糖皮质激素-糖皮质激素及免疫抑制剂在肾脏病中的应用课件.ppt

1、一、甾体抗炎药一、甾体抗炎药?包括天然和合成的 糖皮质激素，有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用?主要用于治疗自身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等?除替代疗法外，糖皮质激素不是病因性治疗，对许多疾病仅能缓解症状，不能根治，且易复发（一）药理作用1.抗炎作用抗炎作用是非特异性的、短暂的、抑制性的2.免疫抑制作用一般仅能抑制细胞免疫，大剂量才能抑制体液免疫3.抗毒、抗休克作用糖皮质激素的作用机理（1）?糖皮质激素受体（GCR）?有核细胞都有GCR?直接或间接影响基因转录?10-100个基因具有糖皮质激素反应元件（GC response elements,GRE）位点?直接抑制NF-?B

2、?抑制细胞因子的产生?间接抑制NF-?B：I?B?影响转录后过程?mRNA翻译、蛋白质合成，蛋白质分泌糖皮质激素的作用机理（2）?抑制促炎症因子?IL-1 IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF?减少炎症部位白细胞聚集?通过抑制促炎症因子、NK?B抑制黏附因子?E-selectin,VCAM-1,ICAM-1?抑制烷酸产物?如白三烯（leukotriene）?降低血管通透性临床常用各种糖皮质激素的特点0.75mg3036-54h地塞米松4mg512-36h阿塞松阿塞松4mg512-36h甲泼尼龙5mg0.8412-36h泼尼松龙5mg0.83.512-36h泼尼松泼尼松20mg1.01.0

3、8-12h氢可的考25mg1.00.88-12h考的松考的松等效剂量水钠潴留抗炎能力半效期*剂型*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化半衰期可因同时应用其它药物而发生变化（二）临床药理（二）临床药理?口服或静注均可吸收?可的松和泼尼松须在体内分别转化成氢化可的松和泼尼松龙 方能生效，故严重肝功能不全者只宜应用氢化可的松和泼尼松龙。?药物相互作用：与强心甙和利尿剂合用，应注意补钾。非甾体消炎药可从蛋白结合中置换肾上腺皮质激素，从而可减少激素用量。联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响2750酮康唑口服避孕药417976利福平抗酸药（减少生物利用度）卡马西平苯巴比妥苯妥英强的松龙6050-7050-7

4、050-7050酮康唑三乙酰竹桃霉素红霉素克拉霉素口服避孕药208341478卡马西平苯巴比妥苯妥英利福平（哮喘者激素失效）MP%减少清除%增加清除GC其他经常使用的药物?!大剂量甲强龙冲击治疗：?迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素的特异性受体达到饱和?重症狼疮、新月体形成、血管纤维素坏死（非SBE、非恶性高血压所致）、ANCA相关性血管炎、急性肾间质炎症等不宜地塞米松冲击：半衰期长，易出现精神症状（三）不良反应与防治（三）不良反应与防治1.医源性肾上腺皮质功能亢进?过量激素引起物质代谢和水盐代谢紊乱?满月脸、水牛背、向心性肥胖，皮肤变薄、痤疮、多毛，水钠潴留、高血压、低血钾、血糖增高等?

5、停药后症状可自行消失?治疗：抗高血压药物、抗糖尿病药物，低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾等2.医源性肾上腺皮质功能不全?反馈性抑制了 下丘脑（CRH）垂体（ACTH）肾上腺轴所致?2周即可有，0.52年恢复?防治方法：停激素后应用 ACTH 7天左右?在停药后1年内如遇应激情况（如感染或手术等）时，及时投予足量的糖皮质激素3.反跳现象?减量太快或突然停药会使原有疾病症状迅速重现或加重?防治方法：缓慢地减量至停药4.诱发或加重感染?抑制机体防御机能。例如，使原来静止的结核病灶扩散恶化。5.消化系统并发症：刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液的分泌，可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡病，甚至消化道出血

6、或穿孔，少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。6.其他：骨质疏松、骨坏死、伤口愈合延迟等。孕妇应用，偶可引起胎儿畸形。7.冲击治疗：心律紊乱（心跳骤停）、消化道出血、症状性精神病等全身应用糖皮质激素的副作用（1）?内分泌系统?抑制肾上腺?抑制生长，儿童性成熟延迟?体重增加，柯兴貌?糖尿病?代谢紊乱?低钾血症、高血糖、高血脂?骨骼肌肉系统?骨质疏松/椎骨压缩性骨折?骨无菌性坏死（髋、肩、膝）?肌病（急性或慢性）?皮肤?皮肤变薄?紫纹?唑疮?多毛?眼?白内障?青光眼?免疫系统?IgG?丧失延迟型过敏反应?感染全身应用糖皮质激素的副作用（2）?心血管系统?高血压?动脉粥样硬化?血液系统?淋巴细胞减少?嗜酸细

7、胞减少?中性粒细胞升高?神经/精神?情绪反常?精神分裂激素治疗禁忌证?严重精神病和癫痫患者?活动性溃疡病，新近胃肠手术?骨质疏松或骨折?抗菌药物不能控制的感染性疾病?严重高血压?青光眼?中等程度以上的糖尿病?孕妇?水痘患者二、免疫抑制药肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂?Alkylating agents?环磷酰胺(CTX)?苯丁酸氮芥（瘤可宁）?Immunophilin binding agents?环孢素 A(CsA)?普乐可复(FK506)?雷帕霉素(rapamycin)?Purine synthesis inhibitors?硫唑嘌呤(AZA)?吗替麦考酚酯(MMF)?Pyrimidin

8、e synthesis inhibitor?来氟米特(LEF)?Others细胞毒及免疫抑制剂作用机理细胞毒及免疫抑制剂作用机理烷化剂B淋巴细胞T淋巴细胞MMF环孢素AFK506DNA和RNA从头合成LEF体细胞calcineurin烷化剂?环磷酰胺?瘤可宁环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）?原理?制剂与用法：制剂与用法：总量总量68g片剂25mg/片，50mg/片。口服50150mg，2次次/d，连服，连服48周。周。静脉滴注静脉滴注100200mg/次，每日或隔日次，每日或隔日1次，次，连用连用48周。周。肝脏羟化酶CTX丙烯醛丙烯醛结合结合DNA磷酸酰胺氮芥磷酸酰胺氮芥

9、膀胱毒性转录和翻译转录和翻译CTX?用于肾脏病已半个世纪，联合用药（激素诱导缓解基础上，巩固疗效，减少复发）?肾脏排泄（95%）?用法：用于原发和继发性肾脏病?1-2mg/kg/d，Bid?0.5-1.0g/m2BSA,iv?Ccr30ml/min，0.5g/m2BSA?肾病综合征 冲击治疗 无EBM证据(“crazy”，只限于狼疮肾、ANCA相关血管炎)?与别嘌呤醇合用时，半衰期可明显延长瘤可宁（苯丁酸氮芥）?原理?国外治疗难治性肾病综合征有效?可维持用药?剂量：0.1-0.2mg/kg/d瘤可宁苯乙酸氮芥结合DNA转录和翻译CTX和瘤可宁临床应用的注意事项?胃肠道症状较常见?性腺抑制与累计

10、剂量和年龄相关?骨髓抑制，血液系统恶性肿瘤发生率?监测血常规?肝损害?监测肝功能?CTX：出血性膀胱炎/膀胱肿瘤膀胱肿瘤?充分水化?2-巯基乙烷硫酸盐（MESNA）:中和丙烯醛，剂量为CTX的20%?终生监测尿常规CTX的性腺抑制作用的性腺抑制作用?男童，200mg/kg的总量对青春期前后没有显著的性腺抑制作用；成男，12g的总量无明显性腺抑制作用；女童的抵抗力强得多，对月经无明显影响；成女，闭经，但停药后恢复。Purine synthesis inhibitors?硫唑嘌呤（AZA）?吗替麦考酚酯（MMF）硫唑嘌呤?作用机理?抗炎作用强于CTX?常用于自身免疫性肾脏病的维持缓解?狼疮肾炎?A

11、NCA相关小血管炎AZA6-MP6-thionosinic acid6-thioguanylic acidDe novo purine synthesis结合DNA-DNA和RNA合成障碍AZA?制剂与用法：片剂50mg/片，100mg/片。肾脏病及自身免疫病：50100mg/d，以较长期用药为宜。?不良反应骨髓抑制、胃肠道反应、口腔和食道溃疡、胰腺炎、胆汁淤积、肝损害、皮肤感染及皮肤肿瘤发生率增高等。?发生率不高，停药或减量后可恢复。AZA临床应用注意事项?不呈剂量依赖性不做血药浓度测定?胃肠道症状常见?肝、肾功能不良时易蓄积中毒减量?孕妇禁用（致畸）?血液系统受累常见?监测血常规?自身免疫

12、病常用剂量：1-2.5mg/kg/d?禁忌与别嘌呤醇合用，必须用时，减少硫唑嘌呤量为原来的1/2甚至1/4，否则可导致严重的骨髓抑制。吗替麦考酚酯（MMF）?高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂?抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径作用机理MMFMPAIMPDHDe novo purine synthesis-?选择性地抑制T、B淋巴细胞增殖?抑制抗体的形成?下调淋巴细胞表面粘附因子的表达?抑制动脉血管平滑肌的增殖MMF特殊作用?狼疮肾炎?前瞻、随机、对照研究?开放性临床观察?原发性肾病综合征?剂量：1.5-2.0g/dMMF临床应用MMF?肾脏病应用：很有前途

13、，联合用药或维持用药?最大优点是无肾毒性，不良反应为胃肠道症状和血液系统损害，感染、腹泻?适用于儿童、未生育者及老年患者?副作用（肝损害发生率）小于CTX，但尚无与CTX的比较研究?价格昂贵是最大的使用障碍Pyrimidine synthesis inhibitor?来氟米特（leflunomide,LEF），又名爱若华来氟米特（LEF）作用机理?抑制嘧啶的从头合成途径?抑制酪酸激酶的活性?抑制NFkB的激活LEFA77 1726二氢乳清酸脱氢酶DHODHDe novo pyrimidine synthesis-来氟米特的临床应用来氟米特的临床应用?长期应用于类风湿性关节炎?已经应用于器官移植

14、?已经用于原发性肾小球病?已经应用于系统性红斑狼疮和狼疮肾炎?正在进行全国多中心对照研究LEF临床应用注意事项?二氢乳酸脱氢酶(DHODH)抑制剂?不良反应：腹泻、瘙痒、可逆性肝酶升高、脱发、皮疹等，?孕妇及哺乳期妇女禁用?胃肠道症状常见?减少剂量?转氨酶升高常见?监测血常规?剂量：负荷量100mg/d x 320-30mg/d?与MTX有协同效应，但可能增加肝毒性CsA和FK506Calcineurin（钙调磷酸酶）?CsA和FK506都属于Calcineurin抑制剂环孢素环孢素A（cyclosporin A，CsA）山地明（sandimmune）?20世纪80年代“环孢素时代”?选择性作

15、用于T淋巴细胞，具相对特异性。?该抑制作用可逆，停药后作用消失?CsA安全范围小-定期监测血药浓度?长期用药时，CsA 血药浓度的指导意义下降，血药浓度不高不一定无肾毒性?其它影响因素：血脂、伴随用药等。CsA-药物相互作用?与两性霉素、氨基糖苷类、消炎痛、呋塞米合用时肾毒性加剧?哌唑嗪及合成的PG等对CsA的肾毒性有保护作用?红霉素、CCB、胃复安、酮康唑增加血 CsA浓度，但不会增加CsA毒性（CsA增效剂：异搏定，恬尔心等）?CsA可与骁悉合用，但不与FK506合用（同类药）?与他汀类合用安全（舒降之20mg/d）?CsA为脂溶性，降血脂（血胆固醇250mg/dl）可保证组织中CsA浓度

16、?CsA的“后效应”CsA-不良反应?肾损害：当血药浓度高于 400ng/ml 时可出现肾毒性，表现为 急性和慢性。在治疗剂量时多可逆，减量即减轻，必要时可停药。?肝损害：多为大剂量，表现为无症状的血清胆红素和碱性磷酸酶升高，减量或停药可恢复。?继发病毒感染（巨细胞病毒、疱疹病毒等）?淋巴瘤?多毛、齿龈增生、手颤抖等?高血压?高尿酸?无骨髓抑制作用CsA?肾脏病（一线或二线药物）及自身免疫性疾病多采用小剂量、长疗程用法?肾脏病：用于难治性 NS（激素依赖、复发）、激素有效但严重副作用发生（如股骨头坏死）、儿童 NS但用激素有顾虑者（可单独用药）。可长期维持?CsA 与激素合用用于激素抵抗者，成人 4-5mg/kg/d，儿童 150-200mg/d。疗程 3-6个月，少数人长期维持（如每日口服2.54mg/kg，维持数月至数年）。?超过剂量，即使血药浓度低，亦增加毒性FK506他克莫司（tacrolimus）：即普乐可复（prograf，FK506）?抑制T细胞的活化和B细胞增殖?用于肝、肾移植，效果优于 CsA?系统性红斑狼疮和狼疮肾炎?国内多家临床观察?难治性肾病综合征?北大医院已经启动膜性肾病的临床观察