颅内出血后脑水肿的管理课件.ppt

1、外二科12017.9.20,15:30入院2017.9.20,17:30 22017.9.22，术后36小时2017.10.7,术后术后17天天3脑出血属临床常见病、多发病，是指多种原因导致脑血管破裂而引起的脑实质出血，包括自发性脑出血自发性脑出血（高血压脑出血、动脉瘤破裂、动静脉畸形等）和创创伤性脑出血伤性脑出血（硬膜外血肿、硬膜下血肿、脑内血肿）。脑水肿是脑出血后必然出现的病理生理过程，非独立疾病，其临床表现多变，是导致颅内压增高、脑疝、脑循环障碍、脑细胞坏死等“二次脑损伤”的最重要原因。4脑水肿的发生机制脑水肿诊断脑水肿的治疗脑出血后脑水肿管理专家共识脑出血后脑水肿管理专家共识（2017

2、年）年）实用心脑肺血管病杂志2017年 8月31日发布5一、发生机制一、发生机制脑水肿是由多种物理损伤、生化改变等因素共同作用而导致的脑组织继发性病理生理过程，患者主要表现为脑组织内水分增多、脑体积增大，可导致颅内压增高、脑中线移位等，严重时可导致脑疝甚至死亡。根据脑水肿发生机制及分布特点，国际上将其分为 4 种类型，若 2 种及以上脑水肿同时存在则称之为混合性脑水肿。颅内出血后脑水肿多为血管源性脑水血管源性脑水肿、间质性脑水肿及混合性脑水肿。肿、间质性脑水肿及混合性脑水肿。目前，比较公认的脑水肿发生机制中的关键因素主要包括以下 7 个方面。61.1.炎性细胞炎性细胞白细胞 研究表明，出血后局

3、部脑组织会出现明显的炎性反应，表现为以白细胞为主的炎性细胞浸润、炎性因子聚集、渗出增多等，且白细胞浸润与神经元凋亡相关。小胶质细胞 小胶质细胞是一类能加速/加剧脑组织局部炎性反应的细胞，但既往并没有被充分重视；小胶质细胞的细胞毒性作用主要分为两个方面：（）分泌并释放一系列炎性细胞因子和神经毒性物质；（）通过脑内吞噬细胞作用而直接吞噬坏死或“尚属正常”的神经元。72、炎性因子、炎性因子基质金属蛋白酶（MMPs）MMPs 主要参与细胞外基质代谢，目前已分离鉴别出26 个MMPs 家族成员，其中基质金属蛋白酶 9（MMP-9）主要在中枢神经系统发挥作用。脑出血后MMP-9被激活并过度表达，进而导致脑

4、血管细胞外基质成分降解、血管结构完整性遭破坏及血 脑脊液屏障通透性增加，最终导致脑水肿形成。此外，MMP-9还可导致不同程度神经元损伤及坏死，进而加重脑出血患者脑水肿或造成再出血。细胞间黏附分子 1（ICAM-1）ICAM-1为白细胞与内皮细胞间的跨膜蛋白，其主要作用为介导细胞间黏附反应。研究发现，脑出血部位及其周围血管内皮细胞和神经元ICAM-1表达明显上调；ICAM-1与 CD18结合后可趋化中性粒细胞、巨噬细胞及淋巴细胞等炎性细胞向出血脑组织血管内皮迁移、黏附，进而产生大量蛋白水解酶并增加血 脑脊液屏障通透性，最终导致继发性脑水肿。肿瘤坏死因子 （TNF-a）TNF-a不仅可通过激活脑血

5、管内皮细胞及破坏脑血管内皮细胞间紧密连接而增加血-脑脊液屏障通透性，还可通过调控ICAM-1而使ICAM-1表达上调，进而导致继发性脑水肿。白介素 1（IL-1）IL-1 可通过激活血管内皮细胞及白细胞、增强炎性反应、促进细胞表面黏附分子表达上调、减慢白细胞迁移并增强其黏附、诱导血管内皮细胞产生一氧化氮（NO）而改变血 脑脊液屏障通透性等，最终导致继发性脑水肿。833、凝血酶凝血酶 血管损伤后机体快速产生凝血酶本是正常生理保护性机制，但脑出血患者由于产生过量凝血酶而产生逆反作用，不仅未发挥出神经元保护作用，反而具有较强的神经毒性，可直接诱导星形胶质细胞、小胶质细胞凋亡，促进脑出血后早期血肿周围

6、组织水肿的发生发展。此外，凝血酶还能通过与脑出血患者脑中大量凝血酶结合位点结合而造成血 脑脊液屏障遭破坏甚至崩解，进而导致脑水肿。94 4、红细胞、血红蛋白和铁离子、红细胞、血红蛋白和铁离子 脑出血后形成的血肿中充满红细胞，而红细胞破裂后会释放大量血红蛋白（Hb），Hb 在血红素氧合酶 1 作用下可降解为珠蛋白、铁离子、血红素等。大量珠蛋白具有较强的细胞毒性作用，可导致脑血管通透性增加并引发脑水肿，其作用机制主要包括以下 个方面：（）激活脑组织 RHo激酶并使毛细血管壁上肌球蛋白轻链磷酸化；（）改变脑微血管内皮细胞间紧密连接蛋白的表达和分布，进而破坏血-脑脊液屏障血管结构；（）上调神经元MMP

7、-9的表达。实验研究表明，铁离子大量沉积可产生大量自由基并通过氧化应激反应而加重脑水肿。105 5、水通道蛋白、水通道蛋白 4 4（AQP-4 AQP-4）作为一种跨膜蛋白，AQP-4能通过调控细胞膜的通透性而维持细胞内外水液平衡。AQP-4在脑组织中分布最广，在星形胶质细胞呈高表达，但由于其与脑水肿的形成及消除均有关，且准确的“剂量 效应关系”尚未明确，因此目前关于AQP-4在脑水肿中的作用仍存有争议。116 6、补体、补体 脑中抗原与脑出血后血肿接触后可通过仅存的少量补体而激活经典补体级联反应，进而产生大量C3、C5 及其过敏毒素C3a、C5a，进一步加重脑损伤；形成膜攻击复合体并导致神经

8、元、神经胶质细胞及上皮细胞等胞膜上形成孔隙，进而造成细胞溶解及血 脑脊液屏障渗漏，最终引发脑水肿。127、自由基中枢神经系统氧耗约占机体全部氧耗的20，但脑组织中过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶含量较少，抗氧化能力差，因此病理因素导致氧自由基大量生成后可快速与脑组织中多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，进而破坏膜结构及血 脑脊液屏障，引起血管源性脑水肿，或由于脑细胞功能障碍而引起细胞毒性脑水肿。13二、脑出血后脑水肿的二、脑出血后脑水肿的诊断诊断 目前，国内外尚无公认或权威的脑出血后脑水肿诊断标准或指南，一般应结合临床表现、影像学检查及临床分期等进行诊断。141、临床表现、临床表现 脑出血后脑水肿

9、常会引发或加剧颅内压增高，患者主要临床表现多与原发病临床表现重叠并可导致原发病临床表现进一步加重，因此脑出血后症状逐渐恶化者应考虑脑水肿。a)颅内压增高症状 持续性颅内压增高典型表现为头痛、喷射性呕吐、躁动不安、嗜睡甚至昏迷，眼底检查可见视乳头水肿，早期可出现脉搏及呼吸频率减慢、血压升高等代偿性表现，脑水肿及颅内压增高持续进展、恶化则可诱发脑疝。b)脑刺激或损伤症状 局限性脑水肿多发生于局部脑挫裂伤病灶或血肿周围，常表现为癫痫及瘫痪，脑水肿范围扩大并波及语言运动中枢则可引起失语症。c)其他 脑出血后随着脑水肿逐渐扩大并挤压、损伤额叶、颞叶、脑干等，部分患者还可出现精神症状、中枢性发热、脑神经功

10、能障碍、免疫功能及内分泌系统异常等。152 2、影像学检查、影像学检查（）CT：主要表现为脑回变粗、脑沟变浅、脑实质密度降低，伴有出血者脑实质密度可出现不同程度增高，脑水肿严重并导致脑室受压时可见脑疝形成。（）MRI：脑水肿细胞内和/或细胞外水分增加可导致脑组织纵向弛豫和横向弛豫时间不同程度延长，因此 T2WI 呈高信号，T1WI 呈低信号，其中前者表现较为突出，伴有出血者会随时间推移而表现出混杂信号；颅脑 MRI检查在明确脑水肿部位、大小、数目、诊断原发病及与其他疾病进行鉴别诊断、观察脑疝形成及脑组织损伤程度方面较 CT更具优势。163 3、临床分期、临床分期 脑出血后12h 即可出现脑水肿

11、，48h 左右达到高峰，持续 35d后逐渐减轻，可持续 23周或更长时间 临床上可分 3 期：（）一期（发病 6h内），又称代偿期，属脑水肿早期，血凝块回缩、血浆蛋白渗出、流体静压升高，此时即使经实验室检查考虑为脑水肿，但患者除原发病临床表现及轻微头痛、恶心外，尚无颅内压增高等脑水肿典型症状；（）二期（发病 6h2d），又称颅内压增高期，属失代偿期，属脑水肿中期，患者出现典型颅内压增高表现，并伴有意识障碍，但尚无脑疝形成或昏迷；（）三期（发病 2d后-3-5天），又称危重期，属脑水肿终末期，患者出现脑疝、昏迷及生命危象，若未得到及时、有效治疗则预后多不良。17三、颅内出血后脑水肿三、颅内出血后

12、脑水肿的治疗的治疗 治疗原则治疗原则 尽快清除引起脑水肿的原因及脑出血后血肿，解除压迫；有效抑制脑组织水分渗入并促进其析出，尽快修复受损脑功能；维持生命体征平稳和水、电解质平衡。18A A、药物治疗、药物治疗目前临床上常用的脑出血后脑水肿治疗药物包括19201 1.甘露醇甘露醇20 甘露醇是临床治疗脑出血后脑水肿的首选高渗性组织脱水剂，注射后 20min患者颅内压可降低 50，23h 达到最强脱水效果，作用效果可维持 46h。21（1 1）、用药时机）、用药时机不推荐甘露醇用作预防脑水肿。不推荐甘露醇用作预防脑水肿。22随着CT和MRI的广泛应用,发现血肿明显扩大的患者比例较高。血肿的扩大至少

13、与血压增高的程度、凝血功能、出血部位以及血肿形态等因素有关。而一旦怀疑有活动性出血一旦怀疑有活动性出血,甘露醇的使用应十分谨慎甘露醇的使用应十分谨慎。因为甘露醇使血肿以外的组织脱水后,可使血肿-脑组织间的压力梯度迅速增大,（也有可能：高渗的甘露醇会逸漏至血肿内，血肿内渗透压随之增高，）从而促使血肿扩张或加重活动性出血,导致临床症状恶化。这个时间窗应是指从血管破裂出血开始到形成凝血栓子不再出血为止。在这段时间内应用甘露醇是危险的。有人建议脑出血患者首次CT检查后应采取积极的措施,维持患者的生命体征,严密观察病情变化,2448小时后复查CT。若病情及血肿大小均稳定,则可使用甘露醇等渗透性药物,以帮

14、助减轻脑组织水肿。对脑出血患者甘露醇的应用时机,应考虑患者病情及血肿的大小及部位等,一般6h后使用，但不能一概而论，要根据具体情况。只要有活动性颅内出血，甘露醇应用就是禁忌。23（2 2）、滴速问题）、滴速问题p滴速越快，血浆渗透压就越高，脱水作用就越强，疗效会越好。然而要注意患者的基础疾病基础疾病。有心功能不全、冠心病、肾功能不全的患者，滴速过快可能导致致命疾病的发生。短暂的血容量升高可能引起急性心功能不全;过多的利尿可导致有效血容量不足，可引起血粘稠度增高，会引起急性心肌梗死、脑梗塞。过快的滴速可能对肾功能有损伤作用。p一般要求在20min内滴完。要根据每个患者的不同情况而定。24（3 3

15、）、用量问题）、用量问题甘露醇作为降颅压药应用于临床由来已久,但对其用药剂量尚有争论,目前有以下几种观点：使用甘露醇主张大剂量1.0g/kg。Wise等曾认为大剂量1.0g/kg为有效剂量,有效时间为46小时。他们认为对重症颅内压升高的患者,如需要迅速有效地降低颅内压时,甘露醇剂量以1.0g/kg为宜,用药时间应在120分钟内重复给药。但也有人认为,甘露醇的剂量最大只能达甘露醇的剂量最大只能达每每6小时小时1g/kg,没有必要再加大剂量或缩短用药间隔没有必要再加大剂量或缩短用药间隔,超过此剂量不能增加脱水作用,而只能增加副作用。有人主张使用小剂量甘露醇(0.20.5g/kg)。认为小剂量甘露醇

16、降低颅内压作用与大剂量相似,且可避免严重脱水、渗透失衡以及在大剂量时发生甘露醇外渗。目前多数学者认为,急性脑血管疾病患者往往合并心肾功能的损害,大剂量甘露醇使肾血管收缩增加心肾负担。小剂量甘露醇扩容,利尿,扩张肾血管,对肾脏有保护作用,且小剂量甘露醇降颅压作用与大剂量相似,因此小剂量甘露醇治疗急性脑血管疾病是安全有效的。用量小脱水降颅压作用就小，用量大、滴速快其副作用就相应增高。应根据患者的具体情况认真对待。小灶出血，可用20%的甘露醇125150ml较快速静滴，每日2次或q8h。比较大的出血灶或严重的缺血性脑水肿可用到125-250mlq4-8h。并要考虑其基础疾病。有心功能不全、冠心病、肾

17、功能不全倾向的要慎用。并根据不同情况适当加用速尿或/和白蛋白。如果患者有明显的心，肾疾病应优选速尿。一部分动物试验证明125ml与250ml其脱水作用无明显差异，但也有试验表明剂量大者脱水作用有一定程度的增加，有量效关系。最佳能够使病人血浆渗透压300-320mOsm/L之间。25 目前比较被认可的观念：目前比较被认可的观念：一次使用一次使用 20 甘露醇甘露醇 250ml 与与 125ml 的脱水效的脱水效果并无明显差异果并无明显差异，但连续使用 5次以上则可导致血血 脑渗透压梯度脑渗透压梯度逆转，因此应避免大剂量长期使用20甘露醇，推荐序贯使用20甘露醇联合甘油果糖、吡拉西坦（后期可单独使

18、用）和/或利尿剂等，以减少 20 甘露醇用量，减轻其对肾功能及电解质的影响，避免颅内压反跳等。269.219.21，术后术后第一天，第一天，甘露醇甘露醇125ml125ml，q8hq8h9.25，术后，术后5天天，甘露醇甘露醇125ml，q8h9.29日，术后日，术后9天，天，甘露醇甘露醇125ml，q12h10.4日，术后日，术后4天，天，甘油果糖甘油果糖250ml q12h27（4 4）、使用多长时间）、使用多长时间一般73天，个别严重者143天28（5 5）、甘露醇的反跳机理及防范措施）、甘露醇的反跳机理及防范措施甘露醇的半衰期为(1.230.22)h,分布容积(Vd)为426.79ml

19、,药物动力学特性表现在体内消除快,分布不很广泛。蔡明虹等11研究表明,脑脊液中甘露醇的排出比血清中甘露醇的排出慢,甘露醇可以透过血脑屏障,并在脑脊液中滞留,当血中甘露醇浓度降低时,脑脊液中甘露醇仍保持较高浓度,形成新的渗透梯度,从而引起脑压反跳。反跳时间多在给药后1小时小时。进一步的研究发现,高剂量组(760mg/kg)用药11.5小时后出现不同程度的反跳现象,测脑脊液中甘露醇浓度(0.910.64)mmol/L;而低剂量组(400mg/kg)无反跳现象,脑脊液中甘露醇浓度较低为(0.650.53)mmol/L,且脑压下降百分率优于高剂量组。颅内高压患者静注甘露醇降脑压时,剂量以400mg/k

20、g,（60kg的病人甘露醇用量为120ml）输入速率不要超过50mg/(kgmin)为宜,这样既可达到最佳降压效果,又可防止脑压反跳。292 2、甘油果糖、甘油果糖甘油果糖的渗透压是人血浆的7倍，其脱水效果已得到公认。甘油果糖脱水降颅内压起效缓慢，但作用持续时间长达 812h，不会引起电解质紊乱或颅内压反跳等，因此更适用于脑出血后轻度脑水肿、重度脑水肿恢复期及伴有肾功能不全者，常与20 甘露醇等交替使用。303.3.呋塞米呋塞米 呋塞米可有效抑制肾单位髓袢粗段升支对 Na 、CL 的重吸收，具有强效利尿作用，同时可抑制脉络丛脑脊液生成常用于脑出血后脑水肿的辅助脱水，但辅助脱水，但其脱水作用有限

21、其脱水作用有限，常需与 20 甘露醇联用，应用过程中需注意补钾补钾以防止低钾血症。314 4、白蛋白、白蛋白 白蛋白属胶体脱水剂，与甘露醇相比，脱水作用缓慢，但其脱水作用可靠而持久，一方面，其可通过升高血浆胶升高血浆胶体渗透压体渗透压而清除透过残破血 脑脊液屏障的较大分子物质，进而有效析出脑中水分并降低颅内压；另一方面，其还能通过与血液中部分金属离子结合而抑制脑内脂质过氧与血液中部分金属离子结合而抑制脑内脂质过氧化反应和化反应和/或氧化反或氧化反应，进而减轻氧自由基对神经元和神经胶质细胞的损伤。325 5、高渗盐、高渗盐水水 浓度 0.9 的氯化钠溶液即为高渗盐水，其用于脑出血后脑水肿脱水治疗

22、的有效性及持久性均强于20甘露醇，部分使用 20甘露醇治疗后效果不佳者改用高渗盐水治疗仍有效。高渗盐水降颅压机制：输入高渗盐水后细胞内外形成一个持续渗透高渗盐水降颅压机制：输入高渗盐水后细胞内外形成一个持续渗透梯度发挥作用梯度发挥作用，它将水从脑细胞内及间质间隙移向毛细血管网，它将水从脑细胞内及间质间隙移向毛细血管网,从从而降低颅内压而降低颅内压。临床常用高渗盐水浓度为3和7.5，一般是小剂量应用，7.5%高渗盐水降颅压效果明显，考虑与短时间内提高晶体渗透压有关。但高渗盐水治疗脑出血后脑水肿的最佳剂量、最适疗程及如何有效防止静脉炎、电解质紊乱、心功能不全、颅内压反跳等尚需进一步深入探讨。336

23、 6、七叶皂七叶皂苷钠苷钠 七叶皂苷钠含多酯键三萜皂苷，可有效促进肾上腺皮质醇分泌并影响前列腺素代谢，具有抗炎、减少渗出、促进静脉血及淋巴回流、保护血管内皮细胞等作用，用于治疗脑出血后脑水肿作用持久而稳定，不易引起颅内压反跳、水盐代谢紊乱及肾功能损伤等；此外，七叶皂苷钠还能通过清除自由基而有效促进脑功能恢复，通过抑制血肿周围AQP-4的表达而抑制毛细血管水分渗出，进而减轻脑水肿。34B B、亚低温治疗、亚低温治疗 亚低温治疗可通过降低脑血流量而减少脑出血后脑组织水分渗入，降低脑细胞和血管内皮细胞代谢率、耗氧量并增强其耐缺氧能力，进而减轻脑水肿、促进血 脑脊液屏障修复、缓解细胞内酸中毒、抑制脑损

24、伤后内源性炎性因子白三烯 B4的合成及释放。亚低温治疗通常将温度控制在 3435，可配合冰帽进行颅脑局部降温。35C、高压氧治疗 高压氧治疗有利于消除脑水肿，常作为脑出血后脑水肿的辅助治疗措施，其作用机制主要包括以下3 个方面：（）有效提高血 脑氧分压，进而改善脑组织缺氧状态和微循环，促进血 脑脊液屏障结构与功能恢复正常；（）促进轴突、树突再生并抑制其脱髓鞘，增强神经元和胶质细胞代谢并减少其凋亡；（）提高血管成纤维细胞活性并促进胶原纤维形成，为侧支循环的有效建立提供条件，保证缺氧脑组织的氧供给，促进损伤脑组织恢复。一般情况下，脑出血后23d 即可行高压氧治疗，高压氧舱压力通常为 0.200.2

25、5mPa，加压 30min，稳定吸氧 60min，减压 30min，1 次/d，10d 为 个疗程。36D D、减压性手术治疗、减压性手术治疗 对于严重的顽固性脑出血后脑水肿，经保守治疗无效或效果不理想者可考虑行减压性手术治疗，如脑脊液引流术、颞肌下或大骨瓣减压术等，多数患者术后预后良好。37E、其他 近年来，随着对脑水肿发生机制的基础研究及临床研究不断深入，临床上出现了众多脑出血后脑水肿治疗药物，如凝血酶抑制剂、钙通道阻滞剂、MMP 抑制剂、氧自由基清除剂、脑代谢保护剂、抗炎治疗、兴奋性氨基酸拮抗剂、补体抑制剂、细胞因子拮抗剂、AQP-4激活与抑制剂、酶屏障抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂等，

26、其他疗法还有抑制红细胞降解产物毒性、神经内分泌治疗、神 经 干 细 胞 移 植 及 基 因 治疗等。38F F、中医治疗、中医治疗 无论是自发性脑出血还是创伤性脑出血，患者均会出现应激反应，并因神经 内分泌改变而导致交感神经 肾上腺髓质系统和下丘脑 垂体 肾上腺皮质轴兴奋性增强，继而导致脑水肿、脑缺血及缺血 再灌注损伤等。西医治疗过程中降颅内压、调整血压、活血及止血等措施间有时存在矛盾，如脑出血后脑水肿合并脑缺血时，单纯治疗脑水肿和脑缺血可能会加重脑出血等，临床常需配合中医治疗，一般采用活血化瘀类中药，典型代表药物为脑血疏口服液。393.3.1脑血疏口服液 应用概况 近年来，临床上用于治疗脑缺

27、血的中医单方和复方制剂较多，但用于治疗脑出血的复方制剂却较少。脑血疏口服液治疗脑出血为我国脑血疏口服液治疗脑出血为我国首创，也是目前我国唯一批准的出血性脑卒中急性期治疗药物。首创，也是目前我国唯一批准的出血性脑卒中急性期治疗药物。基础研究表明，脑血疏口服液具有直接促进脑内血肿吸收、降低脑组织丙二醛含量、提高脑组织超氧化物歧化酶活性、抗自由基损伤等作用，因此可用于治疗脑出血；同时，脑血疏口服液可有效改善脑微循环障碍，有利于促进神经元及其功能恢复，因此可用于治疗脑出血后脑水肿和脑缺血。此外，由于颅脑手术患者术后会有瘀血残留、脑水肿甚至渗血，因此，脑血疏口服液也可用于颅脑术后的治疗。多项研究结果显示，发病 2448h 后使用脑血疏口服液是安全和适宜的，【成分】黄 芪、水 蛭、石菖蒲、牛 膝、牡丹皮、大 黄、川 芎。常用剂量为 10ml/次，3 次/d，口服或鼻饲，30d 为1 个疗程。40谢谢！41