阿尔茨海默病诊断策略课件.ppt

1、阿尔茨海默病的诊断策略阿尔茨海默病的诊断策略Alois Alzheimer概念概念u 阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers Disease，AD），是发生），是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，是老年期痴呆的最为特征的中枢神经系统退行性病变，是老年期痴呆的最常见类型，约占老年期痴呆的常见类型，约占老年期痴呆的50%。u 临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为的改变等。力损害、抽象思维和计算

2、力损害、人格和行为的改变等。19961996年年 不认识熟人不认识熟人20002000年年 不认识妻子不认识妻子 不知自己曾为总统不知自己曾为总统 说话、做事困难说话、做事困难20042004年年 死于阿尔茨海默病死于阿尔茨海默病19941994年的年的1111月月5 5日，日，美国前总统里根向公众宣布：美国前总统里根向公众宣布：“我最近被告知我是美国将患阿尔茨海默病的人中的一员。目前，我感觉我最近被告知我是美国将患阿尔茨海默病的人中的一员。目前，我感觉良好。我打算在上帝赐予我的有生之年，一如既往地做我的事情。我还将良好。我打算在上帝赐予我的有生之年，一如既往地做我的事情。我还将和我的爱妻南希

3、及全家一起在生命的旅途上行进。我打算多享受些野外生和我的爱妻南希及全家一起在生命的旅途上行进。我打算多享受些野外生活的乐趣并与我的朋友和支持者们保持联系。活的乐趣并与我的朋友和支持者们保持联系。”1907年德国精神科医师和神经解剖学家年德国精神科医师和神经解剖学家Alois Alzheimer首先首先报道报道1例例51岁女性患者，进行性记忆和语言能力丧失及识别能岁女性患者，进行性记忆和语言能力丧失及识别能力障碍，病情逐渐恶化、力障碍，病情逐渐恶化、4年半后死亡，病解发现脑萎缩、老年半后死亡，病解发现脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变。年斑和神经原纤维改变。1910年，在德国精神病学家年，在德国精神

4、病学家Emil Kraepelin首次将这类患者首次将这类患者命名为阿尔茨海默病命名为阿尔茨海默病 研究历史研究历史 1968年，年，Blessed和和Roth的的Dementia量表的应用为痴量表的应用为痴呆的临床研究提供了客观诊断指标，大大推动了痴呆的呆的临床研究提供了客观诊断指标，大大推动了痴呆的研究进展研究进展 1984年，美国由美国国立神经病、语言交流障碍和卒中年，美国由美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所研究所(NINCDS)和阿尔茨海默病和阿尔茨海默病(AD)及相关疾病学会及相关疾病学会(ADRDA)共同组建的专家小组发表文章，描述了共同组建的专家小组发表文章，描述了AD的的

5、临床诊断内容，讨论了关于临床诊断内容，讨论了关于AD病史、临床检查、神经心病史、临床检查、神经心理学测验和实验窜评估等内容，并建立了理学测验和实验窜评估等内容，并建立了AD的临床诊断的临床诊断标准，即通常所称的标准，即通常所称的NINCDS-ADRDA标准标准 研究历史研究历史 2011年年ADI的年度报告重点讨论了的年度报告重点讨论了AD早期诊断和干预的重要早期诊断和干预的重要意义意义 同年，美国国立老化研究所（同年，美国国立老化研究所（NIA）与阿尔茨海默病协会共同）与阿尔茨海默病协会共同组织的专家组公布了新的诊断指南，提出了组织的专家组公布了新的诊断指南，提出了AD病程病程3个阶段的个阶

6、段的诊断框架，即：痴呆阶段、有症状的痴呆前期、无症状的临床诊断框架，即：痴呆阶段、有症状的痴呆前期、无症状的临床前期。修订版前期。修订版AD诊断标准中共产生了诊断标准中共产生了3个文件，其中，临床前个文件，其中，临床前期诊断标准仅推荐用于研究使用，可归于期诊断标准仅推荐用于研究使用，可归于AD的的MCI阶段标准阶段标准和和AD痴呆的诊断标准分别包括推荐用于临床诊断的核心临床痴呆的诊断标准分别包括推荐用于临床诊断的核心临床标准和推荐用于科研的纳入生物标志物的诊断标准标准和推荐用于科研的纳入生物标志物的诊断标准 研究历史研究历史Alois Alzheimer 遗传因素：遗传因素：家族性家族性AD(

7、familiar AD,FAD)约占约占5%，常染色体显性遗，常染色体显性遗传，多于传，多于65岁以前发病，已发现有关的基因突变：岁以前发病，已发现有关的基因突变：淀粉样前体蛋白淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)基基因：因：21号染色体号染色体早老素早老素1(presenilin l，PS1)基因：基因：14号染色体号染色体早老素早老素2(presenilin 2，PS2)基因：基因：1号染色体号染色体 散发性散发性AD(sporadic AD,SAD)占占90%以上，目前肯定的以上，目前肯定的仅位于仅位于19号染色体的载脂蛋白号染色体的载脂蛋白E（A

8、POE）基因，）基因，APOE4携带者是携带者是SAD的高危人群；的高危人群；新进展：新进展：表观遗传学改变，如表观遗传学改变，如DNA methylation、microRNA参与参与SAD的发病的发病病因和发病机制病因和发病机制Alois Alzheimer病因和发病机制病因和发病机制 发病机制：发病机制：-淀粉样蛋白（淀粉样蛋白（A）瀑布假说）瀑布假说 A的生成与清除失衡是导致神的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件经元变性和痴呆发生的起始事件；家族性家族性AD的三种基因突变均可导致的三种基因突变均可导致A的过度生成的过度生成 APP蛋白水解过程Alois Alzheime

9、r病因和发病机制病因和发病机制 发病机制：发病机制：Tau蛋白假说蛋白假说 过度磷酸化的过度磷酸化的Tau蛋白影响了神经元骨架微蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性，从而导致神经原纤维缠结形成，进而破坏了管蛋白的稳定性，从而导致神经原纤维缠结形成，进而破坏了神经元及突触的正常功能神经元及突触的正常功能；神经血管假说神经血管假说 脑血管功能失常导致神经元细胞功能障碍，脑血管功能失常导致神经元细胞功能障碍，A清清除能力下降，导致认知功能损害除能力下降，导致认知功能损害细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎性机制、线粒体功能障碍等细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎性机制、线粒体功能障碍等Alois Al

10、zheimer病因和发病机制病因和发病机制神经递质障碍神经递质障碍：胆碱能系统：脑内隔区、胆碱能系统：脑内隔区、Meynert基底核等部位的胆碱基底核等部位的胆碱能神经元明显减少能神经元明显减少大脑皮质及海马胆碱乙酰转大脑皮质及海马胆碱乙酰转移酶移酶(ChAT)、乙酰胆碱酯酶、乙酰胆碱酯酶(AChE)活性降低活性降低 ACh水平降低，且降低的水平降低，且降低的程度与痴呆的严重性呈正相关程度与痴呆的严重性呈正相关N.basalis Meynert海马海马 皮层皮层Alois Alzheimer病理病理AD的大体病理表现为脑的体积缩小和重量减轻，脑沟加深、的大体病理表现为脑的体积缩小和重量减轻，脑

11、沟加深、变宽，脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩变宽，脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩Alois Alzheimer病理病理u 组织病理学的典型的改变：组织病理学的典型的改变：神经炎性斑神经炎性斑 神经原纤维缠结神经原纤维缠结 神经元缺失神经元缺失 胶质增生胶质增生神经炎性斑神经炎性斑神经原纤维缠结神经原纤维缠结Alois Alzheimer临床表现临床表现 “A”ADL(activity of daily living)反映患者社会生活能力下降程度。反映患者社会生活能力下降程度。“B”behavior(精神行为异常精神行为异常)精神情感症状精神情感症状 行为异常行为异常 “C”cognition(

12、认知功能障碍认知功能障碍)Alois Alzheimer临床表现临床表现轻度：轻度：记忆障碍：首先近事记忆减退，后出现远期记忆减退记忆障碍：首先近事记忆减退，后出现远期记忆减退中度：中度：思维和判断力障碍、性格改变和情感障碍思维和判断力障碍、性格改变和情感障碍逻辑思维、综合分析能力减退逻辑思维、综合分析能力减退局灶性脑部症状局灶性脑部症状行为和精神活动障碍行为和精神活动障碍人格改变人格改变Alois Alzheimer临床表现临床表现重度：重度：不能完成日常简单的生活事项不能完成日常简单的生活事项与外界丧失接触能力与外界丧失接触能力四肢出现强直或屈曲瘫痪四肢出现强直或屈曲瘫痪全身系统疾病的症状

13、全身系统疾病的症状Alois Alzheimer辅助检查辅助检查神经心理学检查神经心理学检查影像学检查影像学检查脑电图脑电图生物学标志物生物学标志物基因检查基因检查Alois Alzheimer辅助检查辅助检查神经心理学检查神经心理学检查对对AD的认知评估领域应包括：定向力、记忆功能、言语功能、应的认知评估领域应包括：定向力、记忆功能、言语功能、应用能力、注意力、知觉和执行功能七个领域。用能力、注意力、知觉和执行功能七个领域。大体评价量表大体评价量表，如简易精神状况检查量表（，如简易精神状况检查量表（MMSE）、阿尔茨）、阿尔茨海默病认知功能评价量表（海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）

14、、蒙特利尔认知评价量表）、蒙特利尔认知评价量表（MoCA）；）；分级量表分级量表，如临床痴呆评定量表（，如临床痴呆评定量表（CDR）和总体衰退量表）和总体衰退量表（HAMD）；）；精神行为评定量表精神行为评定量表，如痴呆行为障碍量表（，如痴呆行为障碍量表（DBD）、汉密尔顿）、汉密尔顿抑郁量表（抑郁量表（HAMD）、神经精神问卷（）、神经精神问卷（NPI）；）；用于鉴别的量表用于鉴别的量表，如，如Hachinski缺血量表。缺血量表。Alois Alzheimer辅助检查辅助检查影像学检查影像学检查ADMRI示颞叶、海马萎缩示颞叶、海马萎缩PET示示A的沉积的沉积 NormalAlois Al

15、zheimer辅助检查辅助检查影像学检查影像学检查ADNormalPET示示A的沉积的沉积Alois Alzheimer辅助检查辅助检查脑电图脑电图u脑电图脑电图 早期：波幅降低和早期：波幅降低和节律减慢；节律减慢；随病情进展：较广泛的随病情进展：较广泛的活动，以额、顶叶明显；活动，以额、顶叶明显；晚期：弥漫性慢波，典型表现是在普通晚期：弥漫性慢波，典型表现是在普通波的背景上波的背景上重叠着重叠着波。波。现在现在AD的诊断方法以表型改变为基础，表型改变是不可逆脑部退化的结果。的诊断方法以表型改变为基础，表型改变是不可逆脑部退化的结果。新的方法的应以在疾病的新的方法的应以在疾病的症状前诊断症状前

16、诊断为目的。为目的。辅助检查辅助检查生物学标志物生物学标志物AD的生物学标志物的生物学标志物 早发性AD:常染色体显性遗传 -淀粉样蛋白前体(APP)基因 3%20%21q11.222.2 早老素1(PS1)基因 30%70%14q24.3 早老素2(PS2)基因 少见 1q31.42 与PS1 67%同源性辅助检查辅助检查基因检查基因检查 晚发性AD（散发性AD）多个基因的协同作用多个基因的协同作用 载脂蛋白E4基因(ApoE4)19q13.2 其他 辅助检查辅助检查基因检查基因检查 诊断诊断DSM-IVu美国精神障碍诊断统计手册美国精神障碍诊断统计手册（第四版）（第四版）DSM-IV：1、

17、进展性多个认知功能缺失，包括以下两项：、进展性多个认知功能缺失，包括以下两项：记忆障碍，包括学习新知识和回忆旧知识均有障碍记忆障碍，包括学习新知识和回忆旧知识均有障碍一个或数个下列功能障碍，如失语、失用、失认，以及执行功能障碍一个或数个下列功能障碍，如失语、失用、失认，以及执行功能障碍2、以上认知功能障碍导致患者社会活动和职业工作能力明显减退，不能、以上认知功能障碍导致患者社会活动和职业工作能力明显减退，不能胜任以往工作胜任以往工作3、认知功能丧失为逐渐起病，并缓慢持续进展、认知功能丧失为逐渐起病，并缓慢持续进展4、认知缺陷，并非由下列原因导致：、认知缺陷，并非由下列原因导致：中枢神经系统疾病

18、（脑血管病、帕金森病、亨廷顿病、慢性硬膜下血肿、中枢神经系统疾病（脑血管病、帕金森病、亨廷顿病、慢性硬膜下血肿、正常颅压脑积水、脑肿瘤等）正常颅压脑积水、脑肿瘤等）系统性疾病（甲状腺功能减退、维生素系统性疾病（甲状腺功能减退、维生素B12缺乏、叶酸缺乏、烟酸缺乏、缺乏、叶酸缺乏、烟酸缺乏、高钾血症、神经梅毒和高钾血症、神经梅毒和HIV感染等）感染等）活性物质所致痴呆活性物质所致痴呆5、这些缺陷并非由于谵妄所致、这些缺陷并非由于谵妄所致6、不能由其他精神疾病（如抑郁、精神分裂症）解释、不能由其他精神疾病（如抑郁、精神分裂症）解释Alois Alzheimer是痴呆、缓慢进展是痴呆、缓慢进展除外其

19、他原因除外其他原因排除标准排除标准1、突然起病或卒、突然起病或卒中样发作中样发作2、早期有局灶性、早期有局灶性神经系统体征，如神经系统体征，如偏瘫、感觉丧失、偏瘫、感觉丧失、视野缺损、共济失视野缺损、共济失调调3、起病或疾病早、起病或疾病早期有癫痫发作或步期有癫痫发作或步态异常态异常诊断诊断NINCDS-ADRDAu美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会诊断标准诊断标准1、痴呆：临床检查和认、痴呆：临床检查和认知量表测查确定有痴呆知量表测查确定有痴呆2、两个或两个以上认知、两个或两个以上认知功能缺损，且进行性恶化

20、功能缺损，且进行性恶化3、无意识障碍、无意识障碍4、40-90岁起病，多见于岁起病，多见于65岁以后岁以后5、排除其他引起进行性、排除其他引起进行性记忆和认知功能损害的系记忆和认知功能损害的系统性疾病和脑部疾病统性疾病和脑部疾病支持标准支持标准1、特殊性认知功能功能如言语、特殊性认知功能功能如言语（失语症）、运动技能（失用（失语症）、运动技能（失用证）、知觉（失认证）的进行证）、知觉（失认证）的进行性损害性损害2、日常生活功能损害或行为方、日常生活功能损害或行为方式的改变式的改变3、家庭中有类似病史，特别是、家庭中有类似病史，特别是有神经病理学或实验室证据者有神经病理学或实验室证据者4、实验室

21、检查腰穿压力正常；、实验室检查腰穿压力正常；脑电图正常或无特殊性的改变，脑电图正常或无特殊性的改变，如慢波增加；如慢波增加；CT或或MRI证实有证实有脑萎缩，且随检查有进行性加脑萎缩，且随检查有进行性加重重AD AD 临床进展模型：临床前临床进展模型：临床前ADAD阶段是指阶段是指MCIMCI之前的阶段，包括：之前的阶段，包括：症状前期的常染色体显性遗传突变症状前期的常染色体显性遗传突变的携带者的携带者 无症状的生物标志物阳性老年人，无症状的生物标志物阳性老年人，他们有进展为他们有进展为MCIMCI和和ADAD痴呆的风险痴呆的风险 生物标志物阳性的个体，他们与自生物标志物阳性的个体，他们与自己

22、的基线比较已经有轻微的认知功能己的基线比较已经有轻微的认知功能下降，而且这种下降超过了正常的老下降，而且这种下降超过了正常的老龄化，但是尚未达到龄化，但是尚未达到MCIMCI诊断标准诊断标准AD病理和临床发展过程的模型病理和临床发展过程的模型AD临床前阶段的定义临床前阶段的定义ADAD病理生理级联过程的假象模型：病理生理级联过程的假象模型：这个模型假设这个模型假设AA沉积在沉积在ADAD病理级联过病理级联过程中是程中是“上游上游”事件，他与事件，他与“下游下游”的突触障碍、神经退行性变、神经元的突触障碍、神经退行性变、神经元丢失相关。丢失相关。虽然近年来动物模型研究证实特定形虽然近年来动物模型

23、研究证实特定形式的式的AA可能导致突触形态和功能的改可能导致突触形态和功能的改变，但在散发型迟发变，但在散发型迟发ADAD中，中，AA是否足是否足以启动神经退行性变过程尚不清楚以启动神经退行性变过程尚不清楚 年龄、遗传及其他特异性个体因素，年龄、遗传及其他特异性个体因素，如脑及认知储备或其他脑病，可能会如脑及认知储备或其他脑病，可能会影响个体对影响个体对AA的反应和（或）进展至的反应和（或）进展至临床临床ADAD的速度的速度AD病理和临床发展过程的模型病理和临床发展过程的模型AD AD 动态生物学标志物的假象模型：动态生物学标志物的假象模型：用脑脊液用脑脊液A42A42分析或分析或PETAPE

24、TA成像来鉴定成像来鉴定AA 用用FDG PETFDG PET或功能磁共振来证实突触功或功能磁共振来证实突触功能障碍能障碍 通过脑脊液通过脑脊液tautau蛋白或磷酸化蛋白或磷酸化tautau蛋白蛋白来证实神经元损伤来证实神经元损伤 通过结构磁共振来观察脑结构通过结构磁共振来观察脑结构AD病理和临床发展过程的模型病理和临床发展过程的模型AD AD 痴呆及斑块的表观情况：痴呆及斑块的表观情况：在在AA沉积（在大规模尸检中发现淀粉沉积（在大规模尸检中发现淀粉样斑块的比例）和出现样斑块的比例）和出现ADAD痴呆临床症痴呆临床症状（通过状（通过3 3个流行病学研究估算的发病个流行病学研究估算的发病率）之间有一个大约率）之间有一个大约1010年的间隔年的间隔AD病理和临床发展过程的模型病理和临床发展过程的模型Thanks for your attention！