTRAB+TSHRTSH样作用样作用甲状腺组织增生甲状腺组织增生功能亢进功能亢进通过胎盘通过胎盘新生儿甲亢新生儿甲亢谢谢！