第30章肾上腺皮质激素类药课件.ppt

1、第三十章第三十章肾上腺皮质激素类药肾上腺皮质激素类药.髄質髄質球状帯球状帯束状帯束状帯网网状帯状帯 肾上腺肾上腺皮质分泌的激素肾上腺皮质分泌的激素.盐皮质盐皮质H H（醛固酮；去氧皮质酮等）（醛固酮；去氧皮质酮等）糖皮质糖皮质H(GCS/Gs)H(GCS/Gs)（氢化可的松；可的松等）（氢化可的松；可的松等）（非应激状态下：成人分泌氢可（非应激状态下：成人分泌氢可101020mg/d)20mg/d)性性H H（雄激素；少量雌激素）（雄激素；少量雌激素）内内外外.构效关系构效关系 OOH20 20 c oc o21 CH2OHR3451711化学结构与构效关系化学结构与构效关系181.C1.C3

2、 3酮基、酮基、C C2020羟基及羟基及C C4545双键双键 生理必需生理必需2.2.糖皮质激素糖皮质激素 C C1717上有上有-OH-OH，C C1111上有上有=O=O 或或-OH-OH；3.3.盐皮质激素盐皮质激素 C C1717上无上无-OH-OH，C C1111上无上无=O=O 或有或有O O与与C C1818相联相联.盐皮质激素化学结构盐皮质激素化学结构C C1717上无上无-OH-OH，C C1111上无上无O O或有或有O O与与C C1818相联相联.糖皮质激素化学结构糖皮质激素化学结构C17上有上有-OH，C11上有上有=O或或-OH；C1-2为双键抗炎作用为双键抗炎

3、作用、水盐代谢作用、水盐代谢作用(可的可的/氢可氢可泼尼泼尼/泼尼松）泼尼松）C6引入引入-CH3抗炎作用抗炎作用、水盐代谢作用、水盐代谢作用(泼尼松泼尼松 甲泼尼松）甲泼尼松）.C C9 9引入引入-F-F，C C1616引入引入-CH-CH3 3或或-OH-OH则则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱(地塞米松等）地塞米松等）.（强的松）（强的松）.糖皮质激素(GCS/Gs)吸收：吸收：po、注射、注射 局部用药大量可致全身作用局部用药大量可致全身作用.【体内过程】【体内过程】.分布：分布：肝肝 血浆。肾、脾血浆。肾、脾 约约80%与与 CBG（皮质激素转运蛋白）（

4、皮质激素转运蛋白）结合结合 约约10%与与 白蛋白白蛋白 结合，结合，其余游离其余游离 CBG 游离游离GCS CBG 游离游离GCS肝功能不全肝功能不全低蛋白慢性消耗疾病低蛋白慢性消耗疾病用雌用雌H H治疗，治疗，雌雌H H促促CBGCBG合成合成 甲亢甲亢.代谢：代谢：肝脏肝脏 与肝药酶诱导剂合用：与肝药酶诱导剂合用：需需剂量剂量 可的松可的松（肝内转化）（肝内转化）氢可氢可 泼尼松泼尼松（肝内转化）（肝内转化）泼尼松龙泼尼松龙 生效生效？肝功能不全时应使用何种？肝功能不全时应使用何种GCS.？肝功能不全时应使用何种肝功能不全时应使用何种GCS只宜用 氢可 或 泼尼松龙.生理作用生理作用对

5、代谢的影响！1.糖：糖：蛋白质：蛋白质：促分解、抑合成促分解、抑合成3.脂肪：脂肪：促分解、抑合成促分解、抑合成（脂肪重新分布（脂肪重新分布-向心性肥胖）向心性肥胖）4.水和电解质：水和电解质：保钠排钾、利尿、排钙保钠排钾、利尿、排钙（弱盐皮质（弱盐皮质H作用）作用）升糖、解蛋、分脂、保钠升糖、解蛋、分脂、保钠.脂肪重新脂肪重新分布，分布，形成向心形成向心肥胖肥胖.药理作用药理作用 1.1.抗炎抗炎 2.2.抗过敏、免疫抑制抗过敏、免疫抑制 3.3.抗内毒抗内毒 4.4.抗休克抗休克 5.5.其他其他抗炎、抗过敏、抗内毒、抗休克抗炎、抗过敏、抗内毒、抗休克.1.抗炎抗炎（非特异性）（非特异性）

6、【炎症早期炎症早期】改善红、肿、热、痛改善红、肿、热、痛 症状症状 减低：减低：cap扩张、渗出、水肿；扩张、渗出、水肿；WBC浸润、吞噬浸润、吞噬 【炎症后期炎症后期】防止粘连、瘢痕形成防止粘连、瘢痕形成 减低：减低：cap和和f母母c增生、肉芽组织生成增生、肉芽组织生成【后期组织修复期后期组织修复期】机体防御机体防御、可致感染扩散、愈合延迟、可致感染扩散、愈合延迟 炎症反应：机体自我保护功能炎症反应：机体自我保护功能.药理作用机制药理作用机制胞浆内胞浆内 GCS+R 激素受体复合物激素受体复合物 细胞核细胞核 复合物复合物+GCS 反应成分反应成分/位点位点 影响基因转录：影响基因转录：m

7、RNA 或或 相关相关Pr合成合成 效应效应.mRNA(-)GCSGRGCS-GRAP-1细胞因子细胞因子合成合成炎症炎症-GREhsp90活化活化+GREmRNA(+)脂皮素脂皮素1(+)PLA2(-)炎症减轻炎症减轻.抗炎作用具体环节（略）抗炎作用具体环节（略）1.抑制蛋白及某些靶酶抑制蛋白及某些靶酶 抑制磷酯酶A2(PLA2)抑制AA代谢 抑制LT、PG、PAF生成（与NSAID作用靶点不同）抑制NO合成酶的表达（血管张力 CAP通透）稳定溶酶体膜（阻止多种水解酶释放，减低C损伤）抑制炎症后期肉芽组织增生.2.2.对细胞因子的作用对细胞因子的作用 抑制多种 炎性细胞因子的转录 如TNF、

8、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8 抑制粘附分子表达 影响效应的发挥3.3.诱导炎性细胞凋亡诱导炎性细胞凋亡4.4.其他。其他。抑制巨噬C功能、抑制细胞向炎症区域聚集.【抗过敏作用抗过敏作用】肥大C脱颗粒产生的过敏介质【免疫抑制作用免疫抑制作用】抑制巨噬C对抗原吞噬、处理 外周LC 作用于免疫过程多环节 小剂量：抑制细胞免疫 大剂量：抑制体液免疫 消除免疫反应引起的炎症反应.机体对细菌机体对细菌内毒素内毒素的耐受力的耐受力机体内热原释放机体内热原释放.炎症反应及组织损伤 心肌抑制因子（MDF）形成 扩张痉挛血管机体对内毒素的耐受 .1.退热退热 严重中毒性感染严重中毒性感染/原因待查时禁用

9、原因待查时禁用 体温调节中枢体温调节中枢 对内热原的敏感对内热原的敏感 内热原的释放内热原的释放2.血液与造血系统血液与造血系统 增多增多L、E、单核、单核C RBC、Hb（骨髓造血增强）（骨髓造血增强）Pt、fPr（缩短凝血（缩短凝血T）N（但功能下降）（但功能下降）.3.CNS 3.CNS GABAGABA，中枢兴奋中枢兴奋 致欣快、激动、失眠致欣快、激动、失眠 偶致精神失常和儿童惊厥偶致精神失常和儿童惊厥4.4.运动系统运动系统 骨质疏松骨质疏松5.5.消化系统消化系统 胃酸、胃蛋白酶胃酸、胃蛋白酶 食欲、消化食欲、消化 大剂量可诱发、加重溃疡大剂量可诱发、加重溃疡.6.6.允许作用允许

10、作用 为其他为其他 H H 发挥制造条件发挥制造条件7.7.肾小球滤过率肾小球滤过率8.8.促进妊娠促进妊娠晚期晚期胎儿肺脏发育胎儿肺脏发育.除替代治疗外，除替代治疗外，其余疾病均不为病因治疗，不能根治、易复发、忌滥用其余疾病均不为病因治疗，不能根治、易复发、忌滥用1.1.急、慢性肾上腺皮质功能不全急、慢性肾上腺皮质功能不全 脑垂体功能减退脑垂体功能减退 艾迪生病艾迪生病（肾上腺皮质功能减退症）（肾上腺皮质功能减退症）肾上腺危象肾上腺危象 肾上腺次全切除术后等肾上腺次全切除术后等临床应用临床应用.2.严重感染、炎症严重感染、炎症 A.严重急性感染严重急性感染(细菌性）细菌性）明显毒血症状明显毒

11、血症状 中毒性菌痢、中毒性肺炎、重症伤寒中毒性菌痢、中毒性肺炎、重症伤寒 TB性脑膜炎、败血症等治疗。性脑膜炎、败血症等治疗。有效足量抗菌素有效足量抗菌素+Gs :缓解症状，争取治疗时间缓解症状，争取治疗时间 一般性病毒性感染不用！：一般性病毒性感染不用！：机体防御机体防御 .B.防止某些炎症后遗症防止某些炎症后遗症 早期应用早期应用 眼科眼科（角膜溃疡禁用）、（角膜溃疡禁用）、烧伤科等防止粘连、斑痕。烧伤科等防止粘连、斑痕。.3.自身免疫性疾病自身免疫性疾病 器官移植排斥器官移植排斥 过敏性疾病过敏性疾病A.自身免疫性疾病自身免疫性疾病 不单用！不单用！新近外用剂型开发：严重不良反应少见，可

12、小剂量单独使用。新近外用剂型开发：严重不良反应少见，可小剂量单独使用。（见人卫临床药理学第（见人卫临床药理学第4版版P453）多发性皮肌炎（首选）多发性皮肌炎（首选）、风湿、类风湿、风湿、类风湿、SLE、肾综、重症肌无力。、肾综、重症肌无力。从小剂量开始从小剂量开始/隔日疗法隔日疗法.B.器官移植排斥反应器官移植排斥反应 与与环胞素环胞素A等免疫抑制剂合用等免疫抑制剂合用C.过敏性疾病过敏性疾病（严重病例、其他药物无效时）（严重病例、其他药物无效时）支哮、药物性皮炎等支哮、药物性皮炎等.4.抗休克抗休克（辅助药物）（辅助药物）感染中毒性休克感染中毒性休克 首选！首选！有效的抗菌药物有效的抗菌药

13、物 及早、大量突击及早、大量突击疗法疗法 过敏性休克过敏性休克 与与AD合用合用 .5.血液病血液病 1）治急淋白血病治急淋白血病 2）治再障贫血治再障贫血 3）治血小板减少症治血小板减少症 4）治粒细胞减少症治粒细胞减少症6.局部应用局部应用 一般性皮肤病一般性皮肤病 湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等 宜用宜用氢可、泼尼松龙或氟轻松氢可、泼尼松龙或氟轻松 严重者全身用药严重者全身用药.1.小量替代：小量替代：原发性、继发性肾上腺皮质功能不全原发性、继发性肾上腺皮质功能不全 一般：一般：氢可氢可 10-20mg po Qd 可的松可的松 12.5-25mg po Qd2.2

14、.正量久用正量久用（一般剂量长期法）（一般剂量长期法）：结缔组织病、肾综、顽固性支哮结缔组织病、肾综、顽固性支哮 泼尼松泼尼松1020mg po Tid 显效后显效后 逐渐减量逐渐减量最小维持量最小维持量/612个月个月临床用法给药量从小给药量从小大：大：4 4法法.3.隔日疗法隔日疗法 （病情控制后慢性病维持，“晨高晚低”时间药理学规律）12日日 总药量总药量 在次晨一次给予在次晨一次给予 长期疗法：中效长期疗法：中效GS 如泼尼松、泼尼松龙如泼尼松、泼尼松龙 4.大量冲击大量冲击 严重中毒性感染、各种休克、抢救严重中毒性感染、各种休克、抢救 氢可氢可 ivgtt 首剂首剂200-300mg

15、/23天天.不良反应不良反应 1.长期大剂量应用长期大剂量应用 1）类肾上腺皮质功能亢进综合征）类肾上腺皮质功能亢进综合征 (科欣综合症）科欣综合症）物质代谢、水盐代谢紊乱 故：使用GS要低盐、低糖、高蛋白饮食；必要时补K、上降压药、降糖药等 2）消化系统并发症）消化系统并发症胃粘膜的保护作用 3）诱发或加重感染）诱发或加重感染机体防御 免疫抑制作用，TB病患者合并用抗结核药.4 4）心血管）心血管S S 水钠潴留、高血脂：水钠潴留、高血脂：HBPHBP、ASAS5 5）骨质疏松、肌肉萎缩）骨质疏松、肌肉萎缩 伤口愈合迟缓伤口愈合迟缓,抑制生长发育等抑制生长发育等 促促PrPr分解，抑合成，增

16、加钙磷排泄分解，抑合成，增加钙磷排泄6 6）精神失常）精神失常 7 7）青光眼）青光眼.2.2.长期大量使用突然停药反应长期大量使用突然停药反应 1 1）医源性肾上腺皮质功能不全）医源性肾上腺皮质功能不全 2 2）反跳现象）反跳现象 长期大剂量使用：长期大剂量使用：反馈性反馈性抑制抑制 垂体肾上垂体肾上腺皮质轴：腺皮质轴：导致肾上腺导致肾上腺皮质萎缩，分泌减弱皮质萎缩，分泌减弱病情病情未完全控制未完全控制原病复发、恶化原病复发、恶化 停药停药减量过快减量过快表现：恶心、呕吐、表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克乏力、低血压、休克（肾上腺危象）（肾上腺危象）防治：缓慢停药，连防治：缓慢停药，连续

17、应用续应用ACTH(促肾上促肾上腺皮质腺皮质H)7天天.轻度：轻度：皮肤变薄皮肤变薄肌肉萎缩肌肉萎缩痤疮痤疮浮肿浮肿低血钾低血钾高血压高血压精神症状精神症状重度：重度：易于感染易于感染骨质疏松骨质疏松糖尿病糖尿病消化性溃疡消化性溃疡动脉粥样硬化动脉粥样硬化停药反跳停药反跳 GS GS不良反应不良反应.禁忌证禁忌证病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）严重精神病和癫痫 活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术 骨折、创伤修复期 肾上腺皮质机能亢进症 严重高血压、糖尿病。病情危急时：虽有禁忌证存在，仍不得不用。病情危急时：虽有禁忌证存在，仍不得不用。待危急情况过去，尽早停药待危急情况过去，尽早停药/减量。减量。

18、.GS 小结小结“8个个4”1.构效关系构效关系4 基本结构为基本结构为甾核甾核1）C3-酮基、酮基、C20-羰基及羰基及C4-5-双键双键:生理必需生理必需2）C17-OH；C11=O或或-OH；3）C12双键及双键及C6-CH3:抗炎作用抗炎作用、水盐代谢作用、水盐代谢作用4）C9-F，C16-CH3/-OH:抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱.2.2.四大生理作用四大生理作用 升糖、解蛋、分脂、保钠升糖、解蛋、分脂、保钠 3.3.分四类分四类 短效短效(的松类的松类)、中效、中效(尼松类尼松类)长效长效(米松类米松类)、外用、外用(氟松类氟松类)4.4.药理四抗

19、作用药理四抗作用 抗炎、抗内毒、抗过敏、抗休克抗炎、抗内毒、抗过敏、抗休克 .5.血液及造血系统血液及造血系统 四多一少四多一少1）E、L：治急淋治急淋 2）RBC、Hb：治再障治再障 3）Pt：治血小板减少治血小板减少 4）NC：治粒细胞减少治粒细胞减少 4、5综合：临床用途综合：临床用途.6 6、7.7.不良反应不良反应 （一）四个一（一）四个一 一进，一退，一缓，一反一进，一退，一缓，一反 1 1）一进：一进：类肾上腺皮质机能亢进症类肾上腺皮质机能亢进症（柯兴综合症）（柯兴综合症）2 2）一退：一退：肾上腺皮质功能减退肾上腺皮质功能减退 3 3）一缓：一缓：伤口愈合、生长迟缓，骨质疏松伤

20、口愈合、生长迟缓，骨质疏松 4 4）一反：一反：停药反跳现象停药反跳现象（二）四诱发（二）四诱发 1 1）诱发诱发/加重感染。加重感染。2 2）诱发诱发/加重糖尿病、高血压。加重糖尿病、高血压。3 3）诱发诱发/加重溃疡病。加重溃疡病。4 4）诱发诱发/加重精神病。加重精神病。.8.四用法四用法 1）小量替代）小量替代 肾上腺皮质机能不全肾上腺皮质机能不全 2）正量久用）正量久用 自身免疫疾病、炎症后遗症等自身免疫疾病、炎症后遗症等 3）隔日疗法）隔日疗法 两日总量一次晨用两日总量一次晨用 4）大量突击）大量突击 严重中毒性感染或休克严重中毒性感染或休克.保钠排钾保钠排钾分脂分脂解蛋解蛋升血糖升血糖严重感染或炎症严重感染或炎症局部应用局部应用自身免疫性疾病自身免疫性疾病过敏性疾病过敏性疾病器官移植排斥器官移植排斥抗休克抗休克血液病血液病小量替代小量替代稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜稳定肥大细胞稳定肥大细胞增血管敏感性增血管敏感性抑制巨噬细胞移行抑制巨噬细胞移行成纤维细胞合成成纤维细胞合成磷脂酶磷脂酶A A2 2活性活性干扰巨噬细胞干扰巨噬细胞减少淋巴细胞减少淋巴细胞干扰补体作用干扰补体作用耐受内毒素耐受内毒素减少致热原减少致热原改善微循环改善微循环稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜造血造血中枢兴奋中枢兴奋骨质脱钙骨质脱钙.