抗生素分析教课件.ppt

1、 抗生素的发展史抗生素的发展史 古时候，祖先就有豆腐霉素治疗疮的记录。古时候，祖先就有豆腐霉素治疗疮的记录。数世纪前，欧洲、南美也有用发霉的面包治疗溃数世纪前，欧洲、南美也有用发霉的面包治疗溃疡、肠道感染。疡、肠道感染。1929年，年，Fleming报告当葡萄球菌培养的平板上污报告当葡萄球菌培养的平板上污染了青霉菌以后，有部分溶解葡萄球菌落的现象。染了青霉菌以后，有部分溶解葡萄球菌落的现象。1940年，年，Florey和和Chain联合有关的基础和临床研联合有关的基础和临床研究结果，发现可以供临床使用的究结果，发现可以供临床使用的青霉素青霉素。抗生素的发展史抗生素的发展史 以后，不断有新的抗生

2、素问世以后，不断有新的抗生素问世 链霉素（链霉素（1944年），氯霉素（年），氯霉素（1947年），年），金霉素（金霉素（1948年），土霉素（年），土霉素（1950年），年），红霉素（红霉素（1952年），卡那霉素（年），卡那霉素（1957年），年），庆大霉素（庆大霉素（1964年）。年）。抗生素的来源抗生素的来源 生物合成（发酵，提取纯化）生物合成（发酵，提取纯化）为我国抗生素的主要来源。为我国抗生素的主要来源。半合成半合成 在来源上所占比例逐渐上升。在来源上所占比例逐渐上升。化学方法全合成化学方法全合成 少数，如氯霉素。少数，如氯霉素。增加稳定性增加稳定性 降低毒副作用降低毒副作用 扩大

3、抗菌谱扩大抗菌谱 减少耐药性减少耐药性 改善生物利用度改善生物利用度 提高治疗效力提高治疗效力抗生素杀菌作用的机制抗生素杀菌作用的机制抗生素杀菌作用的4种主要机制 抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类和头孢菌素类 与细胞膜相互作用，如多粘菌素和短杆菌素 干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类和四环素类 抑制核酸的转录和复制细菌对抗生素的耐药机制细菌对抗生素的耐药机制1 1、使抗生素分解或失去活性、使抗生素分解或失去活性2 2、使靶点发生改变、使靶点发生改变3 3、细胞特性的改变、细胞特性的改变4 4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞素泵出细胞抗生素的分类抗生素的分类 1

4、 1、-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（青霉素、头孢菌（青霉素、头孢菌素）素）2 2、四环素类、四环素类（四环素、金霉素、土霉素）（四环素、金霉素、土霉素）3 3、氨基糖苷类、氨基糖苷类（链霉素、卡那霉素、庆（链霉素、卡那霉素、庆大霉素）大霉素）4 4、大环内酯类、大环内酯类（红霉素）（红霉素）5 5、氯霉素类、氯霉素类（氯霉素）（氯霉素）内酰胺环内酰胺环 四原子内酰胺环的抗生素四原子内酰胺环的抗生素NHO -内酰胺环的作用内酰胺环的作用 发挥生物活性的必需基团（发挥生物活性的必需基团（作用机制作用机制）-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌的生长抑制细菌的生长

5、 四元环张力较大四元环张力较大 使化学性质不稳定使化学性质不稳定 易发生开环导致失活易发生开环导致失活NHO-内酰胺的分类内酰胺的分类 经典经典 青霉素类（青霉素类（PenicillinsPenicillins）头孢菌素类（头孢菌素类（CephalosporinsCephalosporins）NOSCOOHHXRCONHNOHXRCONHSCOOHA非经典非经典-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 碳青霉烯碳青霉烯 青霉烯青霉烯 氧青霉烷氧青霉烷 单环的单环的-内酰胺内酰胺NONSONOONHO立体化学立体化学 稠合环不共平面稠合环不共平面 沿着沿着C-5C-5和和N-1N-1（或（或C-6C-6和和N

6、-1N-1）轴折叠）轴折叠 青霉素类青霉素类2S2S、5R5R、6R6R 头孢类头孢类 6R6R、7R 7R X-单晶衍射单晶衍射 苄青霉素钾的三维立体结构图象苄青霉素钾的三维立体结构图象 一、青霉素类一、青霉素类 二、头孢菌素类二、头孢菌素类 三、非经典的三、非经典的-内酰胺抗生素及内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂天然（发酵制得）天然（发酵制得）半合成半合成（一）天然青霉素（一）天然青霉素名称 R 抗菌活性 F CH3CH2CH=CHCH21600GCH21666（Na）1600（K）XCH2HO900KCH3（CH2）62300二氢FCH3（CH2）41610VOCH21600

7、OCH2=CHCH2SCH2OHHNSRCONHCH3CH3COOHH12345672S，5R，6R（IU/mg）含量最高，含量最高，疗效好疗效好抗菌活性抗菌活性强，稳定强，稳定性小性小可以可以口服口服发酵液中加入与其侧链相对应的发酵液中加入与其侧链相对应的酸能够使这种抗生素的产量提高酸能够使这种抗生素的产量提高青霉素青霉素 Benzylpenicillin 又名：苄青霉素，青霉素又名：苄青霉素，青霉素GGNOSCOOHHHNHHO结构特点结构特点12345676-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)(6-APA)-内酰胺环内酰胺环四氢噻唑环四氢噻唑环酰胺侧链酰胺侧链性状性状 有机酸有机

8、酸 不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）常用钠盐或钾盐常用钠盐或钾盐 水溶液在室温下易分解水溶液在室温下易分解 用粉针，注射前新鲜配制用粉针，注射前新鲜配制NOSCOOHHHNHHO稳定性稳定性 1 1、强酸性或氯化高汞、强酸性或氯化高汞 2 2、弱酸性、弱酸性 3 3、碱性或酶、碱性或酶 4 4、胺和醇、胺和醇NOSCOOHHHNHHO强酸性强酸性弱酸性弱酸性碱性条件或酶碱性条件或酶胺或醇胺或醇 胺和醇向胺和醇向-内酰胺环进攻内酰胺环进攻 生成青霉酰胺和青霉酸酯生成青霉酰胺和青霉酸酯给药方式给药方式 不能经口服给药不能经口服给药 胃酸导致胃酸导致-内酰胺环

9、开环和侧链水内酰胺环开环和侧链水解解 失去活性失去活性 只能注射给药只能注射给药NOSCOOHHHNHHO粘肽结构粘肽结构网状结构的网状结构的肽聚糖肽聚糖(Glycan)L-AlaD-Glu-OHOH2COOCNHCH3NHCOCH3OOCH3HCONHHCOOHCH2CH2CONHCONHCH2CH2CH2HNH2HHCH3CONHHCH3HCOOHOOHNHCOCH3HOH2CL-LylD-Ala D-AlaGlcNAcMurNAc(Peptide)N-乙酰葡糖胺（乙酰葡糖胺（Glc-NAc）+N-乙酰胞壁酸（乙酰胞壁酸（Mur-NAc）+多肽多肽线型高聚物线型高聚物作用机理作用机理NOR

10、NOOO(a)粘肽末端构象NONOOOS(b)青霉素构象应用特点应用特点 对哺乳动物无影响，选择性高对哺乳动物无影响，选择性高 对革兰氏阳性菌的活性高，抗菌谱较窄对革兰氏阳性菌的活性高，抗菌谱较窄 青霉素钠作用时间较短青霉素钠作用时间较短 -与丙磺舒合用，降低排泄速度与丙磺舒合用，降低排泄速度 -与分子量较大的胺制成难溶性盐，延长血中有效浓与分子量较大的胺制成难溶性盐，延长血中有效浓度度 -将羧基酯化，使之在体内缓慢释放出青霉素将羧基酯化，使之在体内缓慢释放出青霉素H2NOONPG-COOH.HCl普鲁卡因青霉素 抗菌谱窄抗菌谱窄 不耐酸，不能口服不耐酸，不能口服 易过敏易过敏 发生率发生率0

11、.7-10%，占过敏病人的，占过敏病人的74%，过敏休克率为，过敏休克率为0.04-0.05%原因：原因：1、外源性：生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂、外源性：生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质质 2、内源性：、内源性：-内酰胺环开环自身聚合形成的高聚物内酰胺环开环自身聚合形成的高聚物 3、交叉过敏反应：青霉噻唑基、交叉过敏反应：青霉噻唑基耐药性耐药性缺点缺点HNSCOOHHHOCROCHN抗原决定簇青霉噻唑基连接点（二）（二）1、耐酸青霉素、耐酸青霉素NSOCH3CH3COOHNHHOHHNSOCH3CH3COOHNHHOO青霉素青霉素G青霉素青霉素VNSCH3CH3COOHHHON

12、HORR：非奈西林C6H5OCHCH3C6H5OCHC2H5丙匹西林C6H5OCHN3阿度西林 结构特点：结构特点：6 6位侧链引入电负性基团位侧链引入电负性基团2、耐酶青霉素、耐酶青霉素NSOCH3CH3COOHCONHHH三苯甲基青霉素三苯甲基青霉素NSOCH3CH3COOHRCONHHHOCH3OCH3甲甲氧氧西西林林OC2H5奈奈夫夫西西林林R:甲氧西林对酸不稳定，甲氧西林对酸不稳定，必须大剂量注射给药必须大剂量注射给药异恶唑类青霉素异恶唑类青霉素返回NSCH3CH3COOHNOCONHCH3HHOR1R212345R1 R2H H 苯苯唑唑西西林林 Cl H 氯氯唑唑西西林林Cl C

13、l 双双氯氯西西林林Cl F 氟氟氯氯西西林林既耐酶又耐酸既耐酶又耐酸结构特点：结构特点：6 6位侧链引入大空间位阻基团位侧链引入大空间位阻基团苯基兼有吸电子苯基兼有吸电子和空间位阻的作用和空间位阻的作用3、广谱青霉素、广谱青霉素1948年从头孢霉菌的发酵液中分离得到，发现年从头孢霉菌的发酵液中分离得到，发现PN对对于于G+的作用低于的作用低于PG，但对，但对G-的作用强于的作用强于PG。其侧链。其侧链氨基是产生对氨基是产生对G-活性的重要基团活性的重要基团NSCH3CH3COOHHH-OCCHCH2CH2CH2CONOO+NH3PN（阿地西林）HD-氨基己二酸单酰胺氨基己二酸单酰胺NSCH3

14、CH3COOHRCONHHHOR：CHNH2CHNH2HOAmpicillinCHCOOHAmoxillinCHSO3HCarbenicillin（羧苄西林）Sulbenicillin（磺苄西林）CHCOOHSTicarcillin（替卡西林）（氨苄西林）（阿莫西林）阿莫西林阿莫西林（1 1）酸碱两性：酸性（羧基、酚羟基）、碱性（氨基）酸碱两性：酸性（羧基、酚羟基）、碱性（氨基）（2 2）聚合反应：侧链氨基具有亲核性，可进攻内酰胺环）聚合反应：侧链氨基具有亲核性，可进攻内酰胺环的羰基，引起聚合反应；且酚羟基可催化聚合反应，聚合的羰基，引起聚合反应；且酚羟基可催化聚合反应，聚合速度为氨苄西林的速

15、度为氨苄西林的4.24.2倍。倍。口服效果较差口服效果较差NSCH3CH3COOHONNCH3CH3HOHetacillin（海他西林）NSCH3CH3COOHRCONHHHOR：NNC2H5CONHCHOOPiperacillin（哌拉西林）NNCONHCHOHApalcillin（阿帕西林）结构特点：结构特点：6 6位侧链引入亲水性位侧链引入亲水性/极性基团极性基团半合成青霉素的工作，是基于半合成青霉素的工作，是基于1959年从年从PG的的发酵液中分离到发酵液中分离到6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA）NSH2NCH3CH3COOHHHO6-APA半合成青霉素的合成半合成青霉素的合

16、成 1 1，酰氯法，酰氯法 2 2，酸酐法，酸酐法 3 3，DCCDCC法法青霉素的成盐OONaOHAcONaCH3OH通过与有机酸盐成盐通过与有机酸盐成盐构效关系构效关系NSOHNROCOOH必须基团必须基团变成硫代酸或酰胺活性保持，变成硫代酸或酰胺活性保持，还原成醇，活性丧失。还原成醇，活性丧失。酯化，成前药酯化，成前药*环上的三个手性中心的构型对保持活性必须（环上的三个手性中心的构型对保持活性必须（2S,5R,6R）结构修饰的主要部位结构修饰的主要部位甲基或甲氧基取代，活性降低甲基或甲氧基取代，活性降低非活性必须非活性必须活性必须活性必须 一、青霉素类一、青霉素类 二、头孢菌素类二、头孢

17、菌素类 三、非经典的三、非经典的-内酰胺抗生素及内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂天然天然半合成半合成1956年，从头孢菌属的发酵液中分离得到头孢菌素年，从头孢菌属的发酵液中分离得到头孢菌素CO-OCCH（CH2）3CONHO+NH3NSCOOHCH2OCOCH3头头孢孢菌菌素素C CD-a-氨基己二酸氨基己二酸7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA）头孢菌素的特点：头孢菌素的特点：1、G+的作用只有的作用只有PG的百分之一，但对的百分之一，但对G-的作用较强；的作用较强；2、头孢菌素类比青霉素类相对稳定头孢菌素类比青霉素类相对稳定四元环骈六元环稠合体系的环张力比青霉素类的小；四

18、元环骈六元环稠合体系的环张力比青霉素类的小；2，3位的双键可与位的双键可与N1原子的未共用电子对共轭原子的未共用电子对共轭 3、过敏反应只有、过敏反应只有PG的四分之一的四分之一C-3取代基的影响取代基的影响NSOCOOHORHNOONSCOOHORHNOHOor other nucleophilicagents(such as:enzymer)OHOHO+NSOCOOHORHNOONSOHCOOHORHNONSORHNOOO3-羟羟基基化化合合物物头头孢孢菌菌素素内内酯酯环环-H2O头孢菌素的分类头孢菌素的分类噻吩、噻吩、唑啉、唑啉、氨苄、氨苄、拉啶拉啶呋辛、呋辛、孟多、孟多、克洛克洛他定、

19、他定、曲松、曲松、哌酮哌酮吡肟、吡肟、匹罗匹罗结构改造结构改造.7-酰胺基部分是酰胺基部分是抗菌谱抗菌谱的决定基团；的决定基团；.7位立体障碍基团的引入可增加药物对位立体障碍基团的引入可增加药物对酶的稳定性酶的稳定性；.5位的硫原子的改变可影响位的硫原子的改变可影响抗菌活力抗菌活力；.3位基团的改变，可提高位基团的改变，可提高抗菌活性抗菌活性，影响，影响药代药代性质；性质；.2位羧基是活性的必需基团。位羧基是活性的必需基团。NSCOOHCH2OCOCH3OR CONHH1）7-酰胺基部分酰胺基部分抗菌谱的决定基团NSOHNOONH2HOO头头孢孢甘甘氨氨第一个口服半合成头孢药物，需高浓度才第一

20、个口服半合成头孢药物，需高浓度才有抗菌活性，迅速代谢失活，目前已弃用。有抗菌活性，迅速代谢失活，目前已弃用。苯甘氨酸苯甘氨酸NSOOHOOO头头孢孢噻噻肟肟HNNOOSNH2N氨噻肟侧链氨噻肟侧链甲氧肟基对甲氧肟基对-内酰胺内酰胺酶有高度的稳定作用酶有高度的稳定作用2-氨基噻唑基团可以增加药物与氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力细菌青霉素结合蛋白的亲和力顺式顺式 反式反式在光照的情况下，顺式会向反式转化在光照的情况下，顺式会向反式转化-本品须避光保存本品须避光保存-在临用前加注射水溶解后立即使用。在临用前加注射水溶解后立即使用。2）3位基团的改变位基团的改变可提高可提高抗菌活

21、性抗菌活性，影响，影响药药代代性质性质C 3位位H、CH3、CH=CH2和和X 改善药物的药代动力学特性，提高口服吸收率。改善药物的药代动力学特性，提高口服吸收率。NSOHNOONH2HOO头头孢孢甘甘氨氨NSOHNOONH2H头头孢孢氨氨苄苄7-去乙酰氧基头孢烷酸去乙酰氧基头孢烷酸7-ADCAC 3位位各种杂环的引入各种杂环的引入 使极性、电性分布、亲脂性发生变化，抗菌谱扩大，抗使极性、电性分布、亲脂性发生变化，抗菌谱扩大，抗菌活性增强，并具有良好的药物动力学特性。菌活性增强，并具有良好的药物动力学特性。头孢匹罗R:NSCOOOH HHNONOH3CSNH2NRN+N+H3C头孢吡肟第四代头

22、孢菌素第四代头孢菌素（3位引入带正电荷的具氮鎓离位引入带正电荷的具氮鎓离子结构的杂环，使分子结构中存子结构的杂环，使分子结构中存在正负二种离子，对细菌细胞壁、在正负二种离子，对细菌细胞壁、细胞外膜具有极强的穿透力，与细胞外膜具有极强的穿透力，与-内酰胺酶的亲和力很低，对多内酰胺酶的亲和力很低，对多种种-内酰胺酶高度稳定，抗菌谱内酰胺酶高度稳定，抗菌谱更广，活性更强）更广，活性更强）3）7位的取代位的取代增加药物对增加药物对酶的稳定性酶的稳定性 7-甲氧基的引入提高了对甲氧基的引入提高了对-内酰胺酶的稳定性；内酰胺酶的稳定性；半合成头霉素类抗生素对半合成头霉素类抗生素对-内酰胺酶的稳定性较多数头

23、内酰胺酶的稳定性较多数头孢菌素为强。孢菌素为强。SCOOHHH3COONOHHOONH2OCH3O头霉素C4）5位位S的改变的改变影响影响抗菌活力抗菌活力 用生物电子等排体用生物电子等排体-O-、-CH2-替代，分别称氧头孢烯和碳替代，分别称氧头孢烯和碳头孢烯，可提高其化学稳定性，改变药物代谢等的特征，提头孢烯，可提高其化学稳定性，改变药物代谢等的特征，提高抗菌活性。高抗菌活性。NCOOHClOO HH3CNONH2HNOCOOHCF2HSCH2COHNOOCH3NN NNSOH氯氯碳碳头头孢孢拉拉他他头头孢孢5）2位羧基位羧基 2位羧基是抗位羧基是抗菌活性的必菌活性的必需基团；需基团；依据依

24、据前药原前药原理理将其将其酯化酯化后可改善口后可改善口服吸收效果，服吸收效果，成为口服头成为口服头孢菌素。孢菌素。NSOH HHNR1O头头孢孢呋呋辛辛酯酯R2OR3OR1 R2 R3ONOCH3ONH2OOCH3OCH3SNNOCH3H2NOCH3CH3OOCH3CH3CH3SNNOCH3H2NOOCH3CH3CH3头头孢孢他他美美酯酯头头孢孢泊泊肟肟酯酯构效关系构效关系NSXCOOHORHNOR为苯环、噻吩等基团，在为苯环、噻吩等基团，在芳环的芳环的位引入一些极性基位引入一些极性基团能增强活性，扩大抗菌谱。团能增强活性，扩大抗菌谱。被被CH3、Cl或含氮或含氮杂环取代，活性增杂环取代，活性

25、增强或改变体内药代强或改变体内药代动力学性质动力学性质7-甲氧基的引入提高了对甲氧基的引入提高了对-内酰胺内酰胺酶的稳定性酶的稳定性以氧或亚甲基替代，不降以氧或亚甲基替代，不降低活性，而得到另一类新低活性，而得到另一类新型的型的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素抗菌活性的必需基团抗菌活性的必需基团双键移位无活性双键移位无活性 一、青霉素类一、青霉素类 二、头孢菌素类二、头孢菌素类 三、非经典的三、非经典的-内酰胺抗生素及内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂非经典的非经典的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素NONSONOONHO碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环的-内酰胺-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂氧青霉

26、烷类氧青霉烷类 本身抗菌活性弱，但有独特的抑本身抗菌活性弱，但有独特的抑制制内酰胺酶的作用，是第一个内酰胺酶的作用，是第一个报道的报道的内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 抗菌活性弱，单独使用无效抗菌活性弱，单独使用无效 复方制剂复方制剂奥格门汀奥格门汀/安琦（阿安琦（阿莫西林莫西林+克拉维酸）克拉维酸）NOOOHOHOHHNOOHOHOHOEnz-SerOHEnz-SerONOOHOHOOEnz-SerOImine of Clavulanic AcidH2NOOHOOOOEnz-SerONuEnzEnz-SerONuEnzH2NOOHOOOEnz-SerOIsomer ofClavulanic A

27、cidNOOCOOKHOH克拉维酸钾NSCH3CH3OOOOOONSOHNCOOCHNH2NSCH3CH3OOOCOONa舒巴坦钠舒巴坦钠舒他西林舒他西林氨氨曲曲南南NOCH3NHOSO3HNSNH2NOCOOHH3CCH3 抗生素发展里程碑抗生素发展里程碑第第一个全合成一个全合成 强吸电子磺酸基更有利于强吸电子磺酸基更有利于-内酰胺环打开，内酰胺环打开，2位甲基可位甲基可增强对酶的稳定性。增强对酶的稳定性。单环单环-内酰胺内酰胺学习要求学习要求 了解了解-内酰胺抗生素的发展和内酰胺抗生素的发展和作用机制作用机制；熟悉熟悉-内酰胺抗生素的结构特点、分类及构效关内酰胺抗生素的结构特点、分类及构效关系；系；了解半合成青霉素和头孢菌素的结构改造方法及了解半合成青霉素和头孢菌素的结构改造方法及一般一般合成方法合成方法。掌握掌握青霉素的理化性质及在各种条件下的分解产青霉素的理化性质及在各种条件下的分解产物；物；掌握药物：掌握药物：青霉素、氨苄西林、阿莫西林、头孢青霉素、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄氨苄 熟悉药物：苯唑西林、头孢噻肟、克拉维酸、氨熟悉药物：苯唑西林、头孢噻肟、克拉维酸、氨曲南曲南Thank You世界触手可及携手共进，齐创精品工程