静脉血栓部分课件.pptx

1、静脉血栓形成静脉血栓形成 低流速低流速 对血小板依赖程度很低对血小板依赖程度很低静静脉脉预防和治疗静脉系统血栓预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主抗凝治疗为主2传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径Dunn CJ,et al.Drugs.2000(60)1:203-2373对传统凝血模式的质疑对传统凝血模式的质疑Davie EW.THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819508324修订的凝血模式修订的凝血模式Davie EW.THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTR

2、Y.2003;278;51:5081950832Monroe DM,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2006;26:41-485XIIaXIIa因子参与接触性血栓形成因子参与接触性血栓形成Renne T,et al.JEM.2005(202)2:271-281Davie EW,et al.Biochemistry.1991(30)43:10363-103706XIaXIIaIXaVIIa-III组织因子途径抑制物抗凝血酶IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白蛋白蛋白C/C/蛋白蛋白S SXaVIIIaVa内源性凝血系统内源性凝血系统外源性凝血系

3、统外源性凝血系统凝血与抗凝系统凝血与抗凝系统7研发中的抗凝药物研发中的抗凝药物TFPI(tifacogin)FondaparinuxIdraparinuxRivaroxabanApixabanLY517717YM150DU-176bPRT-054021XimelagatranDabigatran口服制剂口服制剂静脉制剂静脉制剂DX-9065aOtamixabanATAPC sTM(ART-123)Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005TTP889Hirudin Bivalirudin ArgatrabanXaIIaTF/VIIaXIXIXa

4、VIIIaVaIIFibrinFibrinogen只抑制游离的Xa因子Hold at 90F for 17 hours.磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当95 0.三尖瓣区收缩期杂音（41.The New England Journal of Medicine.TFPI(tifacogin)ATIII+Xa+IIaEur J Clin Invest 2005VKAs:多个作用靶点，口服*Random effects analysis行走后患肢易疲劳或肿胀加重*Random effects analysisHold at 90F for 17 hours.8 24

5、00 1.Data from Wolowacz SE et al.58 无以抑制凝血酶生成和血栓形成核素肺通气/灌注显像（V/Q)(1:1 ratio)8XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白Xa 内源性凝血系统内源性凝血系统 外源性凝血系统外源性凝血系统 XIIa抗凝血酶III9肝素的制备肝素的制备Combine 5,000 lbs.intestines,200 gallons water,10 gallons chloroform,and 5 gallons toluene.Hold at 90F for 17 hours.Add 30 gallons ac

6、etic acid,35 gallons ammonia,sodium hydroxide to adjust pH,and 235 gallons water.Bring to a boil;then filter.Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight,then skim off the fat.Keep pancreatic extract at 100F for three days,then bring to boil.Filter solids and assay for heparin

7、content.10普通肝素与低分子肝素普通肝素与低分子肝素11低分子肝素的制备方法低分子肝素的制备方法低分子肝素低分子肝素 制备方法制备方法速碧林速碧林 亚硝酸解聚法亚硝酸解聚法 法安明法安明 亚硝酸解聚法亚硝酸解聚法+UltimolUltimol提纯提纯依诺肝素依诺肝素 苄基化后进行碱解聚苄基化后进行碱解聚 Ardeparin(Normiflo)Ardeparin(Normiflo)过氧化解聚法过氧化解聚法 Tinzaparin(Innohep)Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶进行酶法解聚使用肝素酶进行酶法解聚 12戊糖戊糖13普通肝素和低分子肝素与戊糖的差异普通肝素和低分

8、子肝素与戊糖的差异戊糖戊糖14肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变.5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)15肝素、低分子肝素、戊糖抗肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与与 抗抗IIa 活性活性肝素单糖肝素单糖 分子量分子量 抗抗-Xa 抗抗-a 8 2400 1.30 无无 12 3600 2.58 无无 16 4800 1.60 无无 18 5400 0.95 0.51 24 7200 1.30 1.2116普通肝素、低分子肝素、戊糖抗普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa Xa 与与 抗抗IIa IIa 活性活性普通肝素普通肝素

9、平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量45004500 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性戊糖戊糖平均分子量平均分子量17281728只有抗只有抗XaXa活性活性17常用抗凝药物抗凝特性常用抗凝药物抗凝特性v普通肝素：普通肝素：有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性v低分子肝素：法安明低分子肝素：法安明 克塞克塞 速碧林速碧林 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性v戊糖：磺达肝素钠戊糖：磺达肝素钠 只有抗只有抗XaXa活性活性v水蛭素类：比伐卢丁水蛭素类：比伐卢丁 只有抗只有抗

10、IIaIIa活性活性v口服：华发林口服：华发林 抑制抑制II VII IX X II VII IX X 因子生成因子生成自身性/接触性血栓与抗凝药物Hull RD,et al,Chest,1986;89:374s-383sMonroe DM,et al.人Xa因子与利伐沙班的复合物24 7200 1.法安明 亚硝酸解聚法+Ultimol提纯有相似的抗Xa与IIa活性VTE在中国并不少见Tapson,N Engl J Med 2008;Anderson&Audet,www.2004年希美加群进入临床Current Pharmaceutical Design.PE为心血管病第三位死因，病死率仅次于

11、冠心病和卒中。80年代低分子肝素进入临床2003;278;51:5081950832内源性凝血系统水蛭素可抑制IIa生成速度或IIa生成总量(1:1 ratio)Data from Wolowacz SE et al.水蛭素类：比伐卢丁TFPI(tifacogin)Population Estimated Used90的肺栓塞栓子来源于下肢深静脉血栓形成。血栓血栓u 自身性血栓-包括生理性止血血栓以及动脉、静脉系统的病理性血栓u 接触性血栓-血液与身体以外异物接触所形成的血栓XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 接触性途径接触性途径（接触性血

12、栓（接触性血栓）组织因子途径组织因子途径（自身性血栓）（自身性血栓）新的血栓分类新的血栓分类XIIa血小板血小板激活激活两类血栓的特点有很大区别两类血栓的特点有很大区别接触性血栓接触性血栓自身性血栓自身性血栓XII因子缺乏因子缺乏接触性血栓接触性血栓自身性血栓自身性血栓VII因子缺乏因子缺乏自身性血栓自身性血栓接触性血栓接触性血栓常用抗凝药物抗凝特性常用抗凝药物抗凝特性v普通肝素：普通肝素：有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性v低分子肝素：法安明低分子肝素：法安明 克塞克塞 速碧林速碧林 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性v戊糖：磺达肝素钠戊糖：磺达肝素钠 只有抗只有抗X

13、aXa活性活性v水蛭素类：比伐卢丁水蛭素类：比伐卢丁 只有抗只有抗IIaIIa活性活性XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统内源性凝血系统（接触性血栓途径）（接触性血栓途径）外源性凝血系统外源性凝血系统（自身血栓途径）（自身血栓途径）ACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力可以反映药物抑制接触性血栓的能力XIIaACT：白陶土：白陶土+全血全血 不同抗凝药物不同抗凝药物抑制接触性血栓的能力抑制接触性血栓的能力只具有抗只具有抗IIaIIa活性的水蛭素可明显延长活性的水蛭素可明显延长ACTACT只具有抗只具有抗XaXa活性的戊糖几乎不

14、延长活性的戊糖几乎不延长ACTACT在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组VKAs:多个作用靶点，口服2003;278;51:5081950832VTE在中国并不少见发生率5，临床以休克和低血压（SBP90mmHg 或 较患者血压基础 值下降40mmHg，持续时间15min，除外新发生的心律失常、低血容量、感染中毒等原因所致血压下降）为主，或多器官衰竭组织灌注差，或表现心跳呼吸骤停。肝素类药物抗IIa活性差异VTE*Treatment80年代低分子肝素进入临床行走后患肢易疲劳或肿胀加重1997;337:688-698;Alban S.“多发而少见”:高漏诊率,高误诊率使然抗

15、Xa大于IIa活性Davie EW,et al.Acivity(U/mg)ATIII+Xa+IIa戊糖：磺达肝素钠2,545,205FondaparinuxIdraparinuxTKR：全膝关节置换术抑制接触性血栓的能力很强肺血栓栓塞症已经构成医生执业中的重大风险24,729咯血（26）：提示肺梗死（和充血性肺不张）Monroe DM,et al.疼痛：范围与受累血管有关。静脉内的缓慢湍流诱导血液淤滞、促进凝血。肝素类药物抗IIa活性差异Monroe DM,et al.利伐沙班：第一个口服直接Xa因子抑制剂只具有抗IIa活性的水蛭素可明显延长ACT水蛭素可抑制IIa生成速度或IIa生成总量VT

16、E在中国并不少见Acivity(U/mg)预防和治疗静脉系统血栓直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服肺血栓栓塞症已经构成医生执业中的重大风险1/2到2/3的DVT无症状,50%以上的DVT患者物理检查正常3,103,863抑制II VII IX X 因子生成在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺低分子肝素可轻度延长低分子肝素可轻度延长ACT同时具有抗同时具有抗XaXa与与IIaIIa活性的肝素可明显延长活

17、性的肝素可明显延长ACTACTACT的延长与肝素类药物的抗的延长与肝素类药物的抗IIa活性相关活性相关达肝素对达肝素对ACT地影响地影响肝素类药物延长肝素类药物延长ACT/APTT主要依赖抗主要依赖抗IIa活性活性肝素类药物抗肝素类药物抗IIa活性差异活性差异 产品平均分子量（D）抗Xa/抗IIa比例 UFH:普通肝素15000100：100 Dalteparin：达肝素5000100：40 Nadroparin：那屈肝素3600100：30 Enoxaparin：依诺肝素3200100：25 Fondparinux：磺达肝睽钠1728100：0常用抗凝药物预防接触性血栓的能力常用抗凝药物预防

18、接触性血栓的能力v普通肝素：有较强的抗普通肝素：有较强的抗IIaIIa活性活性 抑制接触性血栓的能力很强抑制接触性血栓的能力很强v低分子肝素：有较弱的抗低分子肝素：有较弱的抗IIaIIa活性活性 抑制接触性血栓的能力较弱抑制接触性血栓的能力较弱v戊糖：无抗戊糖：无抗IIaIIa活性活性 抑制接触性血栓的能力极弱抑制接触性血栓的能力极弱v水蛭素类：有较强抗水蛭素类：有较强抗IIaIIa活性活性 抑制接触性血栓的能力很强抑制接触性血栓的能力很强 不同抗凝药物不同抗凝药物抑制自身性血栓的能力抑制自身性血栓的能力XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa

19、内源性凝血系统内源性凝血系统（接触性血栓途径）（接触性血栓途径）外源性凝血系统外源性凝血系统（自身血栓途径）（自身血栓途径）PT不能完全反映药物抑制自身性血栓的能力不能完全反映药物抑制自身性血栓的能力XIIaACT：白陶土：白陶土+全血全血PT：组织因子：组织因子+全血全血延长延长PT可抑制自身性血栓血栓可抑制自身性血栓血栓39血栓大小血栓大小血栓形成与血栓溶解血栓形成与血栓溶解血栓形成的起始和放大阶段血栓形成的起始和放大阶段IIa生成速度或生成速度或IIa生成总量生成总量可以反映药物抑制组织因子途径血栓的能力可以反映药物抑制组织因子途径血栓的能力常用抗凝药物抗凝特性常用抗凝药物抗凝特性v普通

20、肝素：普通肝素：有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性v低分子肝素：法安明低分子肝素：法安明 克塞克塞 速碧林速碧林 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性v戊糖：磺达肝素钠戊糖：磺达肝素钠 只有抗只有抗XaXa活性活性v水蛭素类：比伐卢丁水蛭素类：比伐卢丁 只有抗只有抗IIaIIa活性活性水蛭素可抑制水蛭素可抑制IIa生成速度或生成速度或IIa生成总量生成总量Medically ill*住院病死率5-10。XIIa因子参与接触性血栓形成普通肝素：有较强的抗IIa活性抑制接触性血栓的能力较弱24,729Renne T,et al.直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射内源性凝血

21、系统抑制接触性血栓的能力很强ACT的延长与肝素类药物的抗IIa活性相关Country/Region在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达到统计学显著性差异美国：VTE年发病例数约63万，其中DVT占70，PE（伴或不伴DVT）占30；现在：“吸气（倒吸凉气）”漏诊误诊，误人性命抑制II VII IX X 因子生成“金标准”，适用于无创检查不能明确诊断者戊糖：磺达肝素钠J Thromb Haemost 2005;3:51421.Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。“金标准”，适用于无创检查不能明确诊断者DT

22、Is,direct thrombin inhibitors常用抗凝药物抗凝特性常用抗凝药物抗凝特性v普通肝素：普通肝素：有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性v低分子肝素：法安明低分子肝素：法安明 克塞克塞 速碧林速碧林 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性v戊糖：磺达肝素钠戊糖：磺达肝素钠 只有抗只有抗XaXa活性活性v水蛭素类：比伐卢丁水蛭素类：比伐卢丁 只有抗只有抗IIaIIa活性活性46静脉血栓栓塞的防治 47静脉血栓形成静脉血栓形成:血液凝块形成血液凝块形成静脉内的缓慢湍流诱静脉内的缓慢湍流诱导血液淤滞、促进凝导血液淤滞、促进凝血。血。1.纤维蛋白聚合加固血液凝块。

23、纤维蛋白聚合加固血液凝块。2.血凝块增长。血凝块增长。3.VTE:DVT&PEVTE:Venous ThromboEmbolism,静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症血液在静脉内不正常地凝结，使血管完全或不完全阻塞，属静脉回流障碍性疾病。血液在静脉内不正常地凝结，使血管完全或不完全阻塞，属静脉回流障碍性疾病。包括两种临床表现形式：包括两种临床表现形式：vDVT:Deep Vein Thrombosis，深静脉血栓形成，深静脉血栓形成90的肺栓塞栓子来源于下肢深静脉血栓形成。的肺栓塞栓子来源于下肢深静脉血栓形成。vPE:Pulmonary embolism,肺栓塞肺栓塞是骨科围手术期死亡的重要原因之一

24、。是骨科围手术期死亡的重要原因之一。4950下肢下肢DVTDVT临床表现临床表现u患肢肿胀患肢肿胀,周径增粗周径增粗,疼痛或压痛疼痛或压痛 注意测量双侧大小腿周径注意测量双侧大小腿周径 浅静脉扩张浅静脉扩张 皮肤色素沉着皮肤色素沉着 行走后患肢易疲劳或肿胀加重行走后患肢易疲劳或肿胀加重20%有症状有症状DVTDVT51上肢上肢DVTDVT临床表现临床表现u疼痛：范围与受累血管有关。疼痛：范围与受累血管有关。腋静脉：患侧上肢前臂和手；腋静脉：患侧上肢前臂和手；腋腋-锁骨下静脉锁骨下静脉:患侧上肢、肩和前胸壁。患侧上肢、肩和前胸壁。u肿胀：肿胀：u发绀：伴患肢浅静脉扩张。发绀：伴患肢浅静脉扩张。5

25、2下腔静脉或上腔静脉血栓形成下腔静脉或上腔静脉血栓形成u下腔静脉血栓形成下腔静脉血栓形成 对称性水肿和躯干浅静脉扩张对称性水肿和躯干浅静脉扩张 。u上腔静脉血栓形成上腔静脉血栓形成 双上肢静脉回流障碍表现头颈部肿胀、颈前胸壁和肩部浅静脉扩双上肢静脉回流障碍表现头颈部肿胀、颈前胸壁和肩部浅静脉扩张。张。53静脉血栓形成最严重临床后果：血栓脱落静脉血栓形成最严重临床后果：血栓脱落深静脉血栓形成深静脉血栓形成血栓沿着静脉向近端生展血栓沿着静脉向近端生展肺栓塞肺栓塞 (PE)静脉损伤静脉损伤(PTS)Prandoni P,et al.Haematologica 1997;82:423428.肺栓塞肺栓

26、塞(PE)血块在静脉内破裂及脱离，经血液流经心脏再进入肺部的血管中，会导致肺栓塞肺栓塞。假如因而导致肺部大部分面积阻塞，便有致命致命之虞。肺栓塞肺栓塞(PE)迁移迁移栓子栓子Tapson,N Engl J Med 2008;Anderson&Audet,www.outcomes-umassmed.org深静脉血栓深静脉血栓(DVT)55PEPE临床表现临床表现u表现多样表现多样(症状轻重不一症状轻重不一)，无特异性，无特异性 呼吸困难（呼吸困难（88.6%）：最常见，活动后明显。）：最常见，活动后明显。胸痛：胸膜炎性胸痛（胸痛：胸膜炎性胸痛（45.2%）心绞痛样疼痛（心绞痛样疼痛（30%）咳嗽

27、（咳嗽（56.2）咯血（咯血（26）：提示肺梗死（和充血性肺不张）：提示肺梗死（和充血性肺不张）心悸（心悸（32.9）晕厥（晕厥（13%）：常见于急性大面积）：常见于急性大面积PTE和次大面积和次大面积PTE 烦躁不安、惊恐、濒死感（烦躁不安、惊恐、濒死感（15.3）传统传统“三联征三联征”（呼吸困难、胸痛、咯血）不足（呼吸困难、胸痛、咯血）不足20。注：注：516例国人急性例国人急性PTE分析分析56PE临床表现体征：体征：呼吸急促呼吸急促（70）心动过速心动过速（30%40）血压变化，重者可出现血压下降、休克血压变化，重者可出现血压下降、休克 颈静脉充盈颈静脉充盈或异常搏动（或异常搏动（1

28、220.3%）细湿罗音（细湿罗音（18%51%）、哮鸣音（）、哮鸣音（58.5%）、呼吸音减低）、呼吸音减低 紫绀紫绀(34.5%)三尖瓣区收缩期杂音（三尖瓣区收缩期杂音（41.9%）发热（发热（43）：如高热，应警惕感染或血栓性静脉炎。）：如高热，应警惕感染或血栓性静脉炎。胸腔积液的相应体征（胸腔积液的相应体征（24%30%）注：注：516例国人急性例国人急性PTE分析分析57急性急性PEPE的临床类型的临床类型 大面积大面积PE（massive PE）发生率发生率5，临床以休克和低血压（，临床以休克和低血压（SBP90mmHg 或或 较患者血压基础较患者血压基础 值下降值下降40mmHg，

29、持续时间，持续时间15min，除外新发生的心律失常、低血容量、感染中毒等原因，除外新发生的心律失常、低血容量、感染中毒等原因所致血压下降）为主，或多器官衰竭组织灌注差，或表现心跳呼吸骤停。住院病死率所致血压下降）为主，或多器官衰竭组织灌注差，或表现心跳呼吸骤停。住院病死率30。次大面积次大面积PE（submassive PE）发生率发生率30，不符合大面积肺栓塞的诊断标准，但超声心动图有右心室功能障碍，不符合大面积肺栓塞的诊断标准，但超声心动图有右心室功能障碍表现（右室壁运动幅度表现（右室壁运动幅度5mm，RV径径/LV径径0.6）或右室横径）或右室横径/左室横径左室横径1.0；或临床；或临床

30、出现右心功能不全表现。住院病死率出现右心功能不全表现。住院病死率5-10。非大面积非大面积PE（non-massive PTE）发生率发生率65，不符合以上情况者为非大面积肺栓塞。住院病死率，不符合以上情况者为非大面积肺栓塞。住院病死率 IIa)82,424,609280%PE患者起病时无临床症状3中国骨科大手术后DVT发生率高平均终末半衰期 711小时（60岁老年人：1113小时）66未采取预防措施情况下，创伤科、外科、以及内科患者中深静脉血栓（未采取预防措施情况下，创伤科、外科、以及内科患者中深静脉血栓（DVTDVT）的）的发生率发生率患者组别研究数患者人数DVT发生率%(加权平均)95%

31、CI卒中择期髋关节置换术多发性创伤全膝关节置换术髋骨骨折脊髓损伤耻骨后前列腺根治术经尿道前列腺根治术ICU患者普外科神经外科妇科手术恶性肿瘤心梗腹部血管外科外周血管重建单发下肢损伤 917 47159833545446363958515365418054583351501784310280297180258102684565143474435329252522222219151751%61%48%54%39%47%42%51%40%47%31%39%27%37%5%15%19%32%24%26%17%27%17%26%16%28%15%25%9%23%15%20%67未采取预防措施情况下，创伤

32、科、外科、以及内科患者中深静脉血栓（未采取预防措施情况下，创伤科、外科、以及内科患者中深静脉血栓（DVTDVT）的）的发生率发生率患者组别研究数患者人数DVT发生率%(加权平均)95%CI妇科手术良性疾病择期脊髓手术普通内科烧伤科老年科膝关节镜检查6428317684460151102624913183217141512129815%20%11%17%10%22%10%14%8.6%16%5%15%6%10%68 65102 1002032453705299031177137416201859020040060080010001200140016001800200019951997199920

33、0120032005year中国骨科大手术后中国骨科大手术后DVT发生率高发生率高THR：全髋关节置换术TKR：全膝关节置换术吕厚山等，中华骨科杂志 1999;19:155-156.余楠生等，中国骨科 2005;1:44-48邱贵兴等，中华骨科杂志 2006;26;819-822.陆 芸等，中华骨科杂志 2007;27:693-698.70VTEVTE在中国并不少见在中国并不少见 488488例脑卒中住院患者例脑卒中住院患者DVTDVT发病情况调查发病情况调查 DVTDVT的总体检出率为的总体检出率为21.7%21.7%。202 202 收住收住RICURICU和和EICU EICU 患者患者

34、 48h,30 48h,30 例例(11.90%)(11.90%)发生发生 DVT.DVT.7 7天天,56,56例例(27.02%)(27.02%)发生发生DVT.DVT.n 近端近端DVT DVT：22(39.29%),22(39.29%),n 远端远端DVTDVT：34(60.71%)34(60.71%)n 孤立的腓静脉孤立的腓静脉DVTDVT：2626（46.43%46.43%）71VTEVTE在中国并不少见在中国并不少见Country/Region Extrapolated Incidence Population Estimated Used Pulmonary embolism

35、in Aisa(Extrapolated Statistics)China 3,103,8631,298,847,624India 2,545,2051,065,070,672Japan 304,288127,333,022Hong Kong 16,3816,855,125 Pulmonary embolism in Europe(Extrapolated Statistics)Belgium 24,729 10,348,2762 France 144,396 60,424,2132 Germany 196,970 82,424,6092 72国内国内VTEVTE的实际情况的实际情况n高发病率

36、高发病率 n高病死率高病死率:及时诊治与否结局根本不同及时诊治与否结局根本不同n“多发而少见多发而少见”:高漏诊率高漏诊率,高误诊率使然高误诊率使然漏误诊率几达九成漏误诊率几达九成首诊漏诊或误诊后首诊漏诊或误诊后,多次复诊仍误诊多次复诊仍误诊 n不规范诊治现象依然存在不规范诊治现象依然存在:抗凝不足抗凝不足,溶栓过滥溶栓过滥虽然较前已有明显改观虽然较前已有明显改观n未能积极开展预防未能积极开展预防73肺血栓栓塞症已经构成医生执业中的重大风险猝死的重要原因猝死的重要原因猝死患者，若经尸检鉴定为肺栓塞猝死患者，若经尸检鉴定为肺栓塞过去：过去：“呼气（舒气）呼气（舒气）”偶发，难以避免偶发，难以避免

37、现在：现在：“吸气（倒吸凉气）吸气（倒吸凉气）”漏诊误诊，误人性命漏诊误诊，误人性命越来越成为医疗纠纷的重要原因越来越成为医疗纠纷的重要原因 防治防治VTEVTE具有主动与被动（救人与防身）双重意义具有主动与被动（救人与防身）双重意义74临床诊治临床诊治VTEVTE的困难之处的困难之处u涉及专业学科众多涉及专业学科众多原发于各专科，各专科医生对VTE诊治的水平迥异u临床表现复杂多样临床表现复杂多样,无特异性无特异性与基础疾病混合存在因栓子大小、数目、递次脱落、神经体液反应不同而表现不同1/2到2/3的DVT无症状,50%以上的DVT患者物理检查正常u诊断手段诊断手段确诊方法的限制VTE危险因素

38、的探寻u治疗药物使用治疗药物使用对“出血”的顾虑溶栓指征的掌握75 药物治疗药物治疗 抗凝治疗抗凝治疗 溶拴治疗溶拴治疗 物理治疗物理治疗 间歇气泵压迫间歇气泵压迫 IPC 梯度压力袜梯度压力袜 GEC主要预防措施主要预防措施预防措施物理预防预防措施物理预防梯度压力弹力袜梯度压力弹力袜（GCS）间歇充气加压装置间歇充气加压装置（IPC）足底静脉泵足底静脉泵（VFP）777879 抗凝药物的发展简史抗凝药物的发展简史Alban.Eur J Clin Invest 2005 有效、安全、方便有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多个作用靶点，注射VKAs:多个

39、作用靶点，口服LMWHs:多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服现在现在DTIs,direct thrombin inhibitors80ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素1980sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂200830年

40、代普通肝素进入临床应用年代普通肝素进入临床应用IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s81普通肝素抗凝机制普通肝素抗凝机制8282普通肝素并非临床的最佳选择普通肝素并非临床的最佳选择83ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素1980sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂200840年代华法林进入临床年代华

41、法林进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s84 华法林并非临床的最佳选择华法林并非临床的最佳选择85ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素1980sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂200880年代低分子肝素进入临床年代低分子肝素进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s

42、86低分子肝素抗凝机制低分子肝素抗凝机制肝素肝素/LMWH抗凝血酶抗凝血酶III87普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相似的抗有相似的抗Xa与抗与抗IIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性(抗抗Xa：抗：抗IIa=24:1)低分子量肝素抗凝机制低分子量肝素抗凝机制ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGA JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;J EFFREY I.WEITZ.The New England Journal of

43、Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-11758888低分子肝素并非临床的最佳选择低分子肝素并非临床的最佳选择临床急需新型、口服抗凝药物临床急需新型、口服抗凝药物89理想抗凝药物的特点理想抗凝药物的特点 口服 疗效可预测 治疗窗宽 固定剂量 无需监测 与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足诸多不足90新型抗凝药物的研发新型抗凝药物的研发外源性凝血外源性凝血途径途径内源性凝血途径内源性凝血途径91 Xa因子理想的作

44、用靶点因子理想的作用靶点 Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。Xa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子对凝血过程有更多不确定的多效性作用。Xa因子抑制剂有更宽的治疗窗。020406080100120050100150200250凝固时间(s)凝血酶凝血酶Xa因子因子酶稀释（Enzyme dilution）McCart.Ann Pharmacothe

45、rap 2002;36:104257 Esmon,ISTH 2005 Ieko et al.J Thromb Haemost 2004;2:6129280年代磺达肝癸钠发现年代磺达肝癸钠发现1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点的结合位点93ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素1980sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林194

46、0sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂20082002年磺达肝癸钠进入临床年磺达肝癸钠进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂94磺达肝癸钠抗凝机制磺达肝癸钠抗凝机制戊糖戊糖抗凝血酶抗凝血酶III95普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相似的抗有相似的抗Xa与抗与抗IIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性戊糖戊糖分子量分子量1728d只有抗只有抗Xa活性活性磺达肝癸钠作用机制示意图磺达肝癸钠作用机制示意图ACCP7.Chest.2004;126:188-2

47、03;WALENGA JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;J EFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-117596磺达肝癸钠磺达肝癸钠 借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 只抑制游离的Xa因子 皮下注射 临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(24.9%vs.35.3%)无需进行凝血功能监测 与依诺肝素相比：q 磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTEVT

48、E的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当q 可能增加出血风险 在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达到统计学显著性差异 在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组 (1.Arixtra.Summary of product characteristics2.Turpie AG,et al.Arch Intern Med.2002;162:1833-1840.3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.97ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接

49、口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素1980sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂20082004年希美加群进入临床年希美加群进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s20062006年因为肝脏毒性而撤市年因为肝脏毒性而撤市982008年达比加群年达比加群 -直接直接IIa抑制剂抑制剂达比加群达比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原99达比加群与依诺肝素相比达

50、比加群与依诺肝素相比预防预防VTE的疗效及安全性均相似的疗效及安全性均相似 达比加群III期临床试验的汇集分析 RE-MODEL:全膝关节置换术;40 mg 依诺肝素 一日一次 RE-MOBILIZE:全膝关节置换术:依诺肝素 30 mg 一日两次 RE-NOVATE:全髋关节置换术;40 mg 依诺肝素 一日一次依诺肝素方案依诺肝素方案达比加群达比加群(220 mg)相对危险相对危险,*(95%CI)总总VTE,%20.321.3 1.05(0.871.26)重大重大VTE,%3.3 3.0 0.94(0.611.44)大出血大出血,%1.4 1.4 0.94(0.511.75)Data f