细胞生物学11细胞外基质ECM课件.ppt

1、细胞外基质细胞外基质 Extracellular Matrix,ECM北京大学医学部北京大学医学部基础医学院基础医学院细胞生物学系细胞生物学系主主 要要 内内 容容一、概述一、概述(Overview)二、二、ECM的分子组成、结构的分子组成、结构三、特化的三、特化的ECM基底膜基底膜(基膜基膜)四、细胞与四、细胞与ECM的相互作用的相互作用五、细胞外基质与疾病五、细胞外基质与疾病ECM的基本概念的基本概念:-是存在于细胞外间隙中的，主要由多种是存在于细胞外间隙中的，主要由多种不溶性大不溶性大分子分子构成的结构精细而错综复杂的网架结构；构成的结构精细而错综复杂的网架结构；-其其组成成分主要包括组

2、成成分主要包括：胶原、非胶原糖蛋白、弹：胶原、非胶原糖蛋白、弹性蛋白、氨基聚糖与蛋白聚糖性蛋白、氨基聚糖与蛋白聚糖概述概述(Overview)ECM结构示意图结构示意图ECM的分布：的分布：ECM存在于各种组织存在于各种组织-结缔组织及骨骼中结缔组织及骨骼中ECM含量丰富，且变化多样含量丰富，且变化多样w骨、牙：钙化基质，坚硬如岩石骨、牙：钙化基质，坚硬如岩石w肌腱、韧带：坚韧如绳索，适于承受张力肌腱、韧带：坚韧如绳索，适于承受张力w角膜：透明层，软而透明角膜：透明层，软而透明-脑、上皮和肌肉组织的脑、上皮和肌肉组织的ECM含量很少含量很少w上皮组织和肌肉组织的上皮组织和肌肉组织的ECM特化为

3、基膜特化为基膜(basement membrane，basal lamina)概述概述(Overview)ECM的作用：的作用：-支持、连接、保水和保护作用；支持、连接、保水和保护作用；-调节作用：细胞存活、增殖、分化、迁移、粘调节作用：细胞存活、增殖、分化、迁移、粘附及细胞死亡；附及细胞死亡；-参与组织的创伤修复；参与组织的创伤修复；-参与肿瘤细胞的侵袭与转移；参与肿瘤细胞的侵袭与转移；-参与胶原病、心血管病、骨关节病等的发生参与胶原病、心血管病、骨关节病等的发生概述概述(Overview)(一一)胶原胶原 collagen(二二)非胶原糖蛋白非胶原糖蛋白 non-collagenous g

4、lycoprotein(三三)弹性蛋白弹性蛋白 elastin(四四)氨基聚糖与蛋白聚糖氨基聚糖与蛋白聚糖 glycosaminoglycan,GAG&proteoglycan,PG 第一节、第一节、ECM的分子组成、结构的分子组成、结构1.类型类型(Category)2.分子结构分子结构(Molecular struture)3.胶原的生物合成过程胶原的生物合成过程(Biosynthesis)4.胶原的降解过程胶原的降解过程(Degradation)(一一)胶原胶原(collagen)一般特点一般特点 细胞外基质中的细胞外基质中的骨架结构骨架结构 化学本质为化学本质为糖蛋白糖蛋白,为不溶性纤

5、维形蛋为不溶性纤维形蛋白质白质 是动物体内含量最丰富、分布最广泛的是动物体内含量最丰富、分布最广泛的蛋白质，占人体蛋白质总量的蛋白质，占人体蛋白质总量的25%以上以上(一一)胶原胶原(collagen)一般特点一般特点 遍布于体内除脑组织之外的各种器官和遍布于体内除脑组织之外的各种器官和组织组织 多形成胶原纤维，其含量、类型、排布多形成胶原纤维，其含量、类型、排布方式各不相同方式各不相同(一一)胶原胶原(collagen)1.类型类型(Category)其编码基因和肽链组合的不同，胶原至少可以分为20种类型，主要有四种：I、II、III型胶原 形成原纤维，为细胞间质的主要成分 在组织中含量最丰

6、富，相似的结构形成原纤维-为结缔组织提供抗张强度。1.类型类型(Category)其编码基因和肽链组合的不同，胶原至少其编码基因和肽链组合的不同，胶原至少可以分为可以分为2020种类型，主要有四种：种类型，主要有四种：IV型型胶原胶原 不形成原纤维，而交联成三维网络不形成原纤维，而交联成三维网络 主要存在于各种基膜主要存在于各种基膜 胶原类型胶原类型 组织分布组织分布 类型类型组织分布组织分布 I大多数结缔组织大多数结缔组织(包括骨组包括骨组织织)XI含有含有型胶原的组织型胶原的组织 II软骨软骨、间隙组织盘、玻璃体、间隙组织盘、玻璃体 XII含有含有I型胶原的组织型胶原的组织 III可拉伸性

7、结缔组织可拉伸性结缔组织(皮肤、皮肤、肺、肺、血管系统血管系统)XIII大多数组织大多数组织 IV基底膜基底膜 XIV含有含有I型胶原的组织型胶原的组织 V含有含有I型胶原组织中的次要型胶原组织中的次要组成成分组成成分 XV大多数组织大多数组织 VI大多数结缔组织大多数结缔组织 XVI大多数组织大多数组织 VII表皮、小肠黏膜的锚定原纤表皮、小肠黏膜的锚定原纤维维 XVII皮肤半桥粒皮肤半桥粒 VIII血管内皮和其他组织血管内皮和其他组织 XVIII许多组织许多组织(肝、肾肝、肾)IX含有含有型胶原的组织型胶原的组织 XIX在横纹肌肉瘤中发现在横纹肌肉瘤中发现 X增生软骨增生软骨 XX结构独特

8、，具有多形性，其基本结构结构独特，具有多形性，其基本结构-由三条肽链构成，每条肽链称为由三条肽链构成，每条肽链称为 链；链；-三条肽链形成三股螺旋三条肽链形成三股螺旋(triple-helix)结构；结构；-编码编码 链的基因相同则形成同源三聚体，不同链的基因相同则形成同源三聚体，不同则形成异源三聚体。则形成异源三聚体。2.胶原的分子结构胶原的分子结构300nm长，直径长，直径1.5nm几种常见的胶原分子组成及特点几种常见的胶原分子组成及特点类型类型分子组成分子组成三股螺旋的长度三股螺旋的长度特点特点I 1(I)2 2(I)或或 1(I)3 300nm 67nm横纹横纹较粗大的纤维束较粗大的纤

9、维束II 1(II)3 300nm 67nm横纹横纹较细的条状纤维束较细的条状纤维束III 1(III)3 300nm 67nm横纹横纹较细的纤维束较细的纤维束IV 1(IV)2 2(IV)390nm三维交联网络。三维交联网络。C C端球端球状，不形成纤维束状，不形成纤维束2.胶原的分子结构胶原的分子结构 链链的一级结构特点：的一级结构特点：-每隔两个每隔两个aa残基即固定出现一个残基即固定出现一个Gly残基，形残基，形成一种成一种(Gly-X-Y)n的重复序列的重复序列-X和和Y可以为其他任何可以为其他任何aa，但常为，但常为Pro，少数情，少数情况为况为Lys-Pro,Lys发生羟基化，形

10、成发生羟基化，形成Hypro,Hylys-Hypro或或Hylys的羟基可形成链间氢键，有助的羟基可形成链间氢键，有助于三股超螺旋结构的稳固于三股超螺旋结构的稳固 2.胶原的分子结构胶原的分子结构胶原胶原 链的一级结构特点示意图链的一级结构特点示意图AB 胶原的电镜照片胶原的电镜照片A:I型胶原，具有横纹；型胶原，具有横纹；B：IV胶原，无横纹胶原，无横纹 产生胶原的细胞：以间质型细胞为主，如产生胶原的细胞：以间质型细胞为主，如成纤维细胞、成骨细胞及成软骨细胞等成纤维细胞、成骨细胞及成软骨细胞等胶原生成的全过程包括细胞内与细胞外两胶原生成的全过程包括细胞内与细胞外两个阶段个阶段-细胞内阶段细胞

11、内阶段-细胞外阶段细胞外阶段3.胶原的生物合成过程胶原的生物合成过程胶原的分子结构及生物合成过程示意图胶原的分子结构及生物合成过程示意图S-S为二硫键为二硫键 为半乳糖基为半乳糖基 为葡萄糖基为葡萄糖基 基因基因前体前体RNA mRNA 前前 链链 前前胶原胶原 原胶原原胶原 胶原原纤维胶原原纤维细胞外加工细胞外加工转录转录剪接剪接翻译翻译N端前肽端前肽C端前肽端前肽重复重复Gly-X-Y序列序列组装组装胶原生成的胶原生成的细胞内阶段细胞内阶段主要包括转录、翻译、前主要包括转录、翻译、前 链的修饰及修饰链的修饰及修饰后的聚合后的聚合-翻译是在翻译是在RER进行，合成带有信号肽的进行，合成带有信

12、号肽的 早前胶原早前胶原(preprocollagen)-早前胶原在早前胶原在RER腔中被切去信号肽而成为腔中被切去信号肽而成为前前 链链(pro-chain)，前，前 链两端不含有链两端不含有Gly-X-Y序序列，而具有较多的酸性列，而具有较多的酸性aa和芳香族和芳香族aa残基，被残基，被称为称为N端前肽和端前肽和C端前肽端前肽N N端前肽端前肽C C端前肽端前肽重复的重复的Gly-X-Y序列序列前前 链在链在ER和和GC中进行修饰，主要包括中进行修饰，主要包括羟化和糖基化修饰羟化和糖基化修饰-羟化修饰羟化修饰(在在ER中进行中进行)w前前 链中的很多链中的很多Pro和和Lys残基发生羟化残

13、基发生羟化w分别由脯氨酰羟化酶和赖氨酰羟化酶所催化分别由脯氨酰羟化酶和赖氨酰羟化酶所催化w这两种羟化酶的辅因子为抗坏血酸这两种羟化酶的辅因子为抗坏血酸(维生素维生素C)和和-酮戊二酸等酮戊二酸等N N端前肽端前肽C C端前肽端前肽OHOHOHOHOHOHOHOH胶原生成的胶原生成的细胞内阶段细胞内阶段胶原生成的胶原生成的细胞内阶段细胞内阶段-糖基化修饰糖基化修饰(在在ER中进行中进行)w赖氨酰羟化酶催化进行赖氨酰羟化酶催化进行w糖链很短糖链很短w糖基化程度因胶原类型和组织来源而异糖基化程度因胶原类型和组织来源而异w糖基化程度可调控原胶原纤维的直径糖基化程度可调控原胶原纤维的直径N N端前肽端前

14、肽C C端前肽端前肽OHOHOHOHOHOHOHOH前前 链的链的C端前肽借二硫键形成链间交联，端前肽借二硫键形成链间交联，使三条使三条 链链“对齐对齐”排列，因而从排列，因而从CN端端聚合形成三股螺旋结构聚合形成三股螺旋结构胶原生成的胶原生成的细胞内阶段细胞内阶段N-前肽和前肽和C-前肽的作用前肽的作用-增强水溶性，便于运输，使前胶原从细胞内转增强水溶性，便于运输，使前胶原从细胞内转运至细胞外；运至细胞外；-对对ECM的生成具有反馈调节作用。的生成具有反馈调节作用。带有前肽的三股螺旋胶原分子称为带有前肽的三股螺旋胶原分子称为前胶原前胶原(procollagen)前胶原是原胶原的前体和分泌形式

15、，是以前胶原是原胶原的前体和分泌形式，是以囊泡的形式分泌到细胞外囊泡的形式分泌到细胞外胶原生成的胶原生成的细胞内阶段细胞内阶段胶原生成的胶原生成的细胞外阶段细胞外阶段前胶原分子在细胞外由两种特异性不同的前胶原分子在细胞外由两种特异性不同的蛋白水解酶分别切去蛋白水解酶分别切去N端前肽及端前肽及C端前肽端前肽,形成不溶性的形成不溶性的原胶原（原胶原（tropocollagen）胞内胞内(水溶性水溶性)胞外胞外(水不溶水不溶)前胶原氨肽酶前胶原氨肽酶前胶原羧肽酶前胶原羧肽酶 原原胶原是胶原纤维胶原是胶原纤维的基本结构单位的基本结构单位-三条三条 链盘绕而成三股螺旋结构称为原胶原链盘绕而成三股螺旋结构

16、称为原胶原(tropocollagen)，直径约直径约1.5nm1.5nm、长度约、长度约300nm300nm。-原胶原疏水性极强，形成以后即成为不溶性的原胶原疏水性极强，形成以后即成为不溶性的纤维分子纤维分子300nm长，直径长，直径1.5nm原胶原在细胞外进一步组装成原胶原在细胞外进一步组装成原纤维原纤维(collagen fibril)原胶原分子呈原胶原分子呈1/4 交替有序的排列，前后首交替有序的排列，前后首尾相隔尾相隔35nm的距离自我聚合，侧向共价交的距离自我聚合，侧向共价交联形成明暗相间、直径联形成明暗相间、直径10300nm、长至、长至数微米、有周期性横纹的胶原原纤维数微米、有

17、周期性横纹的胶原原纤维原纤维原纤维胶原生成的胶原生成的细胞外阶段细胞外阶段原纤维的明暗相间横纹的形成原纤维的明暗相间横纹的形成胶原生成的胶原生成的细胞外阶段细胞外阶段胶原原纤维共价交联，形成不溶性的巨大胶原原纤维共价交联，形成不溶性的巨大胶原纤维胶原纤维(collagen fiber)。胶原纤维胶原纤维胶原纤维胶原纤维-I型胶原纤维的抗张力强度超过钢材型胶原纤维的抗张力强度超过钢材-交联键越多则抗张力强度越大。跟腱是体内最交联键越多则抗张力强度越大。跟腱是体内最强的腱，交联度最高强的腱，交联度最高-随年龄增长，交联键日益增多，胶原纤维亦越随年龄增长，交联键日益增多，胶原纤维亦越发紧密，从而导致

18、皮肤、血管及各种组织变得发紧密，从而导致皮肤、血管及各种组织变得僵硬，成为僵硬，成为老化老化的一个重要方面的一个重要方面-如果交联受到抑制，则胶原纤维的抗张强度大如果交联受到抑制，则胶原纤维的抗张强度大大降低，皮肤、肌腱及血管变脆，易于撕裂。大降低，皮肤、肌腱及血管变脆，易于撕裂。Collagen fibers as seen by SEM胶原纤维胶原纤维胶原原纤维胶原原纤维原胶原原胶原三股三股 肽链肽链型胶原分子形成的网状结构示意图型胶原分子形成的网状结构示意图 7SCCCCCNCNN1个个型胶原分子型胶原分子4个个型胶原分子型胶原分子N端的共价交联端的共价交联 2个个型胶原分子型胶原分子C

19、端的聚合端的聚合NC7SCNN7S其它胶原的结构其它胶原的结构胶原合成的过程胶原合成的过程胶原的降解速率比一般蛋白质慢胶原的降解速率比一般蛋白质慢-骨胶原分子可维持骨胶原分子可维持1010年不发生降解，肌腱胶原年不发生降解，肌腱胶原的转换率最慢；的转换率最慢；-在某些特殊生理、病理情况下，胶原的转换率在某些特殊生理、病理情况下，胶原的转换率加快加快4.胶原的降解过程胶原的降解过程参与胶原分解的酶类主要有：参与胶原分解的酶类主要有：-胶原酶，主要作用于胶原酶，主要作用于I I、型胶原；型胶原；-明胶酶，作用于明胶酶，作用于、V V、型胶原；肿瘤型胶原；肿瘤细胞能产生明胶酶，特异性地作用于细胞能产

20、生明胶酶，特异性地作用于型胶原，型胶原，破坏基膜，为侵袭、转移开辟道路。破坏基膜，为侵袭、转移开辟道路。4.胶原的降解过程胶原的降解过程胶原的降解过程胶原的降解过程-三股超螺旋部分：先被胶原酶作用，打开超螺三股超螺旋部分：先被胶原酶作用，打开超螺旋后，才能进一步被蛋白水解酶降解。旋后，才能进一步被蛋白水解酶降解。-非螺旋非螺旋/弱螺旋部分：可直接被蛋白水解酶降弱螺旋部分：可直接被蛋白水解酶降解。解。4.胶原的降解过程胶原的降解过程胶原的降解过程胶原的降解过程-胶原酶通常无活性，经蛋白酶胶原酶通常无活性，经蛋白酶(纤溶酶和血管纤溶酶和血管舒缓素舒缓素)作用后转变为有活性的胶原酶作用后转变为有活性

21、的胶原酶-前胶原水解下来的前肽又对胶原酶起抑制作用前胶原水解下来的前肽又对胶原酶起抑制作用-胶原酶的活化与抑制，可以调节胶原的转换率，胶原酶的活化与抑制，可以调节胶原的转换率，从而在一些生理和病理过程中发挥重要作用从而在一些生理和病理过程中发挥重要作用4.胶原的降解过程胶原的降解过程由多个结构域构成的多功能的大分子；由多个结构域构成的多功能的大分子；既可与细胞结合，又可与既可与细胞结合，又可与ECM中其它大分中其它大分子结合，介导细胞与子结合，介导细胞与ECM的粘着的粘着是必要的结构成分，而且也是实现细胞外是必要的结构成分，而且也是实现细胞外基质生物学作用的重要成分基质生物学作用的重要成分数十

22、种，研究较多的两种：数十种，研究较多的两种：-纤粘连蛋白纤粘连蛋白(Fibronectin,FN)-层粘连蛋白层粘连蛋白(Laminin,LN)(二二)非胶原糖蛋白非胶原糖蛋白数十种，研究较多的两种：数十种，研究较多的两种：-纤粘连蛋白纤粘连蛋白(Fibronectin,FN)-层粘连蛋白层粘连蛋白(Laminin,LN)(二二)非胶原糖蛋白非胶原糖蛋白 分子结构分子结构(Molecular Structure)存在形式存在形式(Form)1.纤粘连蛋白纤粘连蛋白(Fibronectin,FN)FN由两个相似的亚单位通过近羧基端的由两个相似的亚单位通过近羧基端的两个二硫键交联形成两个二硫键交联

23、形成“V”字形二聚体字形二聚体(1)分子结构分子结构铂标记的铂标记的FN的的旋转投影电镜图旋转投影电镜图FN的结构模式图的结构模式图FN具有许多功能性结构域，是一种多功具有许多功能性结构域，是一种多功能的分子能的分子FN的每一个亚单位中包括三种重复模块的每一个亚单位中包括三种重复模块(Module)I、和和 这三种模块组织成多种功能性结构域，这三种模块组织成多种功能性结构域，可与肝素、胶原以及细胞表面受体结合可与肝素、胶原以及细胞表面受体结合(1)分子结构分子结构(1)分子结构分子结构RGD(精氨酸一甘氨酸一天门冬氨酸精氨酸一甘氨酸一天门冬氨酸)FN与细胞表面受体整合素相互作用的关键基序与细胞

24、表面受体整合素相互作用的关键基序(1)分子结构分子结构(2)存在形式存在形式血浆血浆FN-为为可溶性二聚体，可溶性二聚体，“V”字形，分布于血浆及字形，分布于血浆及体液中；体液中；-主要由肝实质细胞分泌，少量来自于血管内主要由肝实质细胞分泌，少量来自于血管内皮细胞；皮细胞；-具有促进凝血、伤口愈合和细胞吞噬等功能。具有促进凝血、伤口愈合和细胞吞噬等功能。细胞表面细胞表面FN：-为不溶性的寡聚体，主要由间质细胞分泌。分为不溶性的寡聚体，主要由间质细胞分泌。分布于布于ECM中，能与细胞表面特异受体结合发中，能与细胞表面特异受体结合发挥作用。挥作用。-细胞表面细胞表面FN对细胞骨架对细胞骨架(微丝微

25、丝)的组装具有组织的组装具有组织作用，因此，作用，因此，FN又被又被称为细胞外骨架。称为细胞外骨架。(2)存在形式存在形式FN及其通过整合素蛋白与细胞内骨架系统结合及其通过整合素蛋白与细胞内骨架系统结合基质纤粘连蛋白：基质纤粘连蛋白：-为高度不溶性纤维形多聚体，常分布于为高度不溶性纤维形多聚体，常分布于ECM中中,包括细胞间质及某些基膜中，是构建间充质的包括细胞间质及某些基膜中，是构建间充质的主要主要FN。-亦由间质细胞分泌。亦由间质细胞分泌。基质纤粘连蛋白和细胞表面纤粘连蛋白被基质纤粘连蛋白和细胞表面纤粘连蛋白被总称为细胞总称为细胞FN。(2)存在形式存在形式2.层粘连蛋白层粘连蛋白(Lam

26、inin,LN)分布分布(Distribution)分子结构分子结构(Molecular Structure)LN是基膜是基膜(basal laminae)中特有的黏附中特有的黏附蛋白蛋白-基膜是特化了的基膜是特化了的ECM，包绕着上皮细胞和，包绕着上皮细胞和其它细胞。其它细胞。LN是胚胎发育中最早出现的细胞外基是胚胎发育中最早出现的细胞外基质成分质成分(1)(1)分布分布 (2)分子结构分子结构结构独特，由结构独特，由、三条不同的多肽链三条不同的多肽链组成异三聚体结构组成异三聚体结构(trimeric structure)；空间结构呈空间结构呈“十字架十字架”形，有三条短臂形，有三条短臂和一

27、条长臂；和一条长臂；-三条短臂分别由三条短臂分别由 链、链、及及 的的N端肽链形成；端肽链形成；-长臂为三条多肽链长臂为三条多肽链C端相互缠绕在一起，借端相互缠绕在一起，借链间二硫键构成三股超螺旋结构；链间二硫键构成三股超螺旋结构；铂标记的铂标记的LN的旋转投影电镜图的旋转投影电镜图(2)分子结构分子结构LNLN形成多功能的结构域形成多功能的结构域-具有与具有与型胶原、型胶原、nidogin或或entactin(粘结蛋粘结蛋白白)、perlecan(硫酸乙酰肝素硫酸乙酰肝素)、肝素等结合、肝素等结合部位部位层粘连蛋白分子结构层粘连蛋白分子结构111E1X：细胞：细胞P1：细胞：细胞RGD（小鼠

28、）（小鼠）Entactin/NidogenPerlecan型胶原型胶原E8：细胞：细胞 神经轴突神经轴突E3：肝素：肝素 Perlecan Fibulin-1 细胞细胞RGD（人）（人）LN是含糖量很高的糖蛋白，具有是含糖量很高的糖蛋白，具有50条左条左右连接的糖链；右连接的糖链；LN的多种受体可识别并结合其糖链结构，的多种受体可识别并结合其糖链结构，因此因此LN的糖链直接参与其生物学功能。的糖链直接参与其生物学功能。在整合素受体分子中存在着多个在整合素受体分子中存在着多个LN的结的结合位点，决定着整合素与合位点，决定着整合素与LN相互作用的相互作用的特异性。特异性。(2)分子结构分子结构分布

29、分布(Distribution)分子结构分子结构(Molecular Structure)(三三)弹性蛋白弹性蛋白(elastin)弹性蛋白是弹性蛋白是ECM中非糖基化的纤维状蛋中非糖基化的纤维状蛋白质，是构成弹性纤维的主要成分白质，是构成弹性纤维的主要成分主要存在于伸展性较大的组织中：主要存在于伸展性较大的组织中：-肺、大动脉血管、子宫、胎盘及一些弹性韧肺、大动脉血管、子宫、胎盘及一些弹性韧带等带等-在皮肤结缔组织中特别丰富，使皮肤具有弹在皮肤结缔组织中特别丰富，使皮肤具有弹性性1.分布分布由由750个氨基酸残基组成的蛋白质，富含个氨基酸残基组成的蛋白质，富含Pro和和Gly，很少羟化，是一

30、种高度疏水性，很少羟化，是一种高度疏水性蛋白质蛋白质不含不含Gly-X-Y重复序列，故呈无规则卷曲重复序列，故呈无规则卷曲结构，借结构，借Lys间交联键形成网状结构间交联键形成网状结构2.分子结构分子结构弹性蛋白分子交联成的网络示意图弹性蛋白分子交联成的网络示意图人表皮中的弹性蛋白纤维网络扫描电镜图人表皮中的弹性蛋白纤维网络扫描电镜图(已将胶原及氨基聚糖处理掉已将胶原及氨基聚糖处理掉)降解：由弹性蛋白酶催化降解：由弹性蛋白酶催化老年组织中，弹性蛋白的生成降低，降解老年组织中，弹性蛋白的生成降低，降解增高，导致组织失去弹性增高，导致组织失去弹性2.分子结构分子结构弹性蛋白是动脉中含量最高的细胞外

31、基质蛋白质，弹性蛋白是动脉中含量最高的细胞外基质蛋白质，可占主动脉干重的可占主动脉干重的50弹性蛋白基因的突变可致动脉壁平滑肌细胞的过弹性蛋白基因的突变可致动脉壁平滑肌细胞的过度增殖而引起动脉狭窄度增殖而引起动脉狭窄弹性蛋白弹性蛋白弹性蛋白并非弹性纤维的唯一成分，在弹性蛋白弹性蛋白并非弹性纤维的唯一成分，在弹性蛋白纤维的外围包绕着一层由纤维的外围包绕着一层由7种糖蛋白构成的微原种糖蛋白构成的微原纤维壳纤维壳其中一种较大的糖蛋白是其中一种较大的糖蛋白是fibrillin,为保持弹性为保持弹性纤维的完整性所必需的成分纤维的完整性所必需的成分当它的基因发生突变时则发生一种较为常见的人当它的基因发生突

32、变时则发生一种较为常见的人类遗传性疾病，称为类遗传性疾病，称为 Marfans 综合征综合征弹性蛋白弹性蛋白1.氨基聚糖氨基聚糖(glycosaminoglycan，GAG)(1)GAG的概念的概念(2)GAG的类型的类型2.蛋白聚糖蛋白聚糖(proteoglycan，PG)(1)蛋白聚糖单体蛋白聚糖单体 (2)蛋白聚糖多聚体蛋白聚糖多聚体3.生物学特性生物学特性4.生物学功能生物学功能(四四)氨基聚糖与蛋白聚糖氨基聚糖与蛋白聚糖(1)氨基聚糖的概念氨基聚糖的概念-由重复的二糖单位由重复的二糖单位氨基糖氨基糖-糖醛酸糖醛酸n构成的直构成的直链多糖链多糖-二糖单位一般由氨基己糖二糖单位一般由氨基

33、己糖(N-酰氨基葡萄糖或酰氨基葡萄糖或N-酰氨基半乳糖酰氨基半乳糖)和糖醛酸组成，故又称为氨和糖醛酸组成，故又称为氨基聚糖或糖胺聚糖基聚糖或糖胺聚糖1.氨基聚糖氨基聚糖GAG(2)氨基聚糖的类型氨基聚糖的类型-根据二糖单位的组成、结构及糖根据二糖单位的组成、结构及糖-肽连接方式肽连接方式的不同，将氨基聚糖分为六大类：的不同，将氨基聚糖分为六大类：1.氨基聚糖氨基聚糖GAG氨基聚糖的分子特性及组织分布氨基聚糖的分子特性及组织分布 氨基聚糖氨基聚糖 重复二糖单位重复二糖单位 每二糖单位每二糖单位所含硫酸基所含硫酸基 组织分布组织分布 透明质酸透明质酸(HA)Hyaluronic acid 葡萄糖醛

34、酸葡萄糖醛酸-N乙乙酰氨基葡萄糖酰氨基葡萄糖 0 结缔组织、皮肤、软结缔组织、皮肤、软骨、滑液、玻璃体骨、滑液、玻璃体 硫酸软骨素硫酸软骨素(CS)Chondroitin sulfate 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸-N乙乙酰氨基半乳糖酰氨基半乳糖 0.2-2.3 软骨、角膜、骨、皮软骨、角膜、骨、皮肤、动脉肤、动脉 硫酸皮肤素硫酸皮肤素(DS)Dermatan sulfate 葡萄糖醛酸或艾葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸杜糖醛酸-N乙酰乙酰氨基半乳糖氨基半乳糖 1.0-2.0 皮肤、血管、心、心皮肤、血管、心、心瓣膜瓣膜 硫酸乙酰肝素硫酸乙酰肝素(HS)Heparan sulfate葡萄糖醛酸或艾葡萄糖醛酸

35、或艾杜糖醛酸杜糖醛酸-N乙酰乙酰氨基葡萄糖氨基葡萄糖0.2-3.0肺、动脉、细胞表面肺、动脉、细胞表面肝素肝素Heparin 葡萄糖醛酸或艾葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸杜糖醛酸-N乙酰乙酰氨基葡萄糖氨基葡萄糖 2.0-3.0 肺、肝、皮肤、肥大肺、肝、皮肤、肥大细胞细胞 硫酸角质素硫酸角质素(KS)(KS)Keratan sulfate 半乳糖半乳糖-N乙酰氨乙酰氨基葡萄糖基葡萄糖 0.9-1.8 软骨、角膜、椎间盘软骨、角膜、椎间盘 透明质酸是唯一不发生硫酸化修饰的氨基透明质酸是唯一不发生硫酸化修饰的氨基聚糖聚糖，不参与蛋白聚糖单体的形成，但，不参与蛋白聚糖单体的形成，但可可参与蛋白聚糖多聚体的形

36、成参与蛋白聚糖多聚体的形成其它氨基聚糖均发生多位硫酸化其它氨基聚糖均发生多位硫酸化(C4,C6)；与核心蛋白质结合成蛋白聚糖单体与核心蛋白质结合成蛋白聚糖单体硫酸角质素以半乳糖代替糖醛酸硫酸角质素以半乳糖代替糖醛酸(氨基糖氨基糖-半半乳糖乳糖n)1.氨基聚糖氨基聚糖(GAG)是由氨基聚糖与蛋白质的丝氨酸残基共价是由氨基聚糖与蛋白质的丝氨酸残基共价结合形成的巨大分子，其含糖量达结合形成的巨大分子，其含糖量达9095-构成蛋白聚糖的蛋白质称为核心蛋白构成蛋白聚糖的蛋白质称为核心蛋白(core protein)，为单链多肽。，为单链多肽。2.蛋白聚糖蛋白聚糖(PG)(1)蛋白聚糖单体蛋白聚糖单体-单

37、体：一条核心蛋白质单体：一条核心蛋白质(core protein)与一与一至数百个不同的氨基聚糖至数百个不同的氨基聚糖(透明质酸除外透明质酸除外)共共价结合而成价结合而成2.蛋白聚糖蛋白聚糖(PG)(2)蛋白聚糖多聚体：蛋白聚糖多聚体：-若干个蛋白聚糖单体借连接蛋白若干个蛋白聚糖单体借连接蛋白(1ink protein)以非共价键与透明质酸结合形成蛋以非共价键与透明质酸结合形成蛋白聚糖多聚体白聚糖多聚体2.蛋白聚糖蛋白聚糖(PG)(GlcUA-GalNAc)n-GlcUA-Gal-Gal-XylSerSO4KS or CS等等Linking sugarsXyl=xylose通常通常GAG通过通

38、过Gal-Gal-Xyl组成的连接序列与组成的连接序列与核心蛋白质肽链中的核心蛋白质肽链中的Ser以糖苷键相连构成以糖苷键相连构成PG软骨的软骨的PG结构模式图结构模式图在在ECM中占据较大的空间结构：中占据较大的空间结构：-氨基聚糖多位硫酸化的硫酸根氨基聚糖多位硫酸化的硫酸根(-SO42-)及糖醛及糖醛酸的羧基酸的羧基(-COO-)，在生理，在生理pH下均解离，故带下均解离，故带大量负电荷，同种电荷间相互排斥而使蛋白大量负电荷，同种电荷间相互排斥而使蛋白聚糖单体结构伸展，呈试管刷样结构。聚糖单体结构伸展，呈试管刷样结构。3.生物学特性生物学特性高度亲水：高度亲水：-糖基含有多个羟基糖基含有多

39、个羟基(-OH)，且氨基聚糖带有大，且氨基聚糖带有大量的负电荷，可吸引量的负电荷，可吸引Na+云集在其周围，而云集在其周围，而Na+具有渗透效应，可导致具有渗透效应，可导致ECM摄入大量的水摄入大量的水分。分。3.生物学特性生物学特性(1)蛋白聚糖的结合功能：蛋白聚糖的结合功能：-蛋白聚糖分子中含有一系列的结构位点，可与蛋白聚糖分子中含有一系列的结构位点，可与ECM、细胞表面以及生长因子等结合，发挥其、细胞表面以及生长因子等结合，发挥其生物学功能生物学功能4.生物学功能生物学功能(2)氨基聚糖和蛋白聚糖具有缓冲和抗压缩氨基聚糖和蛋白聚糖具有缓冲和抗压缩作用：作用：-因为在外界压力作用下体积的缩

40、小使其负电因为在外界压力作用下体积的缩小使其负电荷相互靠近，同种电荷间的排斥力产生膨胀荷相互靠近，同种电荷间的排斥力产生膨胀压抵抗压缩，压力去除后则反弹，在弹性蛋压抵抗压缩，压力去除后则反弹，在弹性蛋白的协同作用下可恢复组织原有的体积白的协同作用下可恢复组织原有的体积4.生物学功能生物学功能4.生物学功能生物学功能(2)氨基聚糖和蛋白聚糖具有缓冲和抗压缩氨基聚糖和蛋白聚糖具有缓冲和抗压缩作用：作用：(3)氨基聚糖参与细胞的迁移和增殖氨基聚糖参与细胞的迁移和增殖-在胚胎组织和创伤组织中透明质酸合成旺盛、在胚胎组织和创伤组织中透明质酸合成旺盛、含量高，一旦细胞增殖到足够的数量或细胞含量高，一旦细胞

41、增殖到足够的数量或细胞迁移到位，便由透明质酸酶将其破坏迁移到位，便由透明质酸酶将其破坏-有的蛋白聚糖分子也含有有的蛋白聚糖分子也含有EGF样结构，具有样结构，具有诱导细胞生长的作用诱导细胞生长的作用 4.生物学功能生物学功能(4)氨基聚糖和蛋白聚糖与机体的老化氨基聚糖和蛋白聚糖与机体的老化-透明质酸和硫酸软骨素具有很好的保水性透明质酸和硫酸软骨素具有很好的保水性w皮肤中的硫酸乙酰肝素和硫酸软骨素随着年龄的皮肤中的硫酸乙酰肝素和硫酸软骨素随着年龄的增长逐渐减少，它们的一部分逐渐被硫酸皮肤素增长逐渐减少，它们的一部分逐渐被硫酸皮肤素取代取代-关节软骨中蛋白聚糖的量亦随年龄的增长而关节软骨中蛋白聚糖

42、的量亦随年龄的增长而逐渐减少，同时硫酸软骨素逐渐被硫酸角质逐渐减少，同时硫酸软骨素逐渐被硫酸角质素取代。素取代。-蛋白聚糖蛋白聚糖中糖链所占比重下降，导致组织的中糖链所占比重下降，导致组织的保水能力及弹性减弱。保水能力及弹性减弱。4.生物学功能生物学功能(5)氨基聚糖与骨的钙化氨基聚糖与骨的钙化-氨基聚糖的负电荷可结合氨基聚糖的负电荷可结合Ca2+，这对组织的，这对组织的钙化，尤其是骨盐的沉积有重要作用钙化，尤其是骨盐的沉积有重要作用 4.生物学功能生物学功能(6)氨基聚糖的抗凝血和降血脂作用氨基聚糖的抗凝血和降血脂作用-肝素可与某些凝血因子结合而具有抗凝血作肝素可与某些凝血因子结合而具有抗凝血作用，用，-硫酸乙酰肝素硫酸乙酰肝素也有轻微的抗凝血作用。也有轻微的抗凝血作用。-血液中的肝素还可以与毛细血管壁上的脂蛋血液中的肝素还可以与毛细血管壁上的脂蛋白脂肪酶结合，而将其拽入血液循环，脂蛋白脂肪酶结合，而将其拽入血液循环，脂蛋白脂肪酶可水解三酰甘油，降低血脂。白脂肪酶可水解三酰甘油，降低血脂。4.生物学功能生物学功能