（人卫第九版普外科）第三十四章-胃十二指肠疾病-第三节(二)胃肠道间质瘤课件.ppt

1、 作者:刘玉村单位:北京大学医学部胃十二指肠疾病第三十四章 重点难点熟悉了解掌握胃肠间质瘤的临床表现和治疗原则胃肠间质瘤的病因和诊断方法胃肠间质瘤的靶向治疗第三节（二）胃肠道间质瘤 v名称的变革v胃肠道间叶细胞又称间充质细胞，源于中胚层，广泛存在于胃肠道管壁的各层组织中，包括黏膜层、黏膜下层、肌层、浆膜层及其系膜v间叶细胞有多项分化潜能，可以进一步分化为纤维母细胞、肌纤维母细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞和滑膜细胞等 v19401960年，由于医学发展的局限性，种类繁多、形态复杂的胃肠道间叶来源的肿瘤被误认为平滑肌瘤或神经源性肿瘤胃肠道间质瘤的概念外科学（第9版）胃肠道间质瘤的概念v名称的变革v1

2、970年，电镜技术的应用发现只有很少的此类肿瘤具有平滑肌分化v1983年，Mazur和Clark利用电镜和免疫组化技术发现，这组肿瘤的抗原表达和超微结构既无平滑肌分化又无神经源性分化，而是一种非定向分化的间质瘤，于是首先将其命名为“胃间质瘤-Gastric Stromal Tumours“外科学（第9版）胃肠道间质瘤的概念Hirota S，et al.Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors.Science，1998，279（5350）:577-580.v名称的变革v由于缺乏绝对的诊

3、断标志，与雪旺细胞瘤、平滑肌肉瘤等胃肠道间质性肿瘤相混淆 v1998年，Hirota等通过分子生物学研究发现胃肠道间质瘤特异性表达c-kit酪氨酸激酶受体，可用c-kit基因编码KIT蛋白（CD117）单克隆抗体检测，为诊断GIST确定了标准 外科学（第9版）胃肠道间质瘤的概念v定义v 是一组独立起源于胃肠道间质干细胞（Cajal细胞）的肿瘤，由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，免疫组化通常过表达CD117（c-KIT基因编码KIT蛋白的抗原性抗体）和DOG-1，属于消化道间叶性肿瘤 外科学（第9版）c-KIT是GIST的特征性标记物uGIST起源于胃肠道的间质干细胞Cajal细胞uc-KI

4、T（CD117）在GIST细胞中的阳性率达90%95%，DOG-1阳性表达率98%，CD34阳性表达率70%80%uCD117、DOG-1及CD34联合检测，并联系病理形态学即可确诊GIST外科学（第9版）c-KIT与胃肠间质瘤uc-kit是一种原癌基因，位于人染色体4q12-13.编码KIT受体蛋白，是一种酪氨酸激酶受体。其配体是干细胞因子（Stem cell factor，SCF），几乎所有的Cajal细胞都表达uc-kit基因的突变，导致酪氨酸激酶受体持续活化，刺激肿瘤细胞的持续增殖和抗凋亡信号的失控，有利于肿瘤的恶性克隆 外科学（第9版）c-KIT与胃肠间质瘤uGIST的c-kit基因

5、突变率90%，外显子11（65%），9突变uPDFGRA的突变（5%7%）u野生型（无突变，10%15%）外科学（第9版）GIST中 KIT 和 PDGFRA 突变总突变率:87.4%外显子 12（0.9%）KIT外显子 14（0.3%）细胞膜细胞质外显子 11（67.5%）外显子 9（11%）外显子 13（0.9%）外显子 17（0.5%）外显子 18（6.3%）PDGFRA外科学（第9版）胃肠道间质瘤的流行病学特点uGIST占消化道恶性肿瘤的1%3%u每年发病率为（12）/10万u美国每年新发30006000例，平均5000例u从儿童至老年发病年龄范围广泛，无性别差异，75%发生在50岁以

6、上人群u预计中国每年的发病人数在20 00030 000例u uRossi,et al.Int.J.Cancer,2003,107:171.uJoensuu,et al.Lancet Oncol,2002,3:655.外科学（第9版）胃肠道间质瘤的分布v发病部位 v消化道任何部位均可发生，以胃和小肠最常见v胃50%60%v小肠30%35%v结直肠5%6%v肠系膜和网膜4%5%外科学（第9版）胃肠道间质瘤的临床表现v症状vGIST的症状与肿瘤的部位、大小和生长方式有关v最常见的症状是腹部隐痛不适v部分病人腹部可触及包块v浸润到消化腔道内表现为溃疡或出血，大约1/3的病人可出现胃肠道出血v少见症状

7、：食欲不振、体重下降、恶心、肠梗阻及阻塞性黄疸v v 外科学（第9版）胃肠道间质瘤的诊断 位于肌层，管壁局限性边界清楚的低回声黏膜下隆起肿物，表面光滑，顶部中央凹陷或呈溃疡样，上覆盖白苔或血痂，触易出血v方法v内镜及超声内镜内镜及超声内镜外科学（第9版）胃肠道间质瘤的诊断 Diagnosis平片造影v方法vX线检查外科学（第9版）胃肠道间质瘤的诊断 Diagnosis十二指肠外压性改变 贲门外压性改变v方法vX线检查外科学（第9版）胃肠道间质瘤的诊断 胃GIST（腔内外型）u方法uCT扫描：向腔内、腔外或同时向腔内外突出的圆形或类圆形软组织肿块，可呈分叶状 外科学（第9版）胃肠道间质瘤的诊断

8、胃GIST（腔内型）外科学（第9版）胃肠道间质瘤的诊断 胃底GIST（腔外型）外科学（第9版）胃肠道间质瘤的诊断 十二指肠GISTu大者不均质可出现坏死，囊性变及出血。增强多呈明显强化，可见周围器官组织受侵表现 空肠GIST外科学（第9版）GIST肿块，外缘较规则，与正常胃壁分界清晰，囊变、坏死、出血。胃壁增厚较局限，常无淋巴结转移 胃癌胃壁增厚，不规则，肾门以上淋巴结肿大，侵犯胃周脂肪，僵硬 胃淋巴瘤胃壁明显增厚，胃周淋巴结或肾门下淋巴结肿大，多无明显外侵，有一定扩张度 胃神经鞘瘤圆形或类圆形肿块，均质，无或轻度强化胃肠道间质瘤的诊断 外科学（第9版）胃肠道间质瘤的病理诊断 u大体病理特点u

9、胃内型u胃外型u腔内腔外型u 较大者易出血、坏死、囊变间质瘤大体病理外科学（第9版）胃肠道间质瘤的病理诊断 梭形细胞上皮样细胞u光学镜下的组织病理学特点u由梭形细胞或上皮样细胞或两者混合组成，细胞呈束状或编织状uGIST多由梭形细胞构成，如以上皮样细胞为主，提示危险度高外科学（第9版）胃部GIST，由梭形细胞构成 小肠的GIST多由梭形细胞构成 梭形细胞外科学（第9版）胃肠道间质瘤的病理诊断 Diagnosisu诊断标准u具有上述光镜下的组织学特点u检测CD117染色阳性；DOG-1染色阳性 u基因检测u 外科学（第9版）胃肠道间质瘤的诊断肿瘤CD117（c-kit原癌基因产物）CD34（血管

10、、幼稚间叶组织）SMAActin（平滑肌肌动蛋白）Desmin（平滑肌结蛋白）S-100（表达神经、脂肪、软骨）GISTs+几乎100+70%80+3040几乎阴性+5%平滑肌瘤_+10%15%+极少神经细胞瘤-+-+外科学（第9版）GIST活检原则u活检应慎重，不适当的活检可能引起肿瘤的破溃、出血和增加肿瘤播散的危险性u手术能够完整切除且不会明显影响相关脏器功能者，可以直接进行手术切除u如需要进行术前辅助治疗，可以行活检外科学（第9版）胃肠道间质瘤的诊断 u肿瘤危险度判断标准uGIST的预后与肿瘤大小、细胞有丝分裂指数、肿瘤部位和有无远处转移相关u多种评判标准都以肿瘤大小（size）和细胞有

11、丝分裂指数（mitotic count，或称为核分裂相）作为参数外科学（第9版）胃肠道间质瘤的诊断 肿瘤大小（cm）核分裂/50HPF原发肿瘤部位危险度分级1010任意高任意任意肿瘤破裂高中国GIST诊断与治疗专家共识外科学（第9版）胃肠道间质瘤的治疗策略u外科治疗uGIST的唯一根治手段，也是无转移病灶时的标准首选治疗。u2cm 小肠或直肠：手术治疗u 胃部：超声内镜（不良因素：边缘不规则、溃疡、异质性、强回声），612个月复查u手术原则u要求完整切除（en bloc）、保证切缘阴性和避免肿瘤破裂溢出u肿瘤是否完全切除是独立的预后指标u血行转移为主，淋巴转移5%，不需要常规进行淋巴清扫uBl

12、ay JY，et al.Ann Oncol，2005，16（4）:566-578.外科学（第9版）胃肠道间质瘤的治疗策略u外科治疗u手术范围：u 根据影像学资料、发生部位、术中探查结果及病人身体状况等选择，手术应争取R0切除，并在保证R0切除的条件下，尽可能多的保留其他脏器的功能。u肿瘤直径5cm者，切缘12cm；肿瘤直径5cm或具有危险度高者，切缘距离应适当增加 u原发胃GIST：楔行切除、胃大部或全胃切除术u原发小肠GIST：部分切除u食管、十二指肠和直肠原发病灶：楔行切除困难，应适当扩大切除u侵及邻近的器官：联合脏器切除外科学（第9版）u内镜下切除：由于胃间质瘤在胃壁内并无明确边界，部分

13、发生于胃壁肌层或以下，单纯的黏膜下剥离或剜除无法保证肿瘤的完全切除。因此目前共识均不认同开展此类手术治疗胃间质瘤 u腹腔镜手术：肿瘤破裂和腹腔种植风险较高。胃间质瘤5cm，可行。小肠和直肠间质瘤由于发现时往往体积较大，同时恶性危险度高，容易破溃，目前不建议微创手术 胃肠道间质瘤的治疗策略外科学（第9版）u外科治疗u总手术切除率：50%90%u手术切除病例5年生存率为48%70%，而GIST总的5年生存率在28%43%u复发率：40%80%，通常复发发生于首次切除术后两年内，复发部位在局部或者肝脏 胃肠道间质瘤的治疗策略 外科学（第9版）GIST肝转移GIST腹膜转移胃肠道间质瘤的治疗策略 外科

14、学（第9版）u放疗与化疗u很少应用uGIST具有很高的放射抵抗性，而邻近脏器更容易受损u多药联合化疗的反应率也仅有10%15%，复发后，中位生存期6 个月），继而出现疾病进展 uB2222实验：耐药总发生率为56%u耐药与KIT外显子相关，可预测疗效，KIT外显子11突变者效果最好，外显子9突变者效果欠佳，野生型病人基本无效果u机制：1.存在检测不到的KIT亚型存在 u 2.化学修饰使其失效或减效 u 3.酪氨酸ATP位点的突变，不能与格列卫结合u 4.c-kit基因扩增，酪氨酸激酶产物增加 外科学（第9版）格列卫耐药问题日益突出u调整伊马替尼剂量：NCCN 指南推荐的初始剂量为400mg/d

15、，当耐药出现后，可考虑调整伊马替尼剂量至800mg/d。（30%病人受益）u舒尼替尼（Sunitinib，索坦）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用位点多于伊马替尼。阻断c-KIT 通路，VEGFR，PDGFR、CSF-1等多种与肿瘤生长相关的信号传导通路。2006年，FDA批准为二线药物。稳定期明显长于安慰剂组（27.3 vs 6.4 周，P600 mg/日时，副作用增加外科学（第9版）原发局部疾病 可切除 手术 术后给予伊马替尼 无法切除或需要扩大手术方能切除或存在器官功能障碍的危险伊马替尼 仍无法切除伊马替尼 若有微转移疾病，可考虑切除原发灶，尤其是有症状时复发或转移性疾病 缓解/疾病稳定 局灶进展 弥漫性进展手术肝动脉栓塞术射频消融术舒尼替尼其他新药继续使用伊马替尼 GIST的治疗规程外科学（第9版）来源于消化道间叶组织，CD117阳性 超过80%的病人发生KIT/PDGFRA基因突变，exon11突变最常见 常引起消化道出血 手术是首选治疗，（中）高危复发风险病人术后应接受伊马替尼辅助治疗 伊马替尼是转移或复发GIST一线标准治疗 基因突变可以预测伊马替尼、舒尼替尼疗效外科学（第9版）