糖尿病血管疾病并发症实用版课件.ppt

1、糖尿病血管疾病并发症（优选）糖尿病血管疾病并发症（二）糖尿病与代谢异常综合征（二）糖尿病与代谢异常综合征 胰岛素抵抗通常先于胰岛素抵抗通常先于型糖尿病出现，型糖尿病出现，而且常伴有其他危险因素而且常伴有其他危险因素血脂异常，高血脂异常，高血压和促凝因子激活，即代谢异常综合征。血压和促凝因子激活，即代谢异常综合征。代谢异常综合征多伴有空腹血糖降低。代谢异常综合征多伴有空腹血糖降低。因此，目前糖尿病诊断的空腹血糖阈值已因此，目前糖尿病诊断的空腹血糖阈值已经从经从140mg/dl降到降到126mg/dl。胰岛素抵抗胰岛素抵抗加速动脉粥样硬化加速动脉粥样硬化临床糖尿病临床糖尿病高胰岛素血症高胰岛素血症

2、葡萄糖葡萄糖 耐受降低耐受降低高甘油三脂血症高甘油三脂血症与高密度脂蛋白与高密度脂蛋白胆固醇降低胆固醇降低 原发性原发性 高血压高血压高胰岛素血症高胰岛素血症 肾小管重吸收钠肾小管重吸收钠 交感神经交感神经胰岛素抵抗胰岛素抵抗 脂肪酸脂肪酸氧化氧化 乙酰乙酰CoA 胆固醇合成胆固醇合成 高血糖可诱导线粒体产生过多超氧阴离子高血糖可诱导线粒体产生过多超氧阴离子,促进脂质过氧化，增加一氧化氮（促进脂质过氧化，增加一氧化氮（NO）与超氧）与超氧阴离子作用生成阴离子作用生成OONO，同时降低，同时降低NO，使载脂，使载脂蛋白糖化蛋白糖化(如如ApoE)，LDL清除障碍。清除障碍。（四）糖尿病血管病变密

3、切相关的并发症（四）糖尿病血管病变密切相关的并发症 冠心病冠心病(患病危险性提高24倍)中风中风(危险性提高410倍)外周血管病外周血管病(危险性提高710倍)肾病肾病 视网膜病视网膜病 神经疾病和心肌病神经疾病和心肌病（五）糖尿病并发动脉粥样硬化的概况（五）糖尿病并发动脉粥样硬化的概况（糖尿病患者的死因有（糖尿病患者的死因有80%是动脉粥样硬化症）是动脉粥样硬化症）75%由于冠状动脉粥样硬化症由于冠状动脉粥样硬化症 25%由于脑血管或外周血管疾病由于脑血管或外周血管疾病 糖尿病并发症的住院治疗患者中糖尿病并发症的住院治疗患者中75%以上以上是因为动脉粥样硬化症是因为动脉粥样硬化症 目前，诊断

4、患有目前，诊断患有型糖尿病的患者中超过型糖尿病的患者中超过50%患有冠心病患有冠心病（六）糖尿病并发肾病的概况（六）糖尿病并发肾病的概况 未治疗的未治疗的2 2型糖尿病型糖尿病病人，有明显蛋白尿病人，有明显蛋白尿者高达者高达2040，其中，其中20的病人将在二十年的病人将在二十年内发展成晚期肾病。内发展成晚期肾病。糖尿病肾病以肾小球基底膜的增厚为特点糖尿病肾病以肾小球基底膜的增厚为特点,最终进展为肾小球硬化及肾功能丧失。最终进展为肾小球硬化及肾功能丧失。1D:高糖饮水6月用药3个月大鼠外周血白细胞iNOS-mRNA的表达(1000)KuoChu Chang1,*,KwanLih Hsu2,Ts

5、aiFwu Chou3,et al.N N H(一)抗糖基化阻断糖与蛋白等生物大分子功能物质的联结。N H激素、生长因子和细胞因子促进的血管平滑肌未治疗的2型糖尿病病人，有明显蛋白尿者高达2040，其中20的病人将在二十年内发展成晚期肾病。Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology.冠心病(患病危险性提高24倍)高糖大鼠外周血白细胞iNOSmRNA的表达2004;95（3）:233.280,Issue 24,2270622714,June 17,2005B片为糖尿病鼠颈动脉切片；川芎嗪是从伞形科藁本属植物川芎根茎中提取分离的生物碱单体。1C

6、:高糖饮水3月大鼠外周血白细胞iNOS-mRNA的表达(1000)；A:高糖饮水1个月大鼠外周血白细胞ecNOS-mRNA表达(1000);肾小球血管中无AGEs沉积（免疫组化）二、糖尿病血管病变发生的可能机制二、糖尿病血管病变发生的可能机制 血浆蛋白和动脉血管壁蛋白的糖基化和进一血浆蛋白和动脉血管壁蛋白的糖基化和进一步步糖基化形成的非酶晚期糖基化终产物糖基化形成的非酶晚期糖基化终产物(Advanced glycation end products，AGEs)糖基氧化和氧化作用产生活性氧簇（糖基氧化和氧化作用产生活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）促凝血状态促凝血

7、状态 胰岛素抵抗和高胰岛素血症胰岛素抵抗和高胰岛素血症 激素、生长因子和细胞因子促进的血管平滑激素、生长因子和细胞因子促进的血管平滑肌肌细胞增生和泡沫细胞形成细胞增生和泡沫细胞形成（一）晚期糖基化终产物（一）晚期糖基化终产物(AGEs)的作用的作用 动脉粥样硬化的主要临床表现为冠心病。动脉粥样硬化的主要临床表现为冠心病。约约70%70%的的2 2型糖尿病人死于冠心病型糖尿病人死于冠心病，传统的危险传统的危险因素包括高脂血症，高血压，吸烟，肥胖，缺因素包括高脂血症，高血压，吸烟，肥胖，缺乏锻炼和阳性家族史，这些危险因素在糖尿病乏锻炼和阳性家族史，这些危险因素在糖尿病人中有一定的升高。但糖尿病特异

8、性的危险因人中有一定的升高。但糖尿病特异性的危险因素应该是除此以外的一些因素。素应该是除此以外的一些因素。上世纪，几项前瞻性研究显示高血糖本身上世纪，几项前瞻性研究显示高血糖本身就很明显的预示着冠心病就很明显的预示着冠心病。在新诊断的在新诊断的2 2型糖尿型糖尿病病人中，糖化血红蛋白高达三倍者，十年后病病人中，糖化血红蛋白高达三倍者，十年后心血管发病增长了三倍。最近发现，心梗和冠心血管发病增长了三倍。最近发现，心梗和冠状动脉疾病的发生率与餐后高血糖水平相关状动脉疾病的发生率与餐后高血糖水平相关。目前认为，餐后高血糖致病的主要途径是目前认为，餐后高血糖致病的主要途径是诱导产生诱导产生AGEsAG

9、Es。AGEs 的形成的形成 AGEs形成于梅拉德氏反应形成于梅拉德氏反应(MaillardMaillard reaction)reaction)。Maillard reaction Maillard reaction是为了记念法国化学是为了记念法国化学家家Louis Camille MaillardLouis Camille Maillard在在19121912年发现氨基年发现氨基酸与糖共加热变褐色的反应而命名。该反应为酸与糖共加热变褐色的反应而命名。该反应为糖分子或乙醛中的酮基与蛋白质中的氨基之间糖分子或乙醛中的酮基与蛋白质中的氨基之间的非酶促反应。的非酶促反应。AGEs形成过程形成过程

10、2.AGEs参与糖尿病血管损伤的证据参与糖尿病血管损伤的证据 2型糖尿病肾病肾动脉切片，免疫组化显型糖尿病肾病肾动脉切片，免疫组化显示肾动脉壁中有示肾动脉壁中有AGEs沉积（棕色）沉积（棕色）Eric J.Topol,et al.Receptor for AGE(RAGE)Mediates Neointimal Formation in Response to Arterial Injury.Circulation.2003;107(17):2238 2243 A片正常鼠颈动脉切片；内膜及中层无明显AGEs沉积（免疫组化）B片为糖尿病鼠颈动脉切片；内膜及中层有明显AGEs沉积（褐色）A BAG

11、Es形成于梅拉德氏反应(Maillard约70%的2型糖尿病人死于冠心病，传统的危险因素包括高脂血症，高血压，吸烟，肥胖，缺乏锻炼和阳性家族史，这些危险因素在糖尿病人中有一定的升高。American Journal of Pathology.二、糖尿病血管病变发生的可能机制Nox4 NAD(P)H oxidase mediates hypertrophy and fibronectin expression in the diabetic kidney.抑制晚期糖基化终产物形成减少糖尿病促成的动脉硬化.2型糖尿病肾病肾动脉切片，免疫组化显示肾动脉壁中有AGEs沉积（棕色）280,Issue 2

12、4,2270622714,June 17,2005Is Oxidative Stress the Pathogenic Mechanism Underlying Insulin Resistance,Diabetes,and Cardiovascular Disease?The Common Soil Hypothesis Revisited.Yamagishi S,et al.HOCH HOCH HOCHAdvanced glycation end products promote adhesion molecule(VCAM1,ICAM1)expression and atheroma f

13、ormation in normal rabbits.1C:高糖饮水3月大鼠外周血白细胞iNOS-mRNA的表达(1000)；阴离子作用生成OONO，同时降低NO，使载脂冠心病(患病危险性提高24倍)本研究采用高糖所致的氧化应激时羟自由基引起脂肪酸过氧化、蛋白质损伤的灵长类模型，发现氨基胍能明显减少体内的脂质过氧化产物和糖基化的蛋白产物。N H糖尿病肾病以肾小球基底膜的增厚为特点,最终进展为肾小球硬化及肾功能丧失。降低糖化血清蛋白含量。1B:高糖饮水2月大鼠外周血白细胞iNOS-mRNA的表达(1000)；A片片:非糖尿病肾切片；肾小球血管中无非糖尿病肾切片；肾小球血管中无AGEs沉积（免疫组

14、化）沉积（免疫组化）B片片:糖尿病患者肾切片；肾小球血管中有明显糖尿病患者肾切片；肾小球血管中有明显AGEs沉积（棕色）沉积（棕色）A B 糖尿病肾组织切片糖尿病肾组织切片,肾小球血管及肾小球内新月体肾小球血管及肾小球内新月体有明显有明显AGEs沉积（免疫组化，深棕色为阳性信号）沉积（免疫组化，深棕色为阳性信号）3.AGEs致大血管损伤的基本机制 1)大分子交联物AGEs在动脉壁内的沉积,降低脉管的弹性 2)AGEs灭活内皮源性NO 血管扩张缺陷 Bucala R,Tracey KJ,Cerami A.Advanced glycosylation products quench nitric

15、oxide and mediate defective endotheliumdependent vasodilatation in experimental diabetes.J Clin Invest 1991;87:4328.3)AGEs修饰LDL LDL清除 正常ApoB、E可与LDL受体和LDL受体相关蛋白结合，糖化ApoB、E不能结合LDL受体 Bucala R,Mitchell R,Arnold K,et al.Identification of the major site of apolipoprotein B modification by advanced glycosy

16、lation end products blocking uptake by the low density lipoprotein receptor.J Biol Chem 1995;270:1082832.4)AGEs作用于RAGE NFkB激活 表达 ICAM1 MCP1 PAI1 组织因子 VEGF VCAM1 JeanLuc Wautier,Ann Marie Schmidt.Protein Glycation A Firm Link to Endothelial Cell Dysfunction.Circulation Research.2004;95（3）:233 Vlassar

17、a H,Fuh H,Donnelly T,et al.Advanced glycation end products promote adhesion molecule(VCAM1,ICAM1)expression and atheroma formation in normal rabbits.Mol Med 1995;1:44756.5)AGEs与RAGE 交互作用 血管紧张素II诱导的平滑肌细胞增殖 Shaw SS,Schmidt AM,Banes AK,et al.S100BRAGEmediated augmentation of angiotensin IIinduced activ

18、ation of JAK2 in vascular smooth muscle cells is dependent on PLD2.Diabetes 2003;52:23818.4.AGEs致肾损伤的基本机制 1)AGEs的直接作用 2）刺激结缔组织生长因子和转化生长因子1 表达 ，促进结缔组织增生，致肾纤维化 Cai Li*and Lu Caidagger ddagger Advanced Glycation EndProducts Induce Connective Tissue Growth FactorMediated Renal Fibrosis Predominantly thr

19、ough Transforming Growth Factor Independent Pathway.American Journal of Pathology.2004;165（6）:20332043 Wister 大鼠大鼠,分为尾静脉注射分为尾静脉注射PBS、RSA（100 mg/kg）和）和 AGERSA（100mg/kg）6周，肾小球中纤维结合素（周，肾小球中纤维结合素（FN）和）和4型胶原表达的变化。型胶原表达的变化。肾小球中肾小球中转化生长因转化生长因子子 1（TGF1）和结缔组织和结缔组织生长因子生长因子（CTGF）表达的变化。表达的变化。3)刺激血管紧张素刺激血管紧张素II增

20、加，加速肾间质纤维化增加，加速肾间质纤维化 Jennifer L.Faulkner*,Lisa M.Szcykalski*,Fredyne Springer,et al.Origin of Interstitial Fibroblasts in an Accelerated Model of Angiotensin IIInduced Renal Fibrosis.American Journal of Pathology.2005;167:11931205.4）诱导细胞凋亡和）诱导细胞凋亡和VEGF表达表达 5）刺激肾小球系膜细胞中单核细胞化学趋化因）刺激肾小球系膜细胞中单核细胞化学趋化因子

21、子1(MCP1)表达，促进表达，促进MCP1在间质细胞中分在间质细胞中分泌，导致糖尿病肾病的启动泌，导致糖尿病肾病的启动 Yamagishi S,et al.Advanced glycation end productinduced apoptosis and overexpression of vascular endothelial growth factor and monocyte chemoattractant protein1 in humancultured mesangial cells.J Biol Chem 2002;277:2030915.（二）活性氧簇（二）活性氧簇（R

22、OS）的作用的作用 在促进糖尿病血管病变及糖尿病肾病中，在促进糖尿病血管病变及糖尿病肾病中，AGEs 与与ROS互为因果，加速糖尿病并发症的进展。互为因果，加速糖尿病并发症的进展。AGE-RAGE能诱导能诱导ROS生成，生成，ROS又能又能介导介导AGEs的有害影响的有害影响。1.ROS可上调可上调RAGE mRNA的水平的水平，正反馈地加强正反馈地加强AGE的作用。的作用。2.ROS通过有丝分裂原活化蛋白激酶通过有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径途径的核因子的核因子-B(NF-B)的激活的激活,增加微血管内皮细胞中增加微血管内皮细胞中VEGF基因的转录基因的转录,促血管平滑肌和促血管平滑

23、肌和结缔组织增生，结缔组织增生，促进动脉硬化及肾单位的纤维化。促进动脉硬化及肾单位的纤维化。Yves Gorin,Karen Block,James Hernandez,et al.Nox4 NAD(P)H oxidase mediates hypertrophy and fibronectin expression in the diabetic kidney.J.Biol.Chem.2005;10.1074/jbc.M502412200 辅酶II氧化酶产生活性氧介导糖尿病肾病的肾单位肥大和肾单位表达纤维结合素。Atsushi Konishi,Toru Aizawa,Amy Mohan,et

24、 al.Hydrogen Peroxide Activates the Gas6Axl Pathway in Vascular Smooth Muscle Cells.J.Biol.Chem.2004;Vol.279,Issue 27,2876628770 过氧化氢激活血管平滑肌细胞中VEGF基因的转录。3.ROS的其他多作用环节 Andrea M.Vincent,James W.Russell,Phillip Low，et al.Oxidative Stress in the Pathogenesis of Diabetic Neuropathy.Endocrine Reviews 2004

25、；25(4):612628 高糖血症可致氧化应激，活性氧簇损伤蛋白，高糖血症可致氧化应激，活性氧簇损伤蛋白，降低其生物活性，损害能量代谢、细胞信号转降低其生物活性，损害能量代谢、细胞信号转导、运输功能等，最终导致细胞死亡。导、运输功能等，最终导致细胞死亡。JeanLuc Wautier,Ann Marie Schmidt.Protein Glycation A Firm Link to Endothelial Cell Dysfunction Circulation Research.2004;95（3）:233.在内皮细胞，在内皮细胞，AGEs与与RAGE结合诱导细胞粘附结合诱导细胞粘附分子

26、、组织因子、细胞因子如分子、组织因子、细胞因子如IL6和单核细胞和单核细胞趋化蛋白趋化蛋白1等的表达。等的表达。AGEs通过通过RAGE充分发充分发挥其效应是产生活性氧。挥其效应是产生活性氧。晚期糖基化终产物的作用Apo E基因敲除糖尿病小鼠加速肾病的发病目前认为，餐后高血糖致病的主要途径是诱导产生AGEs。阻断糖与蛋白等生物大分子功能物质的联结。Advanced glycation end products promote adhesion molecule(VCAM1,ICAM1)expression and atheroma formation in normal rabbits.某些抗

27、氧化酶、还原活性的物质或维生素及活血化淤、消炎类中药。（五）糖尿病并发动脉粥样硬化的概况二、糖尿病血管病变发生的可能机制二、糖尿病血管病变发生的可能机制川芎嗪是从伞形科藁本属植物川芎根茎中提取分离的生物碱单体。胆固醇合成Advanced glycation end products promote adhesion molecule(VCAM1,ICAM1)expression and atheroma formation in normal rabbits.H H H C HCHAndrea M.HOCH H H动脉粥样硬化的主要临床表现为冠心病。激素、生长因子和细胞因子促进的血管平滑肌中国

28、循证医学杂志 2004 Vol.et al Reactive Carbonyls and Polyunsaturated Fatty Acids Produce a Hydroxyl Radicallike Species.1D:高糖饮水6月用药3个月大鼠外周血白细胞iNOS-mRNA的表达(1000)2004;95（3）:233晚期糖基化终产物的作用Apo E基因敲除糖尿病小鼠加速肾病的发病 Antonio Ceriello;Enrico Motz.Is Oxidative Stress the Pathogenic Mechanism Underlying Insulin Resistan

29、ce,Diabetes,and Cardiovascular Disease?The Common Soil Hypothesis Revisited.Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology.2004;24(5):816 氧化应激是导致胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的主要发病机制？认为胰岛素抵抗、糖尿病伴有氧化应激。而活性氧是胰岛素抵抗伴有的内皮细胞功能障碍、最终导致明显的糖尿病和心血管疾病的发病机制。认为治疗心血管疾病的药物如钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素1（AT1）受体阻断剂等的原因在于药品均有细胞内抗氧

30、化活性，结果可减少糖尿病的发病。三、糖尿病血管并发症的防治策略三、糖尿病血管并发症的防治策略 (一一)抗糖基化抗糖基化 1.作用机理作用机理 阻断糖与蛋白等生物大分子功能物质的联结。阻断糖与蛋白等生物大分子功能物质的联结。如氨基胍、维生素如氨基胍、维生素B6等可试用于糖尿病并发等可试用于糖尿病并发症的防治。症的防治。氨基胍的分子结构式氨基胍的分子结构式 H H N N H H C N N H H蛋白质糖基化过程蛋白质糖基化过程 蛋白质、核酸蛋白质、核酸 N N NH H H H C HCH O HCOH C=O HC HOCH HOCH HCOH HCOH HCOH HOCH HOCH HOC

31、H HCOH HCOH HCOH HOCH H H HCOH H 解链葡萄糖解链葡萄糖氨基胍的抗糖基化、抗交联作用2.近年的相关研究近年的相关研究 YiTsen Lin*,YungZu Tseng*,and KuoChu Chang*,1 Aminoguanidine Prevents FructoseInduced Arterial Stiffening in Wistar Rats:Aortic Impedance Analysis Experimental Biology and Medicine 2004;229（10）:10381045 氨基胍防止果糖诱导的氨基胍防止果糖诱导的Wis

32、tar大鼠的动脉大鼠的动脉硬化硬化:主动脉阻抗分析主动脉阻抗分析 发现氨基胍可能通过抑制果糖源性晚期糖发现氨基胍可能通过抑制果糖源性晚期糖基化终产物的形成而防止果糖引起的基化终产物的形成而防止果糖引起的Wistar大大鼠的动脉硬化改变。鼠的动脉硬化改变。Josephine M.Forbes1,Louis Teo Loon Yee1,Vicki Thallas1,et al.Advanced Glycation End Product Interventions Reduce DiabetesAccelerated Atherosclerosis.Diabetes 2004;53（7）:1813

33、1823,抑制晚期糖基化终产物形成减少糖尿病促成的动脉硬化抑制晚期糖基化终产物形成减少糖尿病促成的动脉硬化.应用链脲佐菌素诱导的糖尿病应用链脲佐菌素诱导的糖尿病apoE基因缺陷小鼠基因缺陷小鼠20只，给予只，给予AGEs交联交联阻断剂阻断剂ALT711，或，或AGEs形成抑制剂氨基胍形成抑制剂氨基胍(AG)20周，结果发现用周，结果发现用ALT711组大鼠动脉硬化斑块的面积减少组大鼠动脉硬化斑块的面积减少30%，用氨基胍组减少，用氨基胍组减少40%，且，且斑块明显变薄。斑块明显变薄。糖尿病也伴随主动脉总胶原尤其是胶原糖尿病也伴随主动脉总胶原尤其是胶原I、III 和和 IV的积聚，并有纤维化细的

34、积聚，并有纤维化细胞因子转换生长因子胞因子转换生长因子和结缔组织生长因子及细胞内平滑肌肌动蛋白增加。和结缔组织生长因子及细胞内平滑肌肌动蛋白增加。在两糖尿病治疗组均可见这些因素减少的变化。在两糖尿病治疗组均可见这些因素减少的变化。Markus Lassila,Kwee K.Seah,Terri J.Allen,et al.Accelerated Nephropathy in Diabetic Apolipoprotein EKnockout Mouse:Role of Advanced Glycation End Products.J Am Soc Nephrol 2004;15（8）:212

35、52138 晚期糖基化终产物的作用晚期糖基化终产物的作用Apo E基因敲除糖尿病小鼠加速肾病的发病基因敲除糖尿病小鼠加速肾病的发病 本研究采用本研究采用Apo E基因敲除基因敲除(apo EKO)链脲佐菌素糖尿病小鼠模型。分为阳性对照组、链脲佐菌素糖尿病小鼠模型。分为阳性对照组、AGEs抑制剂氨基胍抑制剂氨基胍(1g/kg per d)治疗组或交联阻断剂治疗组或交联阻断剂ALT711(20 mg/kg per d)应用应用20周。用非糖尿病周。用非糖尿病apo EKO小鼠作对照。发现两治疗组胶原及转化生长因子小鼠作对照。发现两治疗组胶原及转化生长因子1的表的表达，达，平滑肌肌动蛋白免疫染色、巨

36、噬细胞的渗出和血浆及肾的平滑肌肌动蛋白免疫染色、巨噬细胞的渗出和血浆及肾的AGEs表达均被削弱。表达均被削弱。糖尿病糖尿病apo EKO小鼠的肾损害加速，抑制肾内小鼠的肾损害加速，抑制肾内AGEs的积聚则可减轻这些损害。的积聚则可减轻这些损害。KuoChu Chang1,*,KwanLih Hsu2,TsaiFwu Chou3,et al.Aminoguanidine prevents agerelated deterioration in left ventriculararterial coupling in Fisher 344 rats British Journal of Pharm

37、acology 2004;142(7):10991104 氨基胍防止氨基胍防止Fisher 344大鼠左心室与动脉衔接处随年龄发大鼠左心室与动脉衔接处随年龄发生的退行性变生的退行性变 发现氨基胍防止大鼠左室动脉联合与年龄相关的退化。发现氨基胍防止大鼠左室动脉联合与年龄相关的退化。Subramaniam Pennathur ,Yasuo Ido,Jozsef I.Heller,.et al Reactive Carbonyls and Polyunsaturated Fatty Acids Produce a Hydroxyl Radicallike Species.J.Biol.Chem.,V

38、ol.280,Issue 24,2270622714,June 17,2005 本研究采用高糖所致的氧化应激时羟自由基引起脂肪酸过本研究采用高糖所致的氧化应激时羟自由基引起脂肪酸过氧化、蛋白质损伤的灵长类模型，发现氨基胍能明显减少体氧化、蛋白质损伤的灵长类模型，发现氨基胍能明显减少体内的脂质过氧化产物和糖基化的蛋白产物。内的脂质过氧化产物和糖基化的蛋白产物。(二二)抗氧化抗氧化 某些抗氧化酶、还原活性的物质或维生素某些抗氧化酶、还原活性的物质或维生素及活血化淤、消炎类中药。及活血化淤、消炎类中药。1999 1999年年,国内研究披露国内研究披露,活血化淤药川芎嗪活血化淤药川芎嗪可增加血管内皮细

39、胞构建型一氧化氮合酶可增加血管内皮细胞构建型一氧化氮合酶（cNOScNOS）的合成，并有减少糖尿病并发症的的合成，并有减少糖尿病并发症的应用报道。应用报道。有关中药方面的研究，目前尚未查到国外有关中药方面的研究，目前尚未查到国外的相应报道。的相应报道。糖尿病也伴随主动脉总胶原尤其是胶原I、III 和 IV的积聚，并有纤维化细胞因子转换生长因子和结缔组织生长因子及细胞内平滑肌肌动蛋白增加。冉兴无，等.阴离子作用生成OONO，同时降低NO，使载脂reaction)。4)糖尿病大鼠外周血白细胞IGF1mRNA表达降低，应用川芎嗪与氨基胍可改善IGF1mRNA表达。蛋白质、核酸在两糖尿病治疗组均可见这

40、些因素减少的变化。A:高糖饮水1个月大鼠外周血白细胞ecNOS-mRNA表达(1000);Markus Lassila,Kwee K.1)大分子交联物AGEs在动脉壁内的沉积,降低脉管的弹性阻断糖与蛋白等生物大分子功能物质的联结。et al Reactive Carbonyls and Polyunsaturated Fatty Acids Produce a Hydroxyl Radicallike Species.本研究采用高糖所致的氧化应激时羟自由基引起脂肪酸过氧化、蛋白质损伤的灵长类模型，发现氨基胍能明显减少体内的脂质过氧化产物和糖基化的蛋白产物。中风(危险性提高410倍)HCOH H

41、COH HCOH冠心病(患病危险性提高24倍)发现两治疗组胶原及转化生长因子1的表达，平滑肌肌动蛋白免疫染色、巨噬细胞的渗出和血浆及肾的AGEs表达均被削弱。糖尿病并发症的住院治疗患者中75%以上是因为动脉粥样硬化症 川芎嗪是从伞形科藁本属植物川芎根茎中提取分离的生物碱单体。其化学结构为四甲基吡嗪(tetramethel pyrazine)，现已可人工合成。其化学结构式如下 1.国内外的相关研究国内外的相关研究 Lucy B.Esberg 和和 Jun Ren.The Oxygen Radical Generator Pyrogallol Impairs Cardiomyocyte Contr

42、actile Function Via a Superoxide and p38 MAP KinaseDependent Pathway:Protection by Anisodamine and Tetramethylpyrazine.Cardiovascular Toxicology;2004,Volume 4,Issue 4,pps.375384 发现川芎嗪通过抗氧化具有保护心肌作用。发现川芎嗪通过抗氧化具有保护心肌作用。冉兴无，等冉兴无，等.中国循证医学杂志中国循证医学杂志 2004 Vol.4 No.6 P.393397 研究认为，研究认为，TMP对治疗糖尿病周围病变可能有一定疗效对

43、治疗糖尿病周围病变可能有一定疗效,但由于尚缺乏高质但由于尚缺乏高质量的证据支持量的证据支持,TMP治疗治疗DPN的疗效还需进行更多高质量的随机对照试验才的疗效还需进行更多高质量的随机对照试验才能得出肯定性结论能得出肯定性结论.曾素耘，樊素璇，蒋小青.川芎嗪对妊娠高血压综合征患者脐静脉内皮细胞粘附分子表达的抑制作用.中华妇产科杂志.2000;Vol.35No.5P.282284 研究发现，应用川芎嗪，可抑制ICAM1、VCAM1的升高，对妊高征的防治有一定作用。2.我们的发现 川芎嗪与氨基胍联合应用结果 1)明显增敏胰岛素作用，降低血糖；降低糖化血清蛋白含量。2）抑制外周血白细胞iNOSmRNA

44、与ecNOSmRNA表达。以抑制iNOSmRNA表达作用强大。高果糖大鼠外周血白细胞高果糖大鼠外周血白细胞ecNOS-mRNA表达的变化表达的变化A:高糖饮水高糖饮水1个月大鼠外周血白细胞个月大鼠外周血白细胞ecNOS-mRNA表达表达(1000);B:高糖饮水高糖饮水2个月大鼠外周血白细胞个月大鼠外周血白细胞ecNOS-mRNA表达表达(1000);C:高糖饮水高糖饮水6个月用药个月用药3个月大鼠外周血白细胞个月大鼠外周血白细胞ecNOS-mRNA表达表达(1000);高糖大鼠外周血白细胞iNOSmRNA的表达1B:高糖饮水高糖饮水2月大鼠外周血白细胞月大鼠外周血白细胞iNOS-mRNA的表达的表达(1000)；1C:高糖饮水高糖饮水3月大鼠外周血白细胞月大鼠外周血白细胞iNOS-mRNA的表达的表达(1000)；1D:高糖饮水高糖饮水6月用药月用药3个月大鼠外周血白细胞个月大鼠外周血白细胞iNOS-mRNA的表达的表达(1000)3)糖尿病大鼠外周血白细胞PI3K P85亚单位mRNA表达降低，应用川芎嗪与氨基胍可改善胰岛素信号PI3K mRNA表达。A正常对照；B糖尿病对照；C用药1月；D用药3月 A B C D 4)糖尿病大鼠外周血白细胞IGF1mRNA表达降低，应用川芎嗪与氨基胍可改善IGF1mRNA表达。A正常对照；B糖尿病对照；C用药1月；D用药3月 A B