酰化反应-药物合成反应课件.ppt

1、 第三章第三章 酰化反应酰化反应 Acylation Reaction 酰化反应的定义酰化反应的定义在有机化合物分子中与碳、氧、硫、氮、磷等原子相在有机化合物分子中与碳、氧、硫、氮、磷等原子相连接的连接的氢氢被酰基所取代的反应称为被酰基所取代的反应称为酰化反应酰化反应。主要讨论对碳、氧、氮原子进行酰化的反应。用以制主要讨论对碳、氧、氮原子进行酰化的反应。用以制备芳醛，芳酮、酯、酰胺化合物。备芳醛，芳酮、酯、酰胺化合物。用途用途药物本身有酰基药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护羟基、胺基等基团的保护NEtCOO

2、HONHNFNCH3OOHOH抗胆碱药抗胆碱药诺氟沙星诺氟沙星硝苯地平硝苯地平NifedipineCH3OOCH3CCOOCH3NCH3HNO2NCOOCH3 HClH3C镇痛药盐酸呱替啶镇痛药盐酸呱替啶酰基酰基指的是从含氧的有机酸或无机酸的分子中指的是从含氧的有机酸或无机酸的分子中除去除去一个或几个一个或几个羟基羟基后所剩余的基团。后所剩余的基团。v常用的酰化试剂常用的酰化试剂羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,直接酰化反应直接酰化反应 间接酰化反应间接酰化反应酰酰化化反反应应的的类类型型亲电酰化反应亲电酰化反应亲核酰化反应亲

3、核酰化反应自由基酰化反应自由基酰化反应R COR COR CO酰基导入方式酰基导入方式酰基导入位置酰基导入位置酰基导入机理酰基导入机理直接将酰基与有机化合物直接将酰基与有机化合物相结合相结合将酰基的等价体与有机化将酰基的等价体与有机化合物相结合合物相结合酰基的等价体酰基的等价体直接亲电酰化直接亲电酰化第一节第一节 酰化反应的机理酰化反应的机理直接亲核酰化直接亲核酰化直接自由基酰化直接自由基酰化间接亲电酰化间接亲电酰化间接亲核酰化间接亲核酰化OOR-C-OROR-C-L+ORHCROHOR-OHOOSN1SN2R-OH+OOOR-C-L快R-O-C-R+HLLRO-C-RV=KROHR-C-LL

4、L慢R-CR-CV=KR-C-L一级反应二级反应RCORCO+ClOClO4 4-RCORCO+BFBF4 4-RCO.HalRCO.Hal(RCO)RCO)2 2O ORCO0HRCO0HRCOORRCOORRCONHRRCONHR酰化剂的反应活性酰化剂的反应活性被酰化物的活性被酰化物的活性RNH2 ROH RH RNH2 ArNH2 ROH ArOH第二节第二节 氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应醇的醇的O-酰化反应酰化反应酚的酚的O-O-酰化反应酰化反应（自学）（自学）醇、酚羟基的保护醇、酚羟基的保护（自学）（自学）一、醇的一、醇的O-酰化反应酰化反应（1）反应通式）反应通式（2）反应

5、机理）反应机理（3）影响因素）影响因素（4）应用特点）应用特点1.羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂R-OH+RCOOHRCOOR+H2ORCOOHH+RCOHOHRCOHOHR-OH提高收率提高收率:(1)(1)增加反应物浓度增加反应物浓度(2)(2)不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一 (3)(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无水（无水 CuSO4CuSO4，无水无水Al2(SO4)3Al2(SO4)3等）等）（4 4）添加催化剂增加反应物的活性）添加催化剂增加反应物的活性（3）影响因素）影响因素A 羧酸结构的影响羧酸结构的影响OHOROHORXOHOR

6、OHOROHOROHOO2NOHOClOHOOHOOHOO2NOHOOHONO2NO2B 醇结构的影响醇结构的影响甲醇甲醇 伯醇伯醇 仲醇仲醇 叔醇、烯丙醇、苄醇叔醇、烯丙醇、苄醇C 催化剂的影响催化剂的影响a 用来提高羧酸反应活性的催化剂用来提高羧酸反应活性的催化剂b 用来提高醇反应活性的催化剂（用来提高醇反应活性的催化剂（DEAD法法）质子酸质子酸Lewis酸酸Vesley法法DCC无机酸：浓硫酸无机酸：浓硫酸,氯化氢气体氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。质子酸催化法质子酸催化法条

7、件温和，适用于不饱和酸的酰化，可避免双键的分条件温和，适用于不饱和酸的酰化，可避免双键的分解或重排，同时适合于杂环酸的酰化。解或重排，同时适合于杂环酸的酰化。LewisLewis酸催化法酸催化法 (AlCl3,SnCl4,FeCl3,BF3等等)VesleyVesley等采用等采用强酸型离子交换树脂强酸型离子交换树脂加加硫酸钙硫酸钙法，此法可加法，此法可加快反应速度提高收率。快反应速度提高收率。VesleyVesley法法R COOHAlCl3R COOHAlCl3配位键(增加C的正电性)二环已基碳化二亚胺（二环已基碳化二亚胺（DCCDCC）及其类似物脱水法及其类似物脱水法DCCDCC（dic

8、yclohexylcarbodiimidedicyclohexylcarbodiimide）是一个良好的酯化缩合剂，它通过下是一个良好的酯化缩合剂，它通过下式的反应步骤转化为二环己基脲而促进了酯化反应。式的反应步骤转化为二环己基脲而促进了酯化反应。PhCOOH+PhOHPh C OOPhDCCPh C OHO+C NNC NNHPh C OOCHNNHPh C OOCHNHNPhCOOPhCOOPh C OOPh+CHNHNOPhOHR-N=C=N-RCH3-N=C=N-C(CH3)3CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2N C NNO(

9、CH2)2OOCH2OHICOOH+DCC/DMAP25OOCH2ICOO96%（5 5）偶氮二羧酸二乙酯法）偶氮二羧酸二乙酯法(DEAD)DEAD)(MitsunobuMitsunobu Reaction)Reaction)这是一个这是一个活化醇活化醇来制备羧酸酯的方法，特点使来制备羧酸酯的方法，特点使原来醇的构原来醇的构型发生反转型发生反转R1CR2OR3PPh3R1CR2OHR3OOPh3PRCOORCOOPh3P+RCOOHNNCOOEtCOOEtOOPPh3EtO-C-N-N-C-OEtEtO-C-NH-N-C-OEt叔醇 构型反转醇醇-OH离去离去羧羧-OH保留保留+OOHODEA

10、D/Ph3PCOOHK2CO3/MeOHOOHOMitsunobu,O.Synthesis 1981,1.（4）应用特点）应用特点伯醇酯的制备，对伯醇酯的制备，对伯醇进行选择性酰化或保护伯醇进行选择性酰化或保护仲醇酯的制备，仲醇酯的制备，DEAD/PPh3法，构型翻转法，构型翻转叔醇酯的制备，叔醇酯的制备，一般要用一般要用DCC催化剂催化剂内酯的制备，内酯的制备，一般分子内酰化优于分子间酰化一般分子内酰化优于分子间酰化OHOOH OHNNHOO+NO2COOHDEAD/PPh3OO2COH OHNNHOOO2NOOHOHHCOOHHOOHHOAcHN阳离子交换树脂CH3OH,r.t.,2hOO

11、HOHHCOOCH3HOOHHOAcHN抗禽流感药扎那米韦的中间体抗禽流感药扎那米韦的中间体+OOHODEAD/Ph3PCOOHK2CO3/MeOHOOHOR1OHOHCOOHR2p-TsOH/CH2Ci2OR2OHR1O（1）反应通式）反应通式（2）反应机理）反应机理（3）影响因素）影响因素（4）应用特点）应用特点2.羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂RCOOR+ROHRCOOR+ROH沸点低R=CH3,CH2CH3A 羧酸甲酯或乙酯的应用羧酸甲酯或乙酯的应用+COOCH3OHNHONaCOOOHNA 活性酯的应用活性酯的应用羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯NS CRONSNNS CClONSHRCOOHRC

12、OOHRCOCl+SPh3PPh3P=OEt3NEt3N2,2-二吡啶二硫化物吡啶硫酚2-吡啶硫醇酯羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯NCH3.ICl+HOOCCH2OHnEt3N,7.58hNCH3.IOC OCH2OHn(CH2)nCOONOCH3+羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯O2NNO2O2NOCORO2NNO2O2NClO2NNO2O2NOCORROH+R-C-OHO+R-C-ORO难 于 分 离,所 以 三 种 物 质 一 起 加 入（1）反应通式）反应通式（2）反应机理）反应机理（3）影响因素）影响因素（4）应用特点）应用特点3.酸酐酸酐(anhydride)为酰化剂为酰化剂OCRCOOROCR

13、OHCROHOHCRCOOR+OCRCOORAlCl3CROOCROAlCl3+NR C O CROO+NCRORCO（3）影响因素）影响因素酸催化酸催化碱催化碱催化 DMAP PPY TEA三氟甲基磺酸盐三氟甲基磺酸盐镇痛药阿法罗定（安那度尔）镇痛药阿法罗定（安那度尔）（4）应用特点）应用特点(单酐和混酐单酐和混酐)NOHCH3CH3(C2H5CO)2O/Py/HCl(gas)NOCOC2H5CH3CH3HCl羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）OCRCOOF3COHCRCOOF3CCROCF3COOHH+CROOOC

14、F3C(CF3CO)2O+RCOOH+CF3COOH羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备COOHCH3CH3COHCH3+(CF3CO)2OCOOBu-t羧酸羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐OCRSO2ORRCOOH +RSO2ClRCOCl +RSO2ClCRO+RSO2OH羧酸羧酸-取代苯甲酸混合酸酐取代苯甲酸混合酸酐ClClClCOClClClClCROOOC+RCOOH羧酸羧酸-磷酸混合酸酐磷酸混合酸酐（1）反应通式）反应通式（2）反应机理）反应机理（3）影响因素）影响因素（4）应用特点）应用特点4.酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)NClOCR

15、+NROCCOCl+OHPyRtCOOCH3H3CCH3COCl+AgCNEt3-C-OH六甲基磷酰胺HMPACH3H3CCH3COOCEt3（1）反应通式）反应通式（2）反应机理）反应机理（3）影响因素）影响因素（4）应用特点）应用特点5.酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂(活性酰胺活性酰胺)CRONRRN的共轭效应使酰胺酯化作用弱CRONNCRONNCRONNN将氮固定在缺电子环上NNCNNORCNNOHNNH+RCOOH+CO2第三节第三节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应脂肪胺脂肪胺(aliphatic amine)aliphatic amine)的的N-N-酰化酰化芳香胺芳香胺(aroma

16、tic amine)aromatic amine)的的N-N-酰化酰化氨基的保护氨基的保护(protection of amino group)protection of amino group)氨基的保护氨基的保护（部分自学）（部分自学）了解羧酸酰胺的合成及脱除方法了解羧酸酰胺的合成及脱除方法苄氧羰基化苄氧羰基化(Cbz或或Z)氨基物氨基物(如氨基酸）与氯代甲酸苄酯、苄氧羰基腈等酰化剂反如氨基酸）与氯代甲酸苄酯、苄氧羰基腈等酰化剂反应即可生成氨基甲酸苄酯，其性质对肼、热乙酸、三氟乙酸及应即可生成氨基甲酸苄酯，其性质对肼、热乙酸、三氟乙酸及HClHClMeOHMeOH(室温室温)都是稳定的，脱

17、除苄氧羰基多采用都是稳定的，脱除苄氧羰基多采用PdPd为催化为催化剂的催化氢化剂的催化氢化反应或以环己烯等为供氢体的催化氢转移反应等反应或以环己烯等为供氢体的催化氢转移反应等方法，也可采用卤代三甲硅烷来分解。方法，也可采用卤代三甲硅烷来分解。叔丁氧羰基化叔丁氧羰基化(Boc)这是一个广泛应用于多肽合成中保护氨基的方法。以氨基酸这是一个广泛应用于多肽合成中保护氨基的方法。以氨基酸与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂反应可生成氨基甲酸叔丁酯，该酯与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂反应可生成氨基甲酸叔丁酯，该酯对氢解、钠在液氨中、碱分解、肼解等条件都是稳定的，其对氢解、钠在液氨中、碱分解、肼解等条件都是稳定的，其分分解多

18、在酸性条件解多在酸性条件下进行，如下进行，如HClHClEtOAcEtOAc、CFCF3 3COOHCOOH等，采用等，采用SnClSnCl4 4可在可在9 9芴甲氧羰基存在下选择性脱除叔丁氧碳基。芴甲氧羰基存在下选择性脱除叔丁氧碳基。9芴甲氧羰基化芴甲氧羰基化(Fmoc)9 9芴甲氧羰基保护基的优点是对酸极其稳定，但它可迅速被简芴甲氧羰基保护基的优点是对酸极其稳定，但它可迅速被简单的胺如吡啶、吗啉、哌嗪等在温和条件下所分解。单的胺如吡啶、吗啉、哌嗪等在温和条件下所分解。第四节第四节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应芳烃的芳烃的C-C-酰化酰化烯烃的烯烃的C-C-酰化酰化羰基化合物的羰基化

19、合物的位位C-C-酰酰化化“极性反转极性反转”在亲核酰化反应中的应在亲核酰化反应中的应用用一、芳烃一、芳烃(arenearene)的的C-C-酰化酰化直接酰化直接酰化-亲电的酰化亲电的酰化 Friedel-Crafts R.间接酰化间接酰化-亲电的取代再经分解转化为酰基亲电的取代再经分解转化为酰基 芳香酮芳香酮 Hoesch R.芳香醛芳香醛 Vilsmeier R.Gattermann R.Reimer-Tiemann R.喹啉喹啉 Bischler-Napieralski R.1.Friedel-Crafts R.酰氯、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化剂在酰氯、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化

20、剂在LewisLewis酸酸催化下对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应属于催化下对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应属于FriedelFriedelCraftsCrafts酰化反应。酰化反应。RCOZCRO+Lewis(Z=-X,-OCOR,-OH,OR)RCClORCClOAlCl3R-COALCL4R-COALCL4+AlCl3+机理：OOCH3OCH3OOO+COOHCOCH3CH3AlCl3H2SO4COOHH2CCH3H2SO4Zn-HgHCl90100 2h81%100 2h邻对位电效应等价，但邻位位阻大，如时间长，也可进攻对位clemmensen还原，只还原酮或醛中的羰基+FFOOOAl

21、Cl3FFO+OOOH3PO4SSO举个例子CH3COClAlCl3？O有活化定位基时，以邻对位为主；位阻较大时，以邻位为主；当引入酰基后，苯环就被钝化，不会再发生第二次FC酰化。2.Hoesch R.腈类化合物腈类化合物与氯化氢在与氯化氢在LewisLewis酸催化剂酸催化剂ZnClZnCl2 2的存在下的存在下与具羟基或烷氧基的芳烃进行反应可生成相应的酮亚与具羟基或烷氧基的芳烃进行反应可生成相应的酮亚胺（胺（KetimineKetimine），），再经水解则得具羟基或烷氧基的芳再经水解则得具羟基或烷氧基的芳香酮，此反应称之为香酮，此反应称之为HoeschHoesch反应反应。这是一个以腈为

22、酰化剂间接将酚基引入酚或酚醚的芳这是一个以腈为酰化剂间接将酚基引入酚或酚醚的芳核上的方法。核上的方法。ROOR+RCNHClZnCl2ROORRCO水 解通 式反应机理反应机理影响因素影响因素芳环需要有较高的电子云密度芳环需要有较高的电子云密度作为酰化剂的脂肪族腈活性比芳香族腈好，腈的作为酰化剂的脂肪族腈活性比芳香族腈好，腈的位有位有吸电子基团时活性增强吸电子基团时活性增强应用应用+Cl2CHCNHCl/ZnCl2H2OCHCl2OH2OH3COOCH3OCH3ONCH3NCBCl3H3COOCH3OCH3ONCH3O3.Gattermann R.此反应与此反应与HoeschHoesch反应相

23、类似，将具羟基或烷氧基的芳烃在反应相类似，将具羟基或烷氧基的芳烃在三氯化铝或氯化锌催化下与氰化氢及氯化氢作用生成相应三氯化铝或氯化锌催化下与氰化氢及氯化氢作用生成相应的的芳香醛芳香醛的反应。的反应。通 式ArH+HCNCNHHCHOHClZnCl2H2O活 性：R-CH=NHH-CH=NH对 芳 环 要 求 降 低，只 存 在 一 个 供 电 子 基 也 可 以OCH3OHZn(CN)2/HCl/AlCl3C6H6 40-50 COCH3OHCHOCH3CH3CH3Zn(CN)2/HCl/AlCl3HCl/H2OCH3CH3CH3CHONHHCN/HCl40 CNHCHOPClClClORNR

24、CHClOPOCl2RNRCHClORHCClNRRRNRCHO+ORCHOORH2O亲电取代-氯化亚胺4 Vilsmeier反应反应用用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应RNRCHORNHR+POCl3+ArHH2OArCHO+通式在芳环 上导入甲醛NH2NH2OHOHRRHOSAr：5 Reimer-Tiemann5 Reimer-Tiemann反应反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做酰基取代的反应，叫做Reimer-TiemannR

25、eimer-Tiemann反应。反应。ArOH+NaOH+CHCl3CCl4ArCHOCClClClCClClClHCHCl3OH-Cl-CCl2卡宾OHCCl2OCHCl2CCl2+OHH2OOCHOOHCHO二、羰基化合物的二、羰基化合物的位位C-C-酰化酰化羰基化合物的羰基化合物的位位C CH H健比较活泼，它可与烃化剂发健比较活泼，它可与烃化剂发生生C C-烃化反应烃化反应，也可与酰化剂发生，也可与酰化剂发生C C-酰化反应酰化反应形成形成1,3-1,3-二酮或二酮或-酮酸酯类化合物。酮酸酯类化合物。1.1.活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C C-酰化酰化H2CXY-NO2-COR

26、-SO2R-COOR-CN-SOR-PhR C CHOXYH2CXYR CZO+B:羧酸酯羧酸酯与另一分子与另一分子具有具有-活泼氢的酯活泼氢的酯进行缩合的反应称进行缩合的反应称为为ClaisenClaisen缩合反应缩合反应。Dieckmann Dieckmann 反应反应为发生在为发生在同一分同一分子内子内的的ClaisenClaisen缩合缩合。2.Claisen2.Claisen反应和反应和DieckmannDieckmann反应反应R C OROCR1R2C OROHNa(或RONa)R C COC ORR2OR1ROH+CH3COOEtCH2COOEtB:CH2COOEtCH3CO

27、EtOCH3COOEt+CH2COOEtCH2-CCH3COOEtOCH-CCH2COOEtOH+CH2-CCH3COOEtOB:机理机理苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成C2H5ONa80-90,回流，10h HCl-COC6H5C-COOC2H5COOC2H5C6H5CHCOOC2H5H+C2H5O CCOOC2H5OC6H5CHCCOOC2H5OCOOC2H5CH3OCH3COOCH3CH2CH2COOCH3CH3ONaCH3OCH3COOCH3O(CH2)nCH2COOC2H5COOC2H5B:(CH2)nCHCCOOC2H5O“极性反转极

28、性反转”在亲核酰化反应中的应用在亲核酰化反应中的应用 如果欲使两个相同特征反应性如果欲使两个相同特征反应性(亲电性或亲核性亲电性或亲核性)的原子或原子的原子或原子团之间相互作用形成新键，用一般的方法显然是不可能的。这就团之间相互作用形成新键，用一般的方法显然是不可能的。这就需要用某些手段、方法使介入反应的双方之一的原子或原子团的需要用某些手段、方法使介入反应的双方之一的原子或原子团的特征反应性发生暂时性的反转特征反应性发生暂时性的反转(或称逆转或称逆转)来完成这一反应，这种来完成这一反应，这种方法叫做方法叫做极性反转极性反转 (Polarity inversion dipole inversi

29、on(Polarity inversion dipole inversion；umpolungumpolung)。使羰基碳的极性反转有两种类型：使羰基碳的极性反转有两种类型：羰基不被屏蔽而直接转换为羰基不被屏蔽而直接转换为R RC=OC=O；羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体(acylacyl anion equivalent)anion equivalent)COCO将羰基化合物转化成将羰基化合物转化成1 1，3 3二噻烷衍生物二噻烷衍生物由于由于1 1，3 3二噻烷中两个硫原子的极性效应使此中间体在碱作二噻烷中两个硫原子的极性效应使此中间体在碱作用下所形成的羰基碳

30、负离子用下所形成的羰基碳负离子(82)(82)稳定化，可与卤化物、酰卤等稳定化，可与卤化物、酰卤等亲电性碳原子作用，对后者进行亲核性亲电性碳原子作用，对后者进行亲核性C C酰化，若与酰化，若与，不饱和羰基化合物反应，则可进行加成酰化反应。不饱和羰基化合物反应，则可进行加成酰化反应。与与1 1，3 3二噻烷二噻烷(82)(82)相类似的还有下列化合物：相类似的还有下列化合物：(83)(83)(88)(88)SHSHRCHOHH2OSSRHnC4H9LiTHFSSR.LiRXSSRRH2O/HgOCORR+-二酮的制备v利用-活泼氢与羧酸酯制备-二酮O+F3COOBASEOOCF3作业答案COOHI2/KINaHCO3OOBrNBS/H2OOHBrNBS/CCl4Bz2O2BrNHO2NBr2()DMFHNNO2BrOAcNBSOBr