第四章药物不良反应和药源性疾病课件.ppt

1、第四章第四章药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病温州医学院药理教研室周红宇温州医学院药理教研室周红宇p药物不良反应（药物不良反应（Adverse Drug eaction,ADR）上市药品在正常用法用量情况下发生的与上市药品在正常用法用量情况下发生的与用药目的无关的有害反应。用药目的无关的有害反应。p药源性疾病：药源性疾病：药物作为致病因子引起人体功能异常或组药物作为致病因子引起人体功能异常或组织结构的损害并且具有相应临床过程的症织结构的损害并且具有相应临床过程的症候群。候群。症状表现症状所反映的异常改变第一节第一节 药物不良反应及其监测药物不良反应及其监测一、药物不良反应的分类一

2、、药物不良反应的分类（一）（一）Davis分类法分类法固有药理作用，剂量依赖性有关，一般能预测。发生率高，固有药理作用，剂量依赖性有关，一般能预测。发生率高，死亡率较低。副作用、毒性反应、后遗反应。死亡率较低。副作用、毒性反应、后遗反应。非固有药理作用，与剂量无关，主要与机体的特异体质有非固有药理作用，与剂量无关，主要与机体的特异体质有关。难以预测，发生率较低，但其死亡率较高。变态反应。关。难以预测，发生率较低，但其死亡率较高。变态反应。（二）（二）Inman分类法：分类法：A型；型；B型；型；C型。型。以疾病形式出现，如糖尿病，癌症。以疾病形式出现，如糖尿病，癌症。二、药物不良反应发生机制二

3、、药物不良反应发生机制（一）（一）A A型：型：血药浓度过高血药浓度过高作用时间过长作用时间过长机体敏感性过高机体敏感性过高 药理作用的药理作用的加强和延续加强和延续药动学药效学1 1、药动学机制：吸收、分布、代谢、排泄。、药动学机制：吸收、分布、代谢、排泄。（1 1）吸收：胃肠功能状态、酸碱度、消化酶活性、胆汁多少、）吸收：胃肠功能状态、酸碱度、消化酶活性、胆汁多少、首过消除等。吸收增加，血浓度升高，有可能出现毒性反应。首过消除等。吸收增加，血浓度升高，有可能出现毒性反应。个体差异：不同病员对同一地高辛制剂的吸收率变动在个体差异：不同病员对同一地高辛制剂的吸收率变动在50%50%80%80%

4、之间。之间。影响因素：饮酒，可使消化道血管扩张，增加巴比妥类吸收。影响因素：饮酒，可使消化道血管扩张，增加巴比妥类吸收。制剂生物利用度差异：制剂生物利用度差异：u上世纪上世纪6060年代澳大利亚癫痫患儿的苯妥英钠中毒事件，由于苯年代澳大利亚癫痫患儿的苯妥英钠中毒事件，由于苯妥英钠胶囊的赋形剂由硫酸钙改为乳糖，生物利用度提高。妥英钠胶囊的赋形剂由硫酸钙改为乳糖，生物利用度提高。u地高辛生物利用度地高辛生物利用度20%-80%20%-80%。（）分布：血浆蛋白和组织亲和力（）分布：血浆蛋白和组织亲和力 。组织亲和力：组织亲和力：四环素类抑制胎儿和新生儿骨生长，幼儿四环素。四环素类抑制胎儿和新生儿骨

5、生长，幼儿四环素。氯喹和吩噻嗪类药物易引起视网膜变性（黑色素）。氯喹和吩噻嗪类药物易引起视网膜变性（黑色素）。氨基糖苷类易致肾毒性和耳毒性。氨基糖苷类易致肾毒性和耳毒性。血浆蛋白：血浆蛋白：磺胺类磺胺类-新生儿黄疸；保泰松新生儿黄疸；保泰松-华法令出血等。华法令出血等。口服抗凝药、口服降糖药、水杨酸类、磺胺类口服抗凝药、口服降糖药、水杨酸类、磺胺类（）代谢：肝药酶的活性（肝脏疾病；药酶诱（）代谢：肝药酶的活性（肝脏疾病；药酶诱导剂和药酶抑制剂；导剂和药酶抑制剂；种族和遗传多态性种族和遗传多态性）肝硬化患者服用地西泮，其肝硬化患者服用地西泮，其t tl/2l/2可达可达105105h(h(一般患

6、者一般患者t t 1/21/2为为46 46 h)h)，从而易致不良反从而易致不良反应。应。疾病药酶诱导剂和药酶抑制剂苯巴比妥使双香豆苯巴比妥使双香豆素抗凝效果降低素抗凝效果降低氯霉素使甲苯磺丁氯霉素使甲苯磺丁脲降糖效果加强，低脲降糖效果加强，低血糖休克血糖休克遗传遗传-代谢酶的多态性代谢酶的多态性异烟肼乙酰化代谢，快代谢型半衰期异烟肼乙酰化代谢，快代谢型半衰期7070分钟，慢代谢型为分钟，慢代谢型为3 3小时；我国快代谢型小时；我国快代谢型50%50%，慢代谢型，慢代谢型26%26%，中间型，中间型24%24%，欧，欧美国家相反；快代谢型以肝脏损害为主。慢代谢型以周围美国家相反；快代谢型以肝

7、脏损害为主。慢代谢型以周围神经炎为主。神经炎为主。低活型（快型）红）（发热，心悸，脸部发不良反应乙醛脱氢酶乙醛乙醇脱氢酶酒乙醇)(（）排泄：肾血流量、肾小球滤过率、肾小管（）排泄：肾血流量、肾小球滤过率、肾小管重吸收、肾小管主动分泌。重吸收、肾小管主动分泌。婴儿、老人、低血容量性休克和肾脏病患者易婴儿、老人、低血容量性休克和肾脏病患者易产生产生A A型不良反应。型不良反应。多粘菌素、氨基糖苷类等多粘菌素、氨基糖苷类等2 2、靶器官敏感性增强、靶器官敏感性增强乙诺酮、安妥明或甲状腺素乙诺酮、安妥明或甲状腺素(T T 4 4)等，提高肝脏对华法等，提高肝脏对华法林敏感性，使其抗凝作用增强。林敏感性

8、，使其抗凝作用增强。（二）（二）B B型：型：1 1、药物异常：青霉素降解产物、药物异常：青霉素降解产物-过敏性休克；四环素降过敏性休克；四环素降解产物解产物-范可尼范可尼(Faconi-like syndrome)综合征。综合征。2 2、机体异常：、机体异常：免疫学机制：免疫学机制：变态反应变态反应。药物过敏。药物过敏。遗传素质：遗传素质：特异质反应特异质反应。蚕豆病、遗传性假性胆碱酯。蚕豆病、遗传性假性胆碱酯酶缺乏症等。酶缺乏症等。机体特殊生理病理状态：头机体特殊生理病理状态：头3 3个月胎儿个月胎儿-致畸；肾病患致畸；肾病患者者-阿司匹林致肾盂癌或脾脏癌阿司匹林致肾盂癌或脾脏癌I型型：肥

9、大细胞脱颗粒释放。荨麻疹，支气管哮喘，血管肥大细胞脱颗粒释放。荨麻疹，支气管哮喘，血管神经性水肿，过敏性休克，死亡。青霉素，链霉素，普鲁卡神经性水肿，过敏性休克，死亡。青霉素，链霉素，普鲁卡因，含碘药物因，含碘药物II型型：药物药物-抗体抗体-细胞膜蛋白，在补体参与下使细胞溶解。细胞膜蛋白，在补体参与下使细胞溶解。奎尼丁等引起血小板减少，氯磺丙脲等引起白细胞减少，青奎尼丁等引起血小板减少，氯磺丙脲等引起白细胞减少，青霉素等药引起溶血性贫血。霉素等药引起溶血性贫血。III型：型：药物药物-IgG，在补体参与下损伤血管内皮细胞。血在补体参与下损伤血管内皮细胞。血清病：发热，关节痛，淋巴结肿大，荨麻

10、疹，皮疹，哮喘。清病：发热，关节痛，淋巴结肿大，荨麻疹，皮疹，哮喘。青霉素，链霉素，磺胺类，抗甲状腺药。青霉素，链霉素，磺胺类，抗甲状腺药。IV型：致敏的型：致敏的T-cell引起炎症反应。局部用药引起的皮炎。引起炎症反应。局部用药引起的皮炎。局部用抗生素，抗真菌药，抗组胺药等。局部用抗生素，抗真菌药，抗组胺药等。变态反应变态反应在非洲、地中海、菲律宾人中常见。在非洲、地中海、菲律宾人中常见。、氯喹、奎宁、磺胺、硝基呋喃类、氯氯喹、奎宁、磺胺、硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸、阿司匹林、维生素霉素、对氨水杨酸、阿司匹林、维生素K、丙磺舒、丙磺舒、甲基多巴、肼屈嗪、奎尼丁、亚甲蓝、甲苯等。甲基多巴

11、、肼屈嗪、奎尼丁、亚甲蓝、甲苯等。G-6-PD缺陷缺陷三、药物不良反应危害三、药物不良反应危害 由于药物不良反应入院者占入院病人的0.3%5%死亡的0.24%2.9%与药物不良反应有关。每年可延长3300万人的住院日，多花的医疗费将近15亿。殃及下一代：怀孕早期的妇女用雌激素（己烯雌酚），有可能使其女儿在20岁左右发生阴道腺癌。v氨基比林引起粒细胞缺乏症：氨基比林引起粒细胞缺乏症：19221922年以后的欧美，年以后的欧美，19311931年年-1934-1934年，仅美国就有年，仅美国就有19811981人死于氨基比林所致的粒细胞人死于氨基比林所致的粒细胞缺乏症。缺乏症。v磺胺酏剂引起儿童肾

12、功能衰竭磺胺酏剂引起儿童肾功能衰竭 磺胺溶于二甘醇即为磺磺胺溶于二甘醇即为磺胺酏剂，儿童易服用；胺酏剂，儿童易服用；19371937年年9 9月月1010月间，发生了月间，发生了258258例中例中毒患者，其中毒患者，其中107107例死亡；中毒主要为二甘醇所致。例死亡；中毒主要为二甘醇所致。v反应停致海豹肢畸形：上世纪反应停致海豹肢畸形：上世纪5050年代末年代末6060年代初，在欧年代初，在欧洲尤其是德国用反应停治疗孕妇早孕反应，造成洲尤其是德国用反应停治疗孕妇早孕反应，造成1000010000余例余例短肢畸形即海豹肢畸形，震惊世界。短肢畸形即海豹肢畸形，震惊世界。历史上重大的药害事件历史

13、上重大的药害事件v氯碘喹啉致亚急性视神经病变氯碘喹啉致亚急性视神经病变 1971 1971年查清了氯碘喹啉与年查清了氯碘喹啉与亚急性视神经病变的因果关系，日本因氯碘喹啉致亚急性视亚急性视神经病变的因果关系，日本因氯碘喹啉致亚急性视神经病变达神经病变达1100011000例。例。v己烯雌酚致少女阴道腺癌己烯雌酚致少女阴道腺癌 1966 1966年年-1969-1969年美国波士顿妇年美国波士顿妇科医院发现科医院发现8 8例少女阴道腺癌，比同龄组一个世纪报道的总例少女阴道腺癌，比同龄组一个世纪报道的总数还多，原因是含己烯雌酚的避孕药在母亲怀孕早期使用，数还多，原因是含己烯雌酚的避孕药在母亲怀孕早期

14、使用，导致女儿阴道腺癌。导致女儿阴道腺癌。v四咪唑致迟发性脑炎四咪唑致迟发性脑炎 我国上世纪我国上世纪7070年代广泛使用四咪唑年代广泛使用四咪唑后，不同于典型病毒性脑炎的后，不同于典型病毒性脑炎的“散发性脑炎散发性脑炎”明显增多，估明显增多，估计当时每年发病数达计当时每年发病数达2020万例。万例。v药物性耳聋药物性耳聋 1990 1990年我国聋哑儿童年我国聋哑儿童180180余万人，约余万人，约60%60%（100100万）由药物引起，主要为氨基糖苷类抗生素。万）由药物引起，主要为氨基糖苷类抗生素。历史上重大的药害事件历史上重大的药害事件关木通CaulisAristolochiaeMan

15、shuriensis(英)ManshurianAristolochiaStem别名别名马木通、万年藤、淮木通。来源来源为马兜铃科植物木通马兜铃AristolochiamandshuriensisKom.的茎藤。国家药监局在二00三年四月一日发出的取消关木通药用标准的通知说，凡生产龙胆泻肝丸(含浓缩丸、水丸)、龙胆泻肝胶囊(含软胶囊)、龙胆泻肝颗粒、龙胆泻肝片的企业，务必于今年四月三十日前将处方中的关木通替换为中国药典二000年版二00二年增补本中收载的木通(木通科)。马兜铃酸急性肾衰、慢性肾衰、肾小管酸中毒四、药物不良反应监测四、药物不良反应监测药物不良反应监测：药物上市后的监测，或称售药物不

16、良反应监测：药物上市后的监测，或称售后调研。对药物不良反应有组织的报告、记录和评后调研。对药物不良反应有组织的报告、记录和评价。价。-药物监控药物监控药物监控系统：收集药物不良反应的组织或学术药物监控系统：收集药物不良反应的组织或学术团体。团体。新药的临床研究有其局限性：新药的临床研究有其局限性：发生率低的罕见的不良反应。发生率低的罕见的不良反应。长期作用才能发现的不良反应。长期作用才能发现的不良反应。人和动物的种族差异。人和动物的种族差异。必要性意义意义o及时发现各种类型的不良反应（严重的、及时发现各种类型的不良反应（严重的、罕见的、前所未有的、长期毒性作用）。罕见的、前所未有的、长期毒性作

17、用）。o指导临床合理、安全用药。指导临床合理、安全用药。o药物评价。药物评价。o新药审批，上市后药物进行再审查。新药审批，上市后药物进行再审查。o从中发现新的用途，老药新用。从中发现新的用途，老药新用。o及时淘汰有严重不良反应的药品。及时淘汰有严重不良反应的药品。检测范围有关新药任何可疑的不良反应。有关新药任何可疑的不良反应。明显影响病人治疗的不良反应：可能危及生明显影响病人治疗的不良反应：可能危及生命，可能致残，导致住院时间延长。命，可能致残，导致住院时间延长。特殊群体用药：老年人特殊群体用药：老年人,儿童儿童,孕妇、产妇。孕妇、产妇。罕见或尚未报道过的不良反应。罕见或尚未报道过的不良反应。

18、药物相互作用所致的不良反应。药物相互作用所致的不良反应。1.1.自发呈报系统（自发呈报系统（spontaneous reporting systemspontaneous reporting system）：）：正式：指国家或地区设有专门的药物不良反应登记处，专门委员正式：指国家或地区设有专门的药物不良反应登记处，专门委员会或监测中心。收集、整理、分析各处自发呈报上来的资料并负会或监测中心。收集、整理、分析各处自发呈报上来的资料并负责反馈。责反馈。非正式：由医生发现可疑药物不良反应后向杂志投稿。非正式：由医生发现可疑药物不良反应后向杂志投稿。自发呈报的优点是监测范围广，药物上市后即加入被监测行

19、列，自发呈报的优点是监测范围广，药物上市后即加入被监测行列，没有时间限制。可以及早得到警告。没有时间限制。可以及早得到警告。缺点是资料偏差和漏报。缺点是资料偏差和漏报。自发呈报率自发呈报率 1%10%1%10%。监测系统监测系统各国各国ADRsADRs监测机构监测机构1962年美国要求制药公司向FDA呈报ADR报告；1964年英国药物安全委员会和黄卡系统；1963年澳大利亚药物评价委员会和药物不良反应咨询委员会及蓝卡系统。1970年成立WHO药品监测中心（现名WHO国际药品监测合作中心，瑞典Uppsala)我国于1989年卫生部成立药品不良反应监测中心2.2.集中监测系统：集中监测系统：是指在

20、一定时间一定范围内根据研究目的详细记是指在一定时间一定范围内根据研究目的详细记录药物和药物不良反应发生的情况，以研究药物不录药物和药物不良反应发生的情况，以研究药物不良反应发生的规律。良反应发生的规律。重点医院监测（重点医院监测（intensive hospital monitoringintensive hospital monitoring）：病人病人源性（源性（patient-orientedpatient-oriented）和药物源性（和药物源性（drug-orienteddrug-oriented）监测。监测。重点药物监测（重点药物监测（intensive medicines mon

21、itoringintensive medicines monitoring）：）：一部分新药进行上市后监测一部分新药进行上市后监测 波士顿药物监测协作计划（boston collaborative drug surveillance programme,BVDSP)最成功的医院集中监测最成功的医院集中监测19661966年开始，协作范围一度扩大到年开始，协作范围一度扩大到6 6个国家的个国家的1919家医院。家医院。确定了住院病人中确定了住院病人中ADRADR的发生率。的发生率。静脉注射利尿酸引起胃肠道出血。静脉注射利尿酸引起胃肠道出血。苯妥英钠可使血尿素氮增高。苯妥英钠可使血尿素氮增高。水合

22、氯醛增加华法林的活性。水合氯醛增加华法林的活性。肝素在妇女尤其是老年妇女更易引起出血。肝素在妇女尤其是老年妇女更易引起出血。监测方法在监测系统的基础上进行的研究在监测系统的基础上进行的研究（anecdotal reportinganecdotal reporting）：）：向杂志投稿。少见的、独特向杂志投稿。少见的、独特的或严重的。的或严重的。（intensive event recordingintensive event recording）：）：即把不同时期、不即把不同时期、不同地域所报道的个例综合起来，加以分析，总结规律。定量综合评价。同地域所报道的个例综合起来，加以分析，总结规律。定

23、量综合评价。（record linkagerecord linkage）：）：将发生于个人的事件如出生、死亡、将发生于个人的事件如出生、死亡、婚姻、住院情况、处方等通过一种独特方式联结起来，从中发现与药物有关的事件。婚姻、住院情况、处方等通过一种独特方式联结起来，从中发现与药物有关的事件。典型例子有牛津记录联结研究、对医疗资助方案的药品分析和调查研究典型例子有牛津记录联结研究、对医疗资助方案的药品分析和调查研究（COMPASSCOMPASS）、）、处方处方-事件监测（事件监测（PEMPEM）等。等。（case-control studiescase-control studies）：）：是在人

24、群中选择是在人群中选择病例组（可疑药物引起的不良反应）和对照组，采用统计学方法比较可疑药物的暴病例组（可疑药物引起的不良反应）和对照组，采用统计学方法比较可疑药物的暴露率。多为回顾性研究。母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系。露率。多为回顾性研究。母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系。（cohort studiescohort studies）：）：将固定人群分为药物组和对照组，将固定人群分为药物组和对照组，以观察不良反应的发生率。多为前瞻性研究。英国西米替丁的上市后监测是个典型以观察不良反应的发生率。多为前瞻性研究。英国西米替丁的上市后监测是个典型的例子。（诱发胃癌？增加死亡

25、率？）的例子。（诱发胃癌？增加死亡率？）牛津记录联结研究牛津记录联结研究19621962年开始，年开始，4311743117人。两年内获得的资料：基本人口统计资料（人。两年内获得的资料：基本人口统计资料（Oxford Oxford Community HealthCommunity Health）；）；7070名开业医生处方的影印件（计价局）；住院、生育、名开业医生处方的影印件（计价局）；住院、生育、死亡的详细资料（原始的牛津记录）；诊断（诊断索引）。分析药物与事件死亡的详细资料（原始的牛津记录）；诊断（诊断索引）。分析药物与事件的相关关系。镇静药的相关关系。镇静药交通事故。交通事故。对医疗资

26、助方案的药品分析和调查研究（对医疗资助方案的药品分析和调查研究（COMPASSCOMPASS）美国的医疗资助方案于美国的医疗资助方案于19721972年开始计算机管理，至年开始计算机管理，至19811981年达年达600600万人。万人。非甾体抗炎药和胃肠道出血非甾体抗炎药和胃肠道出血/磺胺与血小板减少磺胺与血小板减少/酚噻嗪与肝损害酚噻嗪与肝损害/口服避孕药与胆口服避孕药与胆石症。石症。处方处方-事件监测（事件监测（PEMPEM）英国英国19821982年开始。目前收集新上市药物一年开始。目前收集新上市药物一年内所有的处方。年内所有的处方。医生病人药房政府计价局药品调研中心复印调查表不良反应

27、的判断不良反应的判断 疾病发生的时间性：开始用药时间与可疑疾病发生的时间性：开始用药时间与可疑ADRADR出现时间出现时间有无合理的先后关系。有无合理的先后关系。对其他致病因素的排除：可疑对其他致病因素的排除：可疑ADRADR能否用其它原因解释。能否用其它原因解释。其他有关文献的支持：可疑其他有关文献的支持：可疑ADRADR是否符合该药已知的是否符合该药已知的ADRADR类型。类型。撤药反应：停药或减量后可疑撤药反应：停药或减量后可疑ADRADR能否消失或减轻。能否消失或减轻。激发试验：再次接触是否出现同样反应。激发试验：再次接触是否出现同样反应。病人过去的反应史。病人过去的反应史。6要素项目

28、是否不知道1以前有报告吗？2用药以后出现3停药后是否减轻4再次给药是否重现5能否用其他原因解释6给安慰剂是否重现7血液浓度是否达中毒水平8增减剂量，反应是否改变9过去是否有该药反应史10无客观证据+1+2+2+2-1-1+1+1+1+10-10-1+2+100000000000000Naranjio记分法 肯定：=9分 很可能：58分 可能：14分 可疑：22万万u/u/次次静脉大剂量注射静脉大剂量注射14001400u/u/日日脑脊液浓度脑脊液浓度8-108-10u uGLU GABAGAD2药源性周围神经炎药源性周围神经炎 药物引起的末梢神经炎，药物引起的末梢神经炎，是肢体远端的多发性神经

29、损害，主要表现为肢体是肢体远端的多发性神经损害，主要表现为肢体远端对称性的感觉、运动和植物神经障碍。引起远端对称性的感觉、运动和植物神经障碍。引起周围神经炎的药物很多，常见的有氯霉素、链霉周围神经炎的药物很多，常见的有氯霉素、链霉素、戒酒硫、素、戒酒硫、乙胺丁醇乙胺丁醇、金制剂、金制剂、异烟肼异烟肼、阿糖、阿糖胞苷、胞苷、长春新碱、长春新碱、秋水仙碱、普萘洛尔，痢特灵、秋水仙碱、普萘洛尔，痢特灵、呋喃西林、磺胺类、氟喹诺酮类、甲硝唑、冠心呋喃西林、磺胺类、氟喹诺酮类、甲硝唑、冠心宁、格鲁米特、甲基麦角酸、肼苯哒嗪、甲喹酮、宁、格鲁米特、甲基麦角酸、肼苯哒嗪、甲喹酮、吲哚美辛、胺碘酮、保泰松、他

30、巴唑、丙咪嗪、吲哚美辛、胺碘酮、保泰松、他巴唑、丙咪嗪、氨苯砜、依米丁、氯喹等。氨苯砜、依米丁、氯喹等。氯碘喹啉为1933年问世的抗阿米巴虫药，60年代应用广泛。至60年代末，日本出现一种“斯蒙病”，症状有：剧烈腹痛，视功能障碍，运动麻痹，患者达7800人，死亡350人，曾误认为是传染病，后找出原因，此系药所致，停止使用后该病发病率降为零。氯碘喹啉和双碘喹啉致亚急性脊髓视神经病氯碘喹啉和双碘喹啉致亚急性脊髓视神经病 22g/g/日日 长期使用长期使用3药源性锥体外系疾病药源性锥体外系疾病 药物引起锥体外系反应比较常药物引起锥体外系反应比较常见，主要有帕金森综合征（震颤麻痹综合征）、急性肌见，主

31、要有帕金森综合征（震颤麻痹综合征）、急性肌张力障碍以及迟发性运动障碍。多由吩噻嗪类、丁酰苯张力障碍以及迟发性运动障碍。多由吩噻嗪类、丁酰苯类、利血平、胃复安等引起。类、利血平、胃复安等引起。4药源性颅内压增高综合征药源性颅内压增高综合征 视乳头水肿、视觉障碍、视乳头水肿、视觉障碍、婴幼儿前囟隆起。脑脊液检查正常、发展缓慢、可自行婴幼儿前囟隆起。脑脊液检查正常、发展缓慢、可自行缓解。喹诺酮类抗菌药、维生素缓解。喹诺酮类抗菌药、维生素A、肾上腺皮质激素在治、肾上腺皮质激素在治疗过程中停服或减量时，也会出现。疗过程中停服或减量时，也会出现。5药源性癫痫药源性癫痫 氯丙嗪、喹诺酮类抗菌药、抗肿瘤药氯丙

32、嗪、喹诺酮类抗菌药、抗肿瘤药（塞替派、氨甲喋呤、卡氮芥等）等。（塞替派、氨甲喋呤、卡氮芥等）等。（五）药源性血液疾病再生障碍性贫血：再生障碍性贫血：氯霉素氯霉素、抗肿瘤药抗肿瘤药巨幼红细胞性贫血：抑制二氢叶酸还原酶巨幼红细胞性贫血：抑制二氢叶酸还原酶的药物的药物-苯妥英钠苯妥英钠、氨甲喋呤、乙胺嘧啶、氨甲喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶甲氧苄啶、对氨基水杨酸对氨基水杨酸等。等。溶血：溶血：G-6-PD缺乏患者缺乏患者-伯氨喹、磺胺、伯氨喹、磺胺、砜类砜类高铁血红蛋白血症：硝酸甘油、利多卡因、非那高铁血红蛋白血症：硝酸甘油、利多卡因、非那西丁、伯氨喹、维生素西丁、伯氨喹、维生素K等。等。（六）药源性胃肠

33、道疾病因多数药物口服，胃肠道是不良反应最常见的部位因多数药物口服，胃肠道是不良反应最常见的部位之一，发生率在之一，发生率在20-40%。胃黏膜糜烂和溃疡；小肠结肠炎症、溃疡和出血；胃黏膜糜烂和溃疡；小肠结肠炎症、溃疡和出血；肠运动障碍；胰腺炎。肠运动障碍；胰腺炎。1.非甾体抗炎药致胃肠黏膜出血和溃疡。非甾体抗炎药致胃肠黏膜出血和溃疡。2.林可霉素，克林霉素致伪膜性肠炎。林可霉素，克林霉素致伪膜性肠炎。3.抗肿瘤药抗肿瘤药 （七）药源性呼吸系统疾病（七）药源性呼吸系统疾病支气管哮喘、肺水肿、过敏性肺泡炎和肺支气管哮喘、肺水肿、过敏性肺泡炎和肺纤维化、呼吸衰竭纤维化、呼吸衰竭 可能引起支气管哮喘的

34、药物可能引起支气管哮喘的药物：青霉素青霉素、头孢菌素、红霉、头孢菌素、红霉素、四环素类、灰黄霉素、氯霉素、链霉素、新霉素、多粘素、四环素类、灰黄霉素、氯霉素、链霉素、新霉素、多粘菌素、呋喃妥因、右旋糖苷；菌素、呋喃妥因、右旋糖苷；阿司匹林阿司匹林、吗啡、硫喷妥钠、吗啡、硫喷妥钠、琥珀胆碱、乙酰半胱氨酸、噻嗪类、含碘造影剂、琥珀胆碱、乙酰半胱氨酸、噻嗪类、含碘造影剂、受体阻受体阻断药。断药。肺纤维化：肺纤维化：博莱霉素，胺碘酮，白消安，环磷酰胺博莱霉素，胺碘酮，白消安，环磷酰胺等。等。（八）药源性运动系统疾病（八）药源性运动系统疾病糖皮质激素糖皮质激素-佝偻病佝偻病/骨软化症骨软化症/骨质疏松症

35、骨质疏松症 氟喹诺酮类氟喹诺酮类-损害幼儿的骨关节软骨损害幼儿的骨关节软骨他汀类调血脂药他汀类调血脂药-骨骼肌溶解骨骼肌溶解（九）药源性代谢及水电解质紊乱（九）药源性代谢及水电解质紊乱u血糖：血糖：糖尿病糖尿病-糖皮质激素类、噻嗪类利尿药等。糖皮质激素类、噻嗪类利尿药等。低血糖低血糖-降糖药、普萘洛尔等。降糖药、普萘洛尔等。u血脂：血脂：高脂血症高脂血症-受体阻断药（普萘洛尔、安替洛尔、受体阻断药（普萘洛尔、安替洛尔、美多洛尔等）、噻嗪类利尿药、雌激素等。美多洛尔等）、噻嗪类利尿药、雌激素等。u血钾：血钾：低钾血症低钾血症 -排钾利尿药、糖皮质激素、渗透性利尿排钾利尿药、糖皮质激素、渗透性利尿

36、剂、氨基糖苷类、第一代头孢菌素、胰岛素；剂、氨基糖苷类、第一代头孢菌素、胰岛素；高钾血症高钾血症-钾盐、库存血液、留钾利尿剂（螺内酯、钾盐、库存血液、留钾利尿剂（螺内酯、氨苯喋啶等）、环孢菌素、血管紧张素氨苯喋啶等）、环孢菌素、血管紧张素转换酶抑转换酶抑制剂（卡托普利等）、制剂（卡托普利等）、-受体阻断药等。受体阻断药等。（十）药物变态反应（十）药物变态反应 1型变态反应型变态反应 过敏性休克过敏性休克、支气管哮喘、荨、支气管哮喘、荨麻疹、过敏性鼻炎、血管神经性水肿、过敏性紫癜麻疹、过敏性鼻炎、血管神经性水肿、过敏性紫癜等。等。青霉素青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、胰岛素类、头孢菌素类、氨基

37、糖苷类、胰岛素等。等。2型变态反应型变态反应 白细胞减少症或粒细胞缺乏症白细胞减少症或粒细胞缺乏症、血小板减少症、溶血性贫血、血小板减少症、溶血性贫血、急性间质性肺炎、急性间质性肺炎、狼疮综合征和类肌无力综合征。青霉素类、狼疮综合征和类肌无力综合征。青霉素类、甲基多甲基多巴巴、头孢菌素类、左旋多巴、甲灭酸等。、头孢菌素类、左旋多巴、甲灭酸等。3III型变态反应型变态反应 药物热药物热、血清病综合征、全、血清病综合征、全身性脉管炎、血小板减少症和粒细胞缺乏症。身性脉管炎、血小板减少症和粒细胞缺乏症。磺磺胺类胺类、疫苗、巴比妥类、口服避孕药等治疗的病、疫苗、巴比妥类、口服避孕药等治疗的病人。人。4

38、型变态反应型变态反应 药疹药疹、急性胆汁淤积综合征、急性胆汁淤积综合征、再生障碍性贫血和脑炎脑病综合征。磺胺类、再生障碍性贫血和脑炎脑病综合征。磺胺类、四环素、四环素、青霉素青霉素等治疗的病人。等治疗的病人。（十一）其他药源性疾病（十一）其他药源性疾病1肿瘤肿瘤 母亲在孕期使用母亲在孕期使用导致女儿导致女儿20岁以岁以前患阴道腺癌；前患阴道腺癌；长期长期可导致乳腺癌；可导致乳腺癌；、可促进黑色素瘤和纤维可促进黑色素瘤和纤维肉瘤的生长；肉瘤的生长；2猝死：猝死：过敏性休克过敏性休克-、普鲁卡因等；、普鲁卡因等；严重心律失常严重心律失常-呼吸衰竭呼吸衰竭-、等；等；3耳聋：耳聋：、解、解热镇痛药、

39、抗心律失常药（奎尼丁、胺碘酮等）、免热镇痛药、抗心律失常药（奎尼丁、胺碘酮等）、免疫抑制药（乙双吗啉）、抗肿瘤药（疫抑制药（乙双吗啉）、抗肿瘤药（等）。等）。4继发感染：继发感染：等。等。5性功能障碍：性功能障碍：性欲低下、阳痿、射精困难、月性欲低下、阳痿、射精困难、月经异常或闭经等。经异常或闭经等。、抗精神病药、抗肿、抗精神病药、抗肿瘤药、激素类、利尿药、抗胆碱药、抗组胺药等。瘤药、激素类、利尿药、抗胆碱药、抗组胺药等。6不孕不育症不孕不育症 四、药源性疾病的诊断与处理1.诊断2.药源性疾病的处理原则甲型：减量，换药，拮抗药。乙型：停药。停用可疑药物或全部药物。3.药源性疾病的预防合理用药加强ADR监测五、五、药源性疾病的监督药源性疾病的监督新药研制过程毒理学监督。新药研制过程毒理学监督。病人用药的安全监护病人用药的安全监护新药上市后安全性监督。新药上市后安全性监督。谢谢谢谢