萘普生的生产工艺原理课件.ppt

1、萘普生的生产工艺原理文档ppt一、萘普生简介一、萘普生简介本品为本品为S构型，白色或类白色结晶性粉构型，白色或类白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭，无味。溶于甲末，无臭或几乎无臭，无味。溶于甲醇和氯仿，不溶于水。醇和氯仿，不溶于水。萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药，具有明显抑制前列萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药，具有明显抑制前列腺素合成的作用，并可稳定溶酶体活性。具有较强的抗炎、腺素合成的作用，并可稳定溶酶体活性。具有较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用。抗风湿、解热镇痛作用。萘普生由美国萘普生由美国SyntexSyntex公司开发，公司开发，19761976年在美国上市，年在美国上市，1994

2、1994年被美国年被美国FDAFDA批准进入批准进入非处方药行列（商品名：非处方药行列（商品名：AleveAleve），与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世），与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。界消炎镇痛药市场的主要品种。第一节第一节 概概 述述2023-1-14化学制药工艺目目 录录1 1、概述、概述2 2、合成路线及其选择、合成路线及其选择3 3、生产工艺原理及其过程、生产工艺原理及其过程4 4、原辅材料的制备、综合利、原辅材料的制备、综合利用与三废治理用与三废治理2023-1-14化学制药工艺第二节第二节 合成路线及其选择合成路线及其选择一、（一、（）-

3、萘普生的合成路线萘普生的合成路线（一）以（一）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-乙酰萘为原料的合成路线乙酰萘为原料的合成路线1、Darens反应合成法反应合成法2023-1-14化学制药工艺学（）在制备（）在制备11-811-8时，可能有哪些副产物？如何避免？时，可能有哪些副产物？如何避免？1 1、使用毒性大的硝基苯为溶剂，使用乙酸酐或乙酰氯、使用毒性大的硝基苯为溶剂，使用乙酸酐或乙酰氯进行乙酰化收率有所提高。进行乙酰化收率有所提高。2 2、在萘环的、在萘环的1 1位先引入保护基（磺酸基、卤素）后，位先引入保护基（磺酸基、卤素）后，再乙酰化，可大幅度提高收率。再乙酰化，可大幅度提高收率。乙酰化乙

4、酰化可能产物：位异构体可能产物：位异构体避免措施：避免措施：2023-1-14化学制药工艺（）（）DarzensDarzens缩水甘油酸酯水解脱羧制备缩水甘油酸酯水解脱羧制备6-6-甲氧甲氧基基-2-2-萘丙醛时，常会有萘丙醛时，常会有11-811-8副产物生成。副产物生成。2023-1-14化学制药工艺工艺路线评价工艺路线评价:优点：原料易得，收率较高，成本较低，各优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。缺点：制备缺点：制备11-811-8反应收率偏低，副反应也较反应收率偏低，副反应也较难控制，所用溶剂毒性大。难控制，

5、所用溶剂毒性大。2023-1-14化学制药工艺2 2、氰乙酸乙酯缩合法、氰乙酸乙酯缩合法总结：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐，收率较低。总结：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐，收率较低。2023-1-14化学制药工艺3 3、腈醇法、腈醇法总结：总结：11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒。同时，氰化钠剧毒。2023-1-14化学制药工艺4 4、二氯卡宾法、二氯卡宾法总结：所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。总结：所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。2023-1-14化学制药工艺5 5

6、、羰基加成法、羰基加成法评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！2023-1-14化学制药工艺一、1-氯-2-甲氧基萘的制备同时，催化剂能强化离去基的吸电子效应，从而加速离去基的离去。国内已经成功应用于生产。一、（）-萘普生的合成路线(dl)-A+(l)-B (d)-A-(l)-B +(l)-A-(l)-B五、（）-萘普生的制备优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。在2-卤代缩酮的重排反应中，不同的卤素离去基的活性是：I Br Cl利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消旋体中一个光学异构

7、体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。总结：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病，3、生产工艺原理及其过程副产物分析：重排时也可以发生缩酮烷氧基的迁移利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。1、Darens反应合成法同时，氰化钠剧毒。三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备2、本反应选择硝基苯作为溶剂，反应效果好，优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。(dl)-A+(l

8、)-B (d)-A-(l)-B +(l)-A-(l)-B（二）以（二）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-丙酰萘为原料的合成路线丙酰萘为原料的合成路线1 1、直接重排法、直接重排法讨论：反应机理如何分析？讨论：反应机理如何分析？首先发生的是首先发生的是a-a-乙酰氧基化乙酰氧基化,然后是芳基然后是芳基1,2-shift1,2-shift.2023-1-14化学制药工艺2 2、a-a-卤代丙酰萘重排法卤代丙酰萘重排法在在Lewis酸催化酸催化下经下经1,2-芳基重芳基重排得到排得到萘普生萘普生甲酯。甲酯。总结：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低总结：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低

9、国内已经成功应用于生产。国内已经成功应用于生产。2023-1-14化学制药工艺（三）以（三）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-溴苯为原料的合成路线溴苯为原料的合成路线2023-1-14化学制药工艺（四）以（四）以2-2-甲氧基萘为原料的合成路线甲氧基萘为原料的合成路线1 1、氯甲基化法、氯甲基化法2023-1-14化学制药工艺2 2、直接羧烷基化法、直接羧烷基化法总结：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病，总结：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病，位置异构体难以避免。位置异构体难以避免。2023-1-14化学制药工艺小结：小结：萘普生的合成线路较多，各种方法均各有萘普生的合成线路较多，各种

10、方法均各有优缺点。目前，国内多以优缺点。目前，国内多以Darzens Darzens 法和法和-卤代丙酰萘卤代丙酰萘1,2-1,2-芳基重排法组织生产。芳基重排法组织生产。2023-1-14化学制药工艺二、（二、（）-萘普生的拆分萘普生的拆分1 1、有择结晶法、有择结晶法（）-萘普生乙酯饱和溶液萘普生乙酯饱和溶液加入纯的右旋单旋体（晶种）加入纯的右旋单旋体（晶种）降温析晶（收率降温析晶（收率63%，光学纯度大于，光学纯度大于98%）总结：本法操作简单，但是经过酯化、析晶、重结晶、总结：本法操作简单，但是经过酯化、析晶、重结晶、水解四步操作，总收率较低。水解四步操作，总收率较低。2023-1-1

11、4化学制药工艺2 2、生物酶法、生物酶法利用生物酶对光学异构体具有选择性的利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消旋体中一个光学异构体酶解作用，使消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。进而达到分离。总结：本法立体选择性强，条件温和，拆分率总结：本法立体选择性强，条件温和，拆分率高，具有广泛的应用前景。但能否用于工业化高，具有广泛的应用前景。但能否用于工业化生产，主要取决于酶的成本及其回收利用。生产，主要取决于酶的成本及其回收利用。2023-1-14化学制药工艺3 3、色谱分离法、色谱分离法（1 1）柱前衍生化）柱前衍生化

12、色谱分离色谱分离（2 2）手性固定相柱色谱分离）手性固定相柱色谱分离直接分离直接分离总结：色谱分离法具有快速、准确、灵敏度高的特点。总结：色谱分离法具有快速、准确、灵敏度高的特点。但是需要特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格但是需要特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格昂贵的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常规昂贵的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常规或者生物样品的分析和小规模制备。或者生物样品的分析和小规模制备。2023-1-14化学制药工艺4 4、非对映异构体结晶拆分法、非对映异构体结晶拆分法（）-萘普生萘普生加入光学拆分剂（手性有机含氮碱）加入光学拆分剂

13、（手性有机含氮碱）两种非对映体盐两种非对映体盐利用溶解度之差进行分离利用溶解度之差进行分离得到左旋体和右旋体得到左旋体和右旋体总结：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工业上总结：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工业上常用葡辛胺为拆分剂。常用葡辛胺为拆分剂。2023-1-14化学制药工艺三、萘普生的不对称合成三、萘普生的不对称合成1、分子内的不对称诱导合成、分子内的不对称诱导合成评价：评价：L-L-酒石酸酯价廉易得，各步反应条件温和，产率酒石酸酯价廉易得，各步反应条件温和，产率高而且光学收率也很高。国外已应用于工业生产。高而且光学收率也很高。国外已应用于工业生产。2023-1-14化学

14、制药工艺（2）手性固定相柱色谱分离直接分离优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。但是需要特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格（四）缩酮结构对反应的影响3、生产工艺原理及其过程总结：所用原料较便宜。三、萘普生的不对称合成本反应为可逆反应，如何提高缩酮的收率？本品为S构型，白色或类白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭，无味。优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。拆分溶剂用甲醇较好，所得非对映体质量好。（2）手性固定相柱色谱分离直接分离一、1-氯-2-甲氧基萘的制备三、萘普生的不对称合成三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基

15、-2-萘基）丙-1-酮的制备国外已应用于工业生产。但能否用于工业化生产，主要取决于酶的成本及其回收利用。位置异构体难以避免。总结：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工业上常用葡辛胺为拆分剂。拆分溶剂用甲醇较好，所得非对映体质量好。2 2、不对称催化合成、不对称催化合成（1）不对称氢化）不对称氢化2023-1-14化学制药工艺（2 2）不对称的甲酰化）不对称的甲酰化2023-1-14化学制药工艺小结：小结：目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公司不多，但是不对称催化反应具有路线短、成本低、司不多，但是不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学

16、纯度高、环保问题易解决等优点。因此，产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。因此，无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术是生产萘普生的最佳选择。是生产萘普生的最佳选择。2023-1-14化学制药工艺目目 录录1 1、概述、概述2 2、合成路线及其选择、合成路线及其选择3 3、生产工艺原理及其过程、生产工艺原理及其过程4 4、原辅材料的制备、综合利、原辅材料的制备、综合利用与三废治理用与三废治理2023-1-14化学制药工艺第三节第三节 生产工艺原理及其过程生产工艺原理及其过程一、一、1-1-氯氯-2-2-甲氧基萘的制备甲氧基萘的制备讨论：反应机理

17、如何分析？反应中可能的副产物有哪些？讨论：反应机理如何分析？反应中可能的副产物有哪些？2023-1-14化学制药工艺（二）可能的副产物分析：（二）可能的副产物分析：因为因为1 1位电子云密度较高，反应中极化的氯分子位电子云密度较高，反应中极化的氯分子首先进攻首先进攻1 1位碳。然后，很快失去一个质子，得位碳。然后，很快失去一个质子，得氯甲氧基萘。氯甲氧基萘。2023-1-14化学制药工艺二、二、1-1-（5-5-氯氯-6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘基）丙萘基）丙-1-1-酮的制备酮的制备评价：此法在评价：此法在1 1位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引

18、入到6 6位，高收率生成位，高收率生成6 6位丙酰化产物。位丙酰化产物。2023-1-14化学制药工艺（二）反应条件及影响因素（二）反应条件及影响因素1 1、反应必须在无水条件下进行、反应必须在无水条件下进行2 2、本反应选择硝基苯作为溶剂，反应效果好，、本反应选择硝基苯作为溶剂，反应效果好，并且有利于萘环并且有利于萘环6 6位酰化产物的形成位酰化产物的形成2023-1-14化学制药工艺三、三、2-2-溴溴-1-1-（5-5-氯氯-6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘基）丙萘基）丙-1-1-酮的酮的制备制备（一）工艺原理（一）工艺原理2023-1-14化学制药工艺反应机理分析：反应机理分析：副产物

19、分析：副产物分析：2023-1-14化学制药工艺四、四、5,5-5,5-二甲基二甲基-2-2-（1-1-溴乙基溴乙基)-2-)-2-（5-5-氯氯-6-6-甲甲氧基氧基-2-2-萘基）萘基）-1,3-1,3-二氧己环的制备二氧己环的制备（一）工艺原理（一）工艺原理2023-1-14化学制药工艺（二）反应条件及其影响因素（二）反应条件及其影响因素本反应为可逆反应，如何提高缩酮的收率？本反应为可逆反应，如何提高缩酮的收率？答：新戊二醇应过量，以保证反应完全，酮答：新戊二醇应过量，以保证反应完全，酮与新戊二醇配比为与新戊二醇配比为:.,。此外，反应时。此外，反应时间直接决定缩酮反应是否完全，缩酮不完

20、全间直接决定缩酮反应是否完全，缩酮不完全对萘普生的质量和收率均有很大影响。生产对萘普生的质量和收率均有很大影响。生产中以跟踪指示反应终点。中以跟踪指示反应终点。2023-1-14化学制药工艺五五、（、（）-萘普生的制备萘普生的制备（一）工艺原理（一）工艺原理2023-1-14化学制药工艺反应机理分析：反应机理分析：2023-1-14化学制药工艺(dl)-A+(l)-B (d)-A-(l)-B +(l)-A-(l)-B萘普生由美国Syntex公司开发，1976年在美国上市，1994年被美国FDA批准进入非处方药行列（商品名：Aleve），与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界消炎镇痛药市场的主

21、要品种。优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。总结：所用原料较便宜。评价：L-酒石酸酯价廉易得，各步反应条件温和，产率高而且光学收率也很高。（）Darzens缩水甘油酸酯水解脱羧制备6-甲氧基-2-萘丙醛时，常会有11-8副产物生成。五、（）-萘普生的制备3、生产工艺原理及其过程催化剂可以是，卤化锌，氧化锌，羧酸锌盐，氧化亚铜和乙酸钾等。（二）反应条件及影响因素生产中以跟踪指示反应终点。评价：此法在1位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到6位，高收率生成6位丙酰化产物。国外已应用于工业生产。总结：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病，加入纯的右旋单旋体

22、（晶种）3、生产工艺原理及其过程（）在制备11-8时，可能有哪些副产物？如何避免？并且有利于萘环6位酰化产物的形成（四）缩酮结构对反应的影响（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线（二）反应条件及影响因素（二）反应条件及影响因素（1 1）重排反应必须在无水条件下进行）重排反应必须在无水条件下进行（2 2）催化剂对重排反应的影响）催化剂对重排反应的影响催化剂可以是，卤化催化剂可以是，卤化锌，氧化锌，羧酸锌盐，氧化亚铜和锌，氧化锌，羧酸锌盐，氧化亚铜和乙酸钾等。乙酸钾等。2023-1-14化学制药工艺（三）离去基团对反应的影响（三）离去基团对反应的影响在在2-2-卤代缩酮的重排反应中，不同的

23、卤素离去基的卤代缩酮的重排反应中，不同的卤素离去基的活性是：活性是：I Br ClI Br Cl离去基团活性越高，越有利于芳基迁移。同时，催化剂离去基团活性越高，越有利于芳基迁移。同时，催化剂能强化离去基的吸电子效应，从而加速离去基的离去。能强化离去基的吸电子效应，从而加速离去基的离去。2023-1-14化学制药工艺（四）缩酮结构对反应的影响（四）缩酮结构对反应的影响将酮基中的将酮基中的SPSP2 2杂化碳原子转化为易于重排的杂化碳原子转化为易于重排的SPSP3 3杂化杂化碳原子，然后通过路易斯酸对取代基的碳杂键碳原子，然后通过路易斯酸对取代基的碳杂键的极性作用，促使的极性作用，促使,芳基迁移

24、。芳基迁移。2023-1-14化学制药工艺副产物分析：重排时也可以发生缩酮烷氧基的迁移副产物分析：重排时也可以发生缩酮烷氧基的迁移2023-1-14化学制药工艺如果将缩酮做成环状化合物，然后作为重排的底物，如果将缩酮做成环状化合物，然后作为重排的底物，重排只得到苯基迁移的产物，反应收率很高重排只得到苯基迁移的产物，反应收率很高环状缩酮不发生烷氧基迁移，是因为相当于由六环状缩酮不发生烷氧基迁移，是因为相当于由六元环向七元环的扩环，这对烷氧基迁移是不利的元环向七元环的扩环，这对烷氧基迁移是不利的过程。过程。2023-1-14化学制药工艺（五）芳基迁移对反应的影响（五）芳基迁移对反应的影响1,2-1

25、,2-芳基重排反应属于亲核重排反应，芳基的亲核芳基重排反应属于亲核重排反应，芳基的亲核能力越大，越易迁移，重排收率较高。能力越大，越易迁移，重排收率较高。2023-1-14化学制药工艺六、萘普生的制备六、萘普生的制备(dl)-A+(l)-B (d)-A-(l)-B +(l)-A-(l)-B2023-1-14化学制药工艺（二）反应条件及其影响因素（二）反应条件及其影响因素1 1、拆分剂、拆分剂2023-1-14化学制药工艺2 2 溶剂溶剂拆分溶剂用甲醇较好，所得非对映体质量好。如用乙拆分溶剂用甲醇较好，所得非对映体质量好。如用乙醇产品质量少，且溶剂消耗大。醇产品质量少，且溶剂消耗大。3 3、消旋

26、方法（副产物的回收）、消旋方法（副产物的回收）（-）萘普生在适当的溶剂中加热回流可发生消旋，变成混）萘普生在适当的溶剂中加热回流可发生消旋，变成混旋体。常用的溶剂有旋体。常用的溶剂有DMFDMF、DMSODMSO、二甲基乙酰胺、氢氧化钠、二甲基乙酰胺、氢氧化钠水溶液。水溶液。2023-1-14化学制药工艺二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备三、萘普生的不对称合成总结：所用原料较便宜。国外已应用于工业生产。国内已经成功应用于生产。（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合成路线（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线（二）可能的副产物分析：加入光学拆分剂（手性有机含氮碱）

27、在2-卤代缩酮的重排反应中，不同的卤素离去基的活性是：I Br Cl（二）反应条件及影响因素因为1位电子云密度较高，反应中极化的氯分子首先进攻1位碳。（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线3、生产工艺原理及其过程副产物分析：重排时也可以发生缩酮烷氧基的迁移评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！此外，反应时间直接决定缩酮反应是否完全，缩酮不完全对萘普生的质量和收率均有很大影响。四、5,5-二甲基-2-（1-溴乙基)-2-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）-1,3-二氧己环的制备（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线（）在制备11-8时，可能有哪些副产物？如何避免？3、生

28、产工艺原理及其过程加入光学拆分剂（手性有机含氮碱）1、Darens反应合成法但能否用于工业化生产，主要取决于酶的成本及其回收利用。催化剂可以是，卤化锌，氧化锌，羧酸锌盐，氧化亚铜和乙酸钾等。讨论：反应机理如何分析？(dl)-A+(l)-B (d)-A-(l)-B +(l)-A-(l)-B目前，国内多以Darzens 法和-卤代丙酰萘1,2-芳基重排法组织生产。昂贵的手性固定相柱，有一定的局限性。副产物分析：重排时也可以发生缩酮烷氧基的迁移第二节 合成路线及其选择五、（）-萘普生的制备因为1位电子云密度较高，反应中极化的氯分子首先进攻1位碳。但能否用于工业化生产，主要取决于酶的成本及其回收利用。

29、（四）缩酮结构对反应的影响同时，催化剂能强化离去基的吸电子效应，从而加速离去基的离去。萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药，具有明显抑制前列腺素合成的作用，并可稳定溶酶体活性。并且有利于萘环6位酰化产物的形成昂贵的手性固定相柱，有一定的局限性。萘普生由美国Syntex公司开发，1976年在美国上市，1994年被美国FDA批准进入非处方药行列（商品名：Aleve），与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。在2-卤代缩酮的重排反应中，不同的卤素离去基的活性是：I Br Cl二、（）-萘普生的拆分加入光学拆分剂（手性有机含氮碱）优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工

30、艺条件要求不高，易于工业化。评价：L-酒石酸酯价廉易得，各步反应条件温和，产率高而且光学收率也很高。副产物分析：重排时也可以发生缩酮烷氧基的迁移二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备但是需要特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格（-）萘普生在适当的溶剂中加热回流可发生消旋，变成混旋体。3、生产工艺原理及其过程总结：所用原料较便宜。然后，很快失去一个质子，得氯甲氧基萘。萘普生由美国Syntex公司开发，1976年在美国上市，1994年被美国FDA批准进入非处方药行列（商品名：Aleve），与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。萘普生的合成线路较

31、多，各种方法均各有优缺点。但是需要特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格第二节 合成路线及其选择催化剂可以是，卤化锌，氧化锌，羧酸锌盐，氧化亚铜和乙酸钾等。生产中以跟踪指示反应终点。（二）反应条件及影响因素总结：色谱分离法具有快速、准确、灵敏度高的特点。1、Darens反应合成法利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。（三）以6-甲氧基-2-溴苯为原料的合成路线评价：L-酒石酸酯价廉易得，各步反应条件温和，产率高而且光学收率也很高。萘普生的合成线路较多，各种方法均各有优缺点。如果将缩酮做成环状化合物，然后作为重排

32、的底物，重排只得到苯基迁移的产物，反应收率很高在2-卤代缩酮的重排反应中，不同的卤素离去基的活性是：I Br Cl（二）反应条件及影响因素位置异构体难以避免。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。二、（）-萘普生的拆分同时，催化剂能强化离去基的吸电子效应，从而加速离去基的离去。评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！国外已应用于工业生产。(dl)-A+(l)-B (d)-A-(l)-B +(l)-A-(l)-B五、（）-萘普生的制备总结：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐，收率较低。副产物分析：重排时也可以发生缩酮烷氧基的迁移缺点：制备11-8反应收率偏低，副反应也较难控制，所用溶剂毒性大。2、本反应选择硝基苯作为溶剂，反应效果好，优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。总结：所用原料较便宜。总结：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工业上常用葡辛胺为拆分剂。谢谢观看！