肝胆生化与肝脏疾病课件.ppt

1、肝脏的结构特点肝脏的结构特点 门静脉门静脉（养分）（养分）肝动脉肝动脉（O2）肝肝静静脉脉体体循循环环肾肾尿尿胆胆道道系系统统肠肠粪粪正常人肝脏重约正常人肝脏重约1-1.5 kg，其中，其中水份占水份占70%。除水外，除水外，蛋白质含量居首位蛋白质含量居首位。肝脏内已知的。肝脏内已知的酶酶有数百种以上有数百种以上，且有些酶是其它组织中所没有，且有些酶是其它组织中所没有或含量极少的，例如或含量极少的，例如合成酮体和尿素的酶合成酮体和尿素的酶系、系、催化芳香族氨基酸及含硫氨基酸代谢催化芳香族氨基酸及含硫氨基酸代谢的酶类。的酶类。正常人肝脏化学组成见表，肝脏成分常正常人肝脏化学组成见表，肝脏成分常随

2、随营养及疾病的情况而改变营养及疾病的情况而改变。例如，饥饿多日后，。例如，饥饿多日后，肝中蛋白质及糖原含量下降，磷脂及甘油三酯肝中蛋白质及糖原含量下降，磷脂及甘油三酯的含量升高。肝内脂类含量增加时，水分含量的含量升高。肝内脂类含量增加时，水分含量下降，如患脂肪肝时，水分可降至下降，如患脂肪肝时，水分可降至50%-5%左左右。右。成分成分百分率百分率成分成分百分率百分率水水70Na0.190蛋白质蛋白质 15K0.215糖质糖质5-10Cl0.016葡萄糖葡萄糖0.1Ca0.012甘油三酯甘油三酯2Mg0.022磷脂磷脂2.5Fe0.010胆固醇胆固醇0.3Zn0.006Cu0.002*其中其中

3、86.6%为球蛋白，为球蛋白，6.6%为白蛋白为白蛋白此外，肝脏含铁蛋白较多，是机体贮存铁最多的器官。此外，肝脏含铁蛋白较多，是机体贮存铁最多的器官。A.Carbohydrate Metabolism 1.Formation&storage of Glycogen 2.Conversion of galactose&fructose to glucose 3.Conversion of amino acids to glucose 4.Formation of many important chemical compounds(lipids,amino acids,Nt,etc.)from c

4、arbohydrate intermediatesB.Lipids Metabolism 1.Formation of lipoproteins 2.Oxidation of fatty acids 3.Formation of cholesterol&phospholipids 4.Formation of bile acids 5.Formation of fatty acids and fat from carbohydrate,protein&alcohol.肝脏的血浆脂质肝脏的血浆脂质包括甘油三酯（包括甘油三酯（TG）、磷脂）、磷脂（PL）、胆固醇（）、胆固醇（Ch）和游离脂肪酸）和

5、游离脂肪酸（FFA）。胆固醇有游离胆固醇（）。胆固醇有游离胆固醇（FC）和胆固醇酯（和胆固醇酯（CE），常称），常称血浆胆固醇血浆胆固醇为总胆固醇为总胆固醇（TC）。每种脂类的组成）。每种脂类的组成均很复杂。血浆中的磷脂主要是磷均很复杂。血浆中的磷脂主要是磷脂酰胆碱（卵磷脂）占脂酰胆碱（卵磷脂）占67%，溶血磷，溶血磷脂占脂占7%，神经磷脂占，神经磷脂占21%，乙醇胺磷，乙醇胺磷脂占脂占4%。每种磷脂的脂酸均不相同。每种磷脂的脂酸均不相同。血浆脂蛋白血浆脂蛋白 脂蛋白脂蛋白是由非极性是由非极性TG、CE、两性分子、两性分子PL、Ch和蛋白质组成。各种血浆脂蛋白都含有这些和蛋白质组成。各种血浆脂

6、蛋白都含有这些成分，但含量和比例各不相同。脂蛋白中的蛋白成分，但含量和比例各不相同。脂蛋白中的蛋白质成分称为质成分称为载脂蛋白载脂蛋白，它是决定脂蛋白结构、功，它是决定脂蛋白结构、功能和代谢的核心组分。能和代谢的核心组分。不同脂蛋白的脂质含量有不同脂蛋白的脂质含量有较大区别，质的差异较小较大区别，质的差异较小。但每种脂蛋白都由具。但每种脂蛋白都由具有其特征的载脂蛋白组成。目前有其特征的载脂蛋白组成。目前至少已发现至少已发现18种种载脂蛋白载脂蛋白，它们是，它们是apoA-、A-、A-、B-48、B-100、C-、C-、C-0-2、D、E、F，G、H、I、J、apo（a）。它们）。它们大部分由肝

7、脏合成大部分由肝脏合成。C.Protein Metabolism 1.Deamination of amino acids 2.Provision of lipotropic（抗脂肪肝的）（抗脂肪肝的）factor for far conversion to lipoproteins 3.Formation of plasma proteins 4.Urea formation 5.Amino acid interconversions,transamination&amination,synthesis of nonessential amino acids,purines,pyrimidi

8、nes,creatine phosphate.肝脏在蛋白质代谢中的作肝脏在蛋白质代谢中的作用用合成与分泌合成与分泌:自身蛋白质（包括各种自身蛋白质（包括各种代谢酶）和血浆蛋白质代谢酶）和血浆蛋白质 清蛋白（清蛋白（A A）血浆总蛋白血浆总蛋白 (60-80 g/L)(60-80 g/L)球蛋白（球蛋白（G G）A/G:1.5-2.5肝脏在蛋白质代谢中的作用肝脏在蛋白质代谢中的作用分解：分解：清除血浆蛋白质清除血浆蛋白质(清蛋白除外清蛋白除外 )的的重要器官重要器官 清除血氨的主要器官清除血氨的主要器官 氨基酸代谢极为活跃，还是芳香族氨氨基酸代谢极为活跃，还是芳香族氨基酸和芳香胺类的清除器官。基

9、酸和芳香胺类的清除器官。清蛋白清蛋白 水肿、水肿、A/GA/G凝血因子凝血因子 凝血障碍凝血障碍血中血中 支支/芳芳急性肝炎：急性肝炎：ALTALT血氨血氨支支/芳芳胺（假神经递质）胺（假神经递质）肝性脑病肝性脑病 支链氨基酸是支链氨基酸是唯一在肝外代谢唯一在肝外代谢的氨基酸，主要在骨的氨基酸，主要在骨骼肌，约占骨骼肌蛋白质的必需氨基酸的骼肌，约占骨骼肌蛋白质的必需氨基酸的3535，是体，是体内主要供能的氨基酸。内主要供能的氨基酸。肝硬化或肝性脑病的病人，肝硬化或肝性脑病的病人，支链氨基酸含量下降，支链氨基酸含量下降，芳香族氨基酸含量升高芳香族氨基酸含量升高，芳香族氨基酸，芳香族氨基酸进入脑组

10、织进入脑组织后后能释放一种抑制性神经递质，抑制大脑皮层而出现能释放一种抑制性神经递质，抑制大脑皮层而出现肝肝性脑病的肝昏迷性脑病的肝昏迷。支链氨基酸和芳香族氨基酸是由一。支链氨基酸和芳香族氨基酸是由一个载体转运通过血脑屏障，二者个载体转运通过血脑屏障，二者竞相与载体结合竞相与载体结合，当，当支链氨基酸浓度高时，抑制芳香族氨基酸进入脑组织，支链氨基酸浓度高时，抑制芳香族氨基酸进入脑组织，临床上用临床上用支链氨基酸治疗肝昏迷支链氨基酸治疗肝昏迷。正常人的比值是正常人的比值是3.0-3.53.0-3.5，而肝硬化伴肝昏迷患者，而肝硬化伴肝昏迷患者常常降低到常常降低到1.51.5以下，以下，给予病人支

11、链氨基酸后，肝昏给予病人支链氨基酸后，肝昏迷很快缓解，这是其它抗昏迷药物不可能办到的。迷很快缓解，这是其它抗昏迷药物不可能办到的。D.Other Functions 1.Storage of certain vitamins 2.Formation of blood coagulation factors 3.Storage of iron 4.Conjugation&excretion of steroid hormones 5.Detoxification 6.Metabolism of alcohol肝脏在维生素代谢中的作用肝脏在维生素代谢中的作用肝脏在维生素的肝脏在维生素的吸收、储存、

12、运输及代谢吸收、储存、运输及代谢中起中起重要作用重要作用 含维生素含维生素A、K、B1、B2、B6、B12、泛酸与叶酸最、泛酸与叶酸最多，是维生素多，是维生素A、E、K、B12的主要的主要储存储存场所场所直接参与多种维生素的直接参与多种维生素的代谢转化代谢转化 （1）将）将-胡罗卜素转变为维生素胡罗卜素转变为维生素A （2）将维生素）将维生素D3转变为转变为25-(OH)D3 （3）多种维生素在肝脏中转变为辅酶的组成成分）多种维生素在肝脏中转变为辅酶的组成成分肝脏在维生素代谢中的作用肝脏在维生素代谢中的作用 肝胆系统疾患时：肝胆系统疾患时：（1）可伴有维生素的）可伴有维生素的吸收障碍吸收障碍。

13、（2）严重肝病时，）严重肝病时，维生素维生素B1的磷酸化的磷酸化作用受影响作用受影响，从而引起有关代谢的，从而引起有关代谢的紊乱。紊乱。（3）维生素）维生素K及及A的吸收、储存与代的吸收、储存与代谢障碍而表现出血倾向、夜盲症，谢障碍而表现出血倾向、夜盲症，甚至发生肝性佝偻病甚至发生肝性佝偻病VitD羟化不足羟化不足。肝脏在激素代谢中的作用肝脏在激素代谢中的作用 激素的激素的灭活灭活(inactivation)：许多激素在发挥其调节作用后，主要在肝许多激素在发挥其调节作用后，主要在肝脏内被分解转化，从而降低或失去其活脏内被分解转化，从而降低或失去其活性。性。肝病时，体内肝病时，体内雌激素、醛固酮

14、、抗利雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高尿激素等水平升高，则可出现，则可出现男性乳男性乳房发育、肝掌、蜘蛛痣房发育、肝掌、蜘蛛痣及及水钠潴溜水钠潴溜等等现象。现象。蜘蛛痣蜘蛛痣在慢性肝炎和肝硬在慢性肝炎和肝硬化的病人中，常发现化的病人中，常发现脸部、脸部、颈部、手部颈部、手部有一种形态很有一种形态很象象蜘蛛网样蜘蛛网样的病，痣的中的病，痣的中心是一个小红点，周围放心是一个小红点，周围放射出许多细小的红丝，整射出许多细小的红丝，整个直径约个直径约0.2-20.2-2厘米。厘米。如果用细的尖硬物去压迫如果用细的尖硬物去压迫痣的中心，可以使整个蜘痣的中心，可以使整个蜘蛛痣全部消失。蛛痣全部消失。肝

15、掌肝掌是指有些肝炎是指有些肝炎病人手掌边缘常常会病人手掌边缘常常会出现许多出现许多红色的斑点，红色的斑点，或红白相间毫无规律或红白相间毫无规律的斑块的斑块，有时候不仅，有时候不仅手掌有，而且脚底也手掌有，而且脚底也有。有。如果对这种斑点或如果对这种斑点或斑块加压，可以使压斑块加压，可以使压迫区的这些点和块消迫区的这些点和块消失，变得苍白。失，变得苍白。主要原因是主要原因是体内雌性激素过多体内雌性激素过多而引起。而引起。肝功能障碍，雌性激素不能被破坏，肝功能障碍，雌性激素不能被破坏，末梢小末梢小动脉的舒张作用动脉的舒张作用过分地增强。使中心小动脉向过分地增强。使中心小动脉向四周放射出许多细小的血

16、管四周放射出许多细小的血管可以作为可以作为肝发展成慢性或硬化的标志之一肝发展成慢性或硬化的标志之一。但许多其它能引起末梢小动脉舒张作用增强的但许多其它能引起末梢小动脉舒张作用增强的疾病也可能出现这种现象，如类风湿性关节炎，疾病也可能出现这种现象，如类风湿性关节炎，营养不良等。长期饮酒的人甚至有些正常人都营养不良等。长期饮酒的人甚至有些正常人都有可能出现蜘蛛痣和肝掌现象。有可能出现蜘蛛痣和肝掌现象。胆汁是由胆汁是由胆红素、胆汁酸、胆红素、胆汁酸、胆盐胆盐等及其他成份组成的液体。等及其他成份组成的液体。肝细胞制造、分泌的胆。肝细胞制造、分泌的胆汁，经胆管输送到胆囊，胆囊汁，经胆管输送到胆囊，胆囊浓

17、缩后排放入小肠，帮助脂肪浓缩后排放入小肠，帮助脂肪的消化和吸收。的消化和吸收。人体代谢过程中所产生人体代谢过程中所产生的一些有害废物及外来的的一些有害废物及外来的毒物毒素、药物的代谢毒物毒素、药物的代谢和分解产物，均在和分解产物，均在肝脏解肝脏解毒毒。门静脉收集血中的有害物质及微生物抗原性物质门静脉收集血中的有害物质及微生物抗原性物质将将在肝内被解毒和清除在肝内被解毒和清除，使毒物成为较无毒或溶解度，使毒物成为较无毒或溶解度大的物质，随胆汁或尿液排出体外。大的物质，随胆汁或尿液排出体外。肝脏解毒有四种主要方式肝脏解毒有四种主要方式：（：（1 1）化学方法化学方法：如：如氧化、还原、分解、结合和

18、脱氧作用。如氨在肝内合氧化、还原、分解、结合和脱氧作用。如氨在肝内合成尿素，随尿排出体外。有毒物质与葡萄糖醛酸、硫成尿素，随尿排出体外。有毒物质与葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸等结合可变成无毒物质。（酸、氨基酸等结合可变成无毒物质。（2 2）分泌作用分泌作用：一些重金属（如汞）以及来自肠道的细菌，可随胆汁一些重金属（如汞）以及来自肠道的细菌，可随胆汁分泌排出。（分泌排出。（3 3）蓄积作用蓄积作用：某些生物碱如土的宁、吗：某些生物碱如土的宁、吗啡等可蓄积于肝脏，然后肝脏逐渐小量释放这些物质，啡等可蓄积于肝脏，然后肝脏逐渐小量释放这些物质，以减少中毒过程。（以减少中毒过程。（4 4）吞噬作用吞噬作用：

19、如果肝脏受损时，：如果肝脏受损时，人体就易中毒或感染，肝细胞中含有大量的人体就易中毒或感染，肝细胞中含有大量的（Kuffers cell）（肝窦形成的星形巨噬细胞）（肝窦形成的星形巨噬细胞），有很，有很强的吞噬能力，起到了吞噬病茵保护肝脏的作用。强的吞噬能力，起到了吞噬病茵保护肝脏的作用。肝脏是人体重要的肝脏是人体重要的天然免疫器官天然免疫器官，富，富含多种含多种行使天然免疫功能的细胞亚群行使天然免疫功能的细胞亚群，如，如NKT和和NK细胞细胞。肝脏是最大的。肝脏是最大的网状内皮网状内皮细胞吞噬系统细胞吞噬系统，能通过吞噬隔离和消除，能通过吞噬隔离和消除入侵及内生入侵及内生的各种抗原。的各种抗

20、原。单核单核-巨噬细胞巨噬细胞90%在肝脏在肝脏，可吞噬各种病菌、病毒及一，可吞噬各种病菌、病毒及一些炎性因子，肝内某些细胞还分泌些炎性因子，肝内某些细胞还分泌“细胞细胞因子因子”和和“趋化因子趋化因子”，发挥局部的免疫，发挥局部的免疫调控作用。调控作用。几乎所有的凝血因子都由肝脏制造，几乎所有的凝血因子都由肝脏制造，肝脏在人体凝血和抗凝两个系统的动态平肝脏在人体凝血和抗凝两个系统的动态平衡中起着重要的调节作用衡中起着重要的调节作用。肝脏是人体。肝脏是人体多多种凝血因子制造的主要场所种凝血因子制造的主要场所，人体内，人体内1212种种凝血因子，其中最重要的凝血因子，其中最重要的纤维蛋白原、凝纤

21、维蛋白原、凝血酶原，凝血因子血酶原，凝血因子IIII、VIIVII、IXIX、X X都是在都是在肝脏内合成肝脏内合成的。肝功破坏的严重程度常与的。肝功破坏的严重程度常与凝血障碍的程度相平行，临床上常见有些凝血障碍的程度相平行，临床上常见有些肝硬化患者因肝功衰竭而致出血甚至死亡。肝硬化患者因肝功衰竭而致出血甚至死亡。肝脏参与人体肝脏参与人体血容量的调节血容量的调节热量的产生热量的产生和和水、电解质的调节水、电解质的调节。如肝脏损害时对钠钾铁磷如肝脏损害时对钠钾铁磷等电解质调节失衡，常见的是水等电解质调节失衡，常见的是水钠在体内潴留，引起水肿、腹水钠在体内潴留，引起水肿、腹水等。等。Biotran

22、sformation Function of Liver一些一些内源或外源的非营养物质内源或外源的非营养物质在在体内经代谢或转化，转变为体内经代谢或转化，转变为极性或溶极性或溶解性更高解性更高的物质，进一步随的物质，进一步随尿液或胆尿液或胆汁排出汁排出的过程称为生物转化。的过程称为生物转化。内源性：如激素、胺类等内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等外源性：如药物、毒物等生物转化的对象生物转化的对象对体内的非营养物质进行转化，使对体内的非营养物质进行转化，使其其灭活灭活或或解毒解毒；更为重要的是可使这些；更为重要的是可使这些物质的物质的溶解度增加溶解度增加，易于排出易于排出体外。体外。肝

23、是主要器官，但在肺、肾、胃肠肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能道和皮肤也有一定生物转化功能 。第一相反应：第一相反应：氧化反应、还原氧化反应、还原反应和水解反应反应和水解反应第二相反应：第二相反应：结合反应结合反应最多见的生物转化反应最多见的生物转化反应（1）微粒体）微粒体依赖依赖P450的加单氧酶系的加单氧酶系：最重要的是依赖最重要的是依赖P450的加单氧酶。的加单氧酶。存在部位：存在部位：微粒体内微粒体内(滑面内质网滑面内质网)组成：组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色细胞色素，素，P450还原酶还原酶催化的基本反应催化的基本反应RH+O2+

24、NADPH+H+ROH+NADP+H2O 基本特点基本特点能能直接激活氧分子直接激活氧分子，其中一个，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，为原子被还原为水，为加单氧酶加单氧酶，或或混合功能氧化酶。混合功能氧化酶。也称也称P450羟羟化体系。化体系。u 产物：产物：羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物u 举例：举例：苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚苯巴比妥（一种具安眠活性的药物）的苯环羟化后，极性增加，催眠作用消失苯巴比妥（一种具安眠活性的药物）的苯环羟化后，极性增加，催眠作用消失 。单胺氧化酶单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)，属于黄素

25、酶类属于黄素酶类。u 存在部位：存在部位：线粒体内线粒体内u 催化的反应催化的反应催化催化胺类胺类（组胺、酪胺、尸胺、腐胺组胺、酪胺、尸胺、腐胺等肠道腐败产物）等肠道腐败产物）氧化脱氨基生成氧化脱氨基生成相应的相应的醛醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2Ou 存在部位：存在部位：胞液中，胞液中，以以NADNAD+为辅酶的为辅酶的醇脱氢酶与醛脱氢酶。醇脱氢酶与醛脱氢酶。u 催化的反应催化的反应醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化催化醇类醇类氧化成氧化成醛醛。醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)催化催化醛

26、类醛类生成生成酸酸。肝微粒体中存在着由肝微粒体中存在着由NADPHNADPH及还原型细胞及还原型细胞色素色素P450P450供氢的还原酶供氢的还原酶，为黄素蛋白酶。，为黄素蛋白酶。硝基还原酶类硝基还原酶类(nitroreductase)偶氮还原酶类偶氮还原酶类(azoreductase)还原产物：（相应胺类）还原产物：（相应胺类）（催眠药，还原后失去催眠作用）（催眠药，还原后失去催眠作用）肝细胞中有各种水解酶，如酯酶、酰胺肝细胞中有各种水解酶，如酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，分别水解各种酯键、酰胺酶及糖苷酶等，分别水解各种酯键、酰胺键及糖苷键。分布广泛，人肝脏中水解酶键及糖苷键。分布广泛，人肝脏中水

27、解酶类可催化乙酰苯胺、普鲁卡因、利多卡因类可催化乙酰苯胺、普鲁卡因、利多卡因及简单的脂肪族酯类的水解。及简单的脂肪族酯类的水解。u结合对象：凡含有结合对象：凡含有羟基、羧基或氨羟基、羧基或氨基基的药物、毒物或激素均可发生结的药物、毒物或激素均可发生结合反应合反应 u结合剂：结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团质或基团。-体内最重要的生物转化方式体内最重要的生物转化方式 2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶脱氢酶最为重要和普遍，最为重要和普遍，UDPGA为葡萄糖醛酸的活性供体，由糖醛酸为葡萄糖醛酸的活性供体

28、，由糖醛酸途径产生。肝细胞微粒体中有途径产生。肝细胞微粒体中有UDP-葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶(UGT)，能将葡萄糖醛酸基转移到毒物或其他活性物质的羟基、氨基及羧能将葡萄糖醛酸基转移到毒物或其他活性物质的羟基、氨基及羧基上，形成基上，形成葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷。结合后其毒性降低，且易排出体外。结合后其毒性降低，且易排出体外。胆红素、类固醇激素、吗啡、苯巴比妥类药物等均可在肝脏与葡胆红素、类固醇激素、吗啡、苯巴比妥类药物等均可在肝脏与葡萄糖醛酸结合而进行生物转化。临床上，用萄糖醛酸结合而进行生物转化。临床上，用葡萄糖醛酸类制剂葡萄糖醛酸类制剂(如肝泰乐如肝泰乐)治疗肝病治疗肝病，其原理

29、即增强肝脏的生物转化功能。，其原理即增强肝脏的生物转化功能。NoImage雌酮雌酮OHO3SOPAPSPAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯NOCNHNH2+C H3C OCoANOCNHNHCOCH3+H S-C o A磷酸腺苷磷酸腺苷磷酸硫酸磷酸硫酸以以3-3-磷酸腺苷磷酸腺苷5-5-磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)(PAPS)为活为活性硫酸供体，在肝细胞胞液中有硫酸转移酶，性硫酸供体，在肝细胞胞液中有硫酸转移酶，能催化将能催化将PAPSPAPS中的硫酸根转移到类固醇、酚类中的硫酸根转移到类固醇、酚类的羟基上，生成硫酸酯。雌酮在肝内与硫酸结的羟基上，生成硫酸酯。雌酮在肝内与硫酸结合而失活合而失活 。异烟肼

30、异烟肼 乙酰辅酶乙酰辅酶A A 乙酰异烟肼乙酰异烟肼 辅酶辅酶A A在在乙酰基转移酶乙酰基转移酶的催化下，由乙的催化下，由乙酰酰CoACoA作乙酰基供体，与芳香族胺类作乙酰基供体，与芳香族胺类化合物结合生成相应的乙酰化衍生物。化合物结合生成相应的乙酰化衍生物。如磺胺类药物及抗结核药异烟肼在肝如磺胺类药物及抗结核药异烟肼在肝脏经乙酰化而失去作用。脏经乙酰化而失去作用。环氧萘环氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-S-二氢萘醇谷胱甘肽二氢萘醇谷胱甘肽NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血红

31、素胆绿素胆红素血红素加氧酶胆绿素还原酶HN尼克酰胺尼克酰胺 N-N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺肝细胞液及微粒体中具有多种肝细胞液及微粒体中具有多种转甲转甲基酶基酶，含有，含有羟基、巯基或氨基的化合物羟基、巯基或氨基的化合物可进行甲基化反应可进行甲基化反应，甲基供体是甲基供体是S-S-腺苷腺苷蛋氨酸蛋氨酸(SAM)(SAM)。例如，尼克酰胺可甲基。例如，尼克酰胺可甲基化生成化生成N-N-甲基尼克酰胺。甲基尼克酰胺。胆酸胆酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨胆酸甘氨胆酸某些毒物、药物的某些毒物、药物的羧基与辅酶羧基与辅酶A A结合结合形成形成酰基辅酶酰基辅酶A A后，在后，在酰基酰基CoACoA：氨基酸：氨基酸N

32、-N-酰基转酰基转移酶移酶催化下催化下与甘氨酸结合与甘氨酸结合，生成相应的结合，生成相应的结合产物。如马尿酸的生成。产物。如马尿酸的生成。影响因素影响因素：年龄、性别、疾病、：年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等诱导物、抑制物等意义意义：指导用药：指导用药 有些物质，通过生物转化、其有些物质，通过生物转化、其活性或毒性反而活性或毒性反而加强加强，即不是灭活而是激活。如苯骈芘，即不是灭活而是激活。如苯骈芘(致癌物致癌物)是在肝内经过生物转化才形成终致癌物的是在肝内经过生物转化才形成终致癌物的,这就这就是生物转化的是生物转化的解毒和致毒解毒和致毒的的双重特性双重特性。苯骈芘苯骈芘7,8-7,8-环氧

33、苯骈芘环氧苯骈芘四氢苯骈芘四氢苯骈芘(终致癌物终致癌物)混合功能氧化酶混合功能氧化酶还有些致癌物在体内还有些致癌物在体内存在多种转化方存在多种转化方式式，有的属于致癌有的属于致癌(活化活化)，有的则属于解，有的则属于解毒毒，例如黄曲霉素，例如黄曲霉素B1(B1(aflatoxin B1)的生物的生物转化。转化。胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢 Metabolism of Bile and Bile Acids肝细胞分泌的胆汁具有肝细胞分泌的胆汁具有双重功双重功能能：一是作为：一是作为消化液消化液，促进脂，促进脂类的消化和吸收，二是作为类的消化和吸收，二是作为排排泄液泄液，将体内某些代谢产物

34、，将体内某些代谢产物(胆胆红素、胆固醇红素、胆固醇)及经肝生物转化及经肝生物转化的非营养物排入肠腔，随粪便的非营养物排入肠腔，随粪便排出体外。排出体外。胆汁酸是胆汁的主胆汁酸是胆汁的主要成分，具有重要生理功能要成分，具有重要生理功能。胆道系统胆道系统肝分泌肝分泌胆囊浓缩胆囊浓缩(肝胆汁肝胆汁)(胆囊胆汁胆囊胆汁)主要有机成分主要有机成分胆汁酸盐胆汁酸盐(含量最高含量最高)、多、多种酶等。种酶等。胆汁酸胆汁酸(bile acids)的概念的概念胆汁酸胆汁酸是存在于胆汁中一大类是存在于胆汁中一大类胆烷酸胆烷酸的总称，的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，

35、简称胆盐称胆盐(bile salts)。胆汁酸的分类胆汁酸的分类 按按结构结构分分 游离胆汁酸游离胆汁酸:结合胆汁酸结合胆汁酸:胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸牛磺胆酸牛磺胆酸甘氨胆酸甘氨胆酸 按按来源来源分分初级胆汁酸初级胆汁酸:次级胆汁酸次级胆汁酸:初级胆汁酸初级胆汁酸是肝细胞是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸次级胆汁酸在在肠道细菌作用肠道细菌作用下初级胆汁酸下初级胆汁酸 7-7-羟基脱氧羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸

36、。胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸石胆酸石胆酸石胆酸 Lithocholic acid(LCA)-鼠胆酸鼠胆酸 -Muricholic acid 熊脱氧胆酸熊脱氧胆酸 Ursodeoxycholic acid(UDCA)猪脱氧胆酸猪脱氧胆酸 Hyodeoxycholic acid 鼠脱氧胆酸鼠脱氧胆酸 Murideoxycholic acid 脱氧胆酸脱氧胆酸 Deoxycholic acid(DCA)猪胆酸猪胆酸 Hyocholic acid 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸Chenodeoxycholic acid(CDCA)海豹胆酸海豹胆酸 Phocacholic-鼠胆酸鼠胆酸 -

37、Muricholic acid熊胆酸熊胆酸 Ursocholic acid 海豹脱氧胆酸海豹脱氧胆酸Phocadeoxycholic-鼠胆酸鼠胆酸 -Muricholic acid胆酸胆酸 Cholic acid胆汁酸种类胆汁酸种类人类人类奶牛奶牛鸡鸡胆酸胆酸404067.167.17.47.4脱氧胆酸脱氧胆酸202024.424.40.70.7鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸40405.45.461.161.1熊脱氧胆酸熊脱氧胆酸微量微量微量微量-其它其它微量微量微量微量-医药上具有免疫调节作医药上具有免疫调节作用，改善肝排泄、溶解用，改善肝排泄、溶解胆结石、解毒、抑菌、胆结石、解毒、抑菌、抗炎、抗过敏

38、、镇咳、抗炎、抗过敏、镇咳、祛痰、降压、助消化等，祛痰、降压、助消化等，具有利胆、增加肝血流具有利胆、增加肝血流量、促进脂肪吸收。用量、促进脂肪吸收。用于胆汁郁滞、改善肝功于胆汁郁滞、改善肝功能、溶解结石等。能、溶解结石等。熊脱氧胆酸（熊脱氧胆酸（USDA）鹅脱氧胆酸（鹅脱氧胆酸（CDCACDCA）主要用于合成熊去氧胆酸。主要用于合成熊去氧胆酸。胆石溶解剂，用于胆固醇高而引起胆石溶解剂，用于胆固醇高而引起的结石、胆道炎和胆囊炎等。的结石、胆道炎和胆囊炎等。部位：部位：肝细胞的胞液和微粒体中肝细胞的胞液和微粒体中原料：原料：胆固醇胆固醇胆固醇转化成胆汁酸是其在体内胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢

39、的主要去路代谢的主要去路限速酶：胆固醇限速酶：胆固醇7-羟化酶羟化酶 胆固醇胆固醇(27C)7-羟化胆固醇羟化胆固醇初级胆汁酸初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸结合型初级胆汁酸7-羟化酶羟化酶部位：小肠下段和大肠部位：小肠下段和大肠过程过程:初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸肠肠 菌菌水解脱羟水解脱羟 肠道中的各种胆汁酸平均有肠道中的各种胆汁酸平均有95%95%被被肠壁重吸收肠壁重吸收，其余的随粪便排出。重吸收主要有两种方式：其余的随粪便排出。重吸收主要有两种方式：结合型胆汁酸在回肠部位结合型胆汁酸在回肠部位。游游离型胆汁酸在小肠各部及大肠离型胆汁酸在小肠各部及大肠。胆。胆汁酸的重吸收

40、汁酸的重吸收，石胆，石胆酸主要以游离型存在，故大部分不被吸收而排酸主要以游离型存在，故大部分不被吸收而排出。正常人每日从粪便排出的胆汁酸约出。正常人每日从粪便排出的胆汁酸约0.4-0.60.4-0.6克。克。胆汁酸随胆汁排入胆汁酸随胆汁排入肠腔肠腔后，通过重吸收经后，通过重吸收经门静脉门静脉又回到又回到肝肝，在肝，在肝内转变为结合型胆汁酸内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次经胆道再次排入肠腔排入肠腔的过程的过程。Enterohepatic Circulation of Bile Acid将将有限有限的胆汁酸的胆汁酸反复利用反复利用以以满足人体对胆汁酸的生理需要。满足人体对胆汁酸的生理需要。正常人体

41、肝脏内胆汁酸池不过正常人体肝脏内胆汁酸池不过3-53-5克，而维持脂类物质消化吸收，克，而维持脂类物质消化吸收，需要肝脏每天合成需要肝脏每天合成16-3216-32克，依靠克，依靠胆汁酸的肠肝循环可胆汁酸的肠肝循环可弥补胆汁酸弥补胆汁酸的合成不足的合成不足。1.促进促进脂类的消化脂类的消化与吸收。与吸收。2.抑制胆汁中胆固醇的析出，抑制胆汁中胆固醇的析出，抑制胆囊结石形成。抑制胆囊结石形成。Metabolism of Bile Pigments and Jaundice胆色素胆色素(bile pigments)是体内是体内铁卟啉铁卟啉化合物化合物（血红蛋白、肌红蛋白、过氧（血红蛋白、肌红蛋白、

42、过氧化物（氢）酶、细胞色素、血红素等）化物（氢）酶、细胞色素、血红素等）的主要的主要分解代谢产物分解代谢产物，包括，包括胆红素胆红素(bilirubin)、胆绿素胆绿素(biliverdin)、胆素胆素原原(bilinogen)和和胆素胆素(bilin)等。除胆素等。除胆素原族无色，其他都有一定颜色，故称原族无色，其他都有一定颜色，故称胆色素。胆色素。胆红素是胆汁中的主要色素，呈胆红素是胆汁中的主要色素，呈橙黄色橙黄色。胆红素具有：胆红素具有：毒性作用毒性作用 抗氧化（抑制亚油酸和磷脂的氧化）抗氧化（抑制亚油酸和磷脂的氧化）胆色素代谢以胆红素代谢为中心胆色素代谢以胆红素代谢为中心。肝脏在胆色素

43、代谢中起着重要作用肝脏在胆色素代谢中起着重要作用。部位部位 肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液微粒体与胞液中，关键酶：中，关键酶：血红素加氧酶血红素加氧酶。过程过程血红蛋白血红蛋白血红素珠蛋白血红素珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素胆红素的性质胆红素的性质亲脂疏水，亲脂疏水，对大脑具有毒性作用对大脑具有毒性作用。NHNPPNHOOHHH胆红素HH+8Hd-尿胆素原+8HHNHNHNPPNHOOHHHHNNHNPPNHOOHHHHNHHHHHHHHH中胆素原（i-尿胆素原）d-尿胆素HNHNPPNHOOHHHHNHHHHHHHHH粪胆素原（l-尿胆素原）+4

44、H2H2H中胆素（i-尿胆素）粪胆素（l-尿胆素）HH2H胆红素的来源胆红素的来源:（250 350 mg/天）。天）。70%：血红蛋：血红蛋白中的血红素白中的血红素30%：过氧化：过氧化物酶、过氧化物酶、过氧化氢酶、细胞色氢酶、细胞色素及肌红蛋白素及肌红蛋白中的血红素。中的血红素。胆红素的转运胆红素的转运意义意义增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。红素自由通过生物膜产生毒性作用。竞争结合剂竞争结合剂某些有机阴离子如磺胺类、脂肪酸、胆汁酸、某些有机阴离子如磺胺类、脂肪酸、胆汁酸、水杨酸等可与胆红素竞争与清蛋白结合，从而使胆水杨酸等

45、可与胆红素竞争与清蛋白结合，从而使胆红素游离出来，增加其透入细胞的可能性。过多的红素游离出来，增加其透入细胞的可能性。过多的游离胆红素可与脑部基底核的脂类结合，并干扰脑游离胆红素可与脑部基底核的脂类结合，并干扰脑的正常功能，称的正常功能，称胆红素脑病或核黄疸。胆红素脑病或核黄疸。运输形式运输形式胆红素胆红素+清蛋白清蛋白清蛋白清蛋白-胆红素复合体胆红素复合体转化转化 部位：部位：肝脏滑面内网质肝脏滑面内网质 反应：反应：结合反应（主要结合物为结合反应（主要结合物为UDP葡葡萄糖醛酸萄糖醛酸-UDPGA）酶：酶：葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶 产物：主要产物：主要为为双葡萄糖醛酸胆红素双葡

46、萄糖醛酸胆红素，另，另有有少量单葡萄糖醛酸胆红素少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红硫酸胆红素素，统称为，统称为结合胆红素。结合胆红素。胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 +UDP 胆红素胆红素 +UDPGA胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDPUDP-葡糖醛酸葡糖醛酸基转移酶基转移酶 葡糖醛酸胆红素的生葡糖醛酸胆红素的生成成结合胆红素结合胆红素从肝细胞毛从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中细胆管排泄入胆汁中，再，再随胆汁排入肠道随胆汁排入肠道。结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原肠肠 菌菌葡萄糖

47、醛酸葡萄糖醛酸还原还原胆素胆素氧化氧化过程过程胆素原胆素原：中胆素原，粪胆素原，：中胆素原，粪胆素原，d-d-尿胆素原尿胆素原胆素胆素：i-i-尿胆素，粪胆素，尿胆素，粪胆素，d-d-尿胆素尿胆素游离胆红素游离胆红素胆素原及胆素的生成反应胆素原及胆素的生成反应胆红素胆红素d-d-尿胆素原尿胆素原d-d-尿胆素尿胆素中胆素中胆素(i-(i-尿尿胆素胆素)中胆素原中胆素原(i-(i-尿胆素原尿胆素原)粪胆素原粪胆素原(I-(I-尿胆素原尿胆素原)粪胆素粪胆素(I-(I-尿胆素）尿胆素）肠道中有肠道中有少量的少量的（约约10%-10%-20%20%）胆素原可被肠粘膜细胆素原可被肠粘膜细胞重吸收胞重吸

48、收，经，经门静脉入肝门静脉入肝，其它其它大部分大部分则随胆汁排入则随胆汁排入肠道肠道，形成胆素原的肠肝，形成胆素原的肠肝循环循环.结合胆红素：结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。合胆红素，又称直接胆红素。游离胆红素：游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。游离胆红素，又称间接胆红素。两种胆红素两种胆红素正常血清胆红素浓度正常血清胆红素浓度116 mol/l (0.1 1 mg/dl)4/5为游离为游离胆红素，其余为结合胆红素胆红素，其余为结合胆红素 项项 目目 游离胆红素游

49、离胆红素 结合胆红素结合胆红素 别别 名名间接胆红素，间接胆红素，血胆红素血胆红素直接胆红素，直接胆红素，肝胆红素肝胆红素与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合未结合未结合 结合结合与重氮试剂反应与重氮试剂反应慢或间接反应慢或间接反应迅速直接反应迅速直接反应水中溶解度水中溶解度小小大大经肾随尿排出经肾随尿排出不能不能能能通透细胞膜对脑的通透细胞膜对脑的毒性作用毒性作用大大无无黄疸黄疸(Jaundice)概念：概念：指指高胆红素血症高胆红素血症，临床表现为血中胆，临床表现为血中胆红素增高而使巩膜、皮肤、粘膜以及其他组红素增高而使巩膜、皮肤、粘膜以及其他组织和体液出现黄染，也有称织和体液出现黄染，也有称

50、黄胆黄胆。高胆红素血症高胆红素血症：血清胆红素过高。血清胆红素过高。隐形黄疸隐形黄疸：当血清胆红素浓度为当血清胆红素浓度为17.1-34.2 umol(1-2 mg/d1)时，肉眼看不出黄疸。时，肉眼看不出黄疸。黄疸黄疸：血清胆红素浓度高于血清胆红素浓度高于34.2 umol/L 34.2 umol/L(2 mg/d1)(2 mg/d1)时则为显性黄疸。时则为显性黄疸。1 1、由于、由于红细胞破坏增加红细胞破坏增加，胆红素生成过多胆红素生成过多而引起的而引起的溶血性黄疸溶血性黄疸。2 2、肝细胞病变肝细胞病变以致胆红素代谢失常而引起以致胆红素代谢失常而引起的的肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸。3 3、