单基因致病型高血压课件.pptx

1、基因突变导致的高血压有哪基因突变导致的高血压有哪受ACTH调控，不受血管紧张素II、钾调控。因此，使用小量外源性糖皮质激素（强地松每日30mg）能抑制ACTH，两周能完全抑制患者的醛固酮的分泌，逆转此综合征。用利尿剂安体舒通治疗亦有效。后盐皮质类固醇受体S810L突变携带者产生严重的盐敏感高血压，血浆肾素活性抑制，但血浆醛固酮不高。所有突变携带者20岁以前均发生高血压。容量型盐敏感高血压，血浆肾素活性抑制，低血钾，血浆醛固酮低或无，尿中无18-羟皮质醇与18酮皮质醇代谢产物。用利尿剂、安体舒通及地塞米松（抑制皮质醇）治疗有效。AME-II型（成人型），11-羟化酶D2活性低，可引起高血压脑中风

2、。吸收增加，导致容量型高血压。Nedd4-1/Nedd4-2与上皮钠通道亚单位的PPPXY序列特异作用，Nedd4-1,2有泛素连接酶功能域。3）遗传性神经纤维瘤病（VonRecklinghansen氏病），常染色体显性遗传，NF1突变位点（17q11.2neurofibromin突变）Caf-an-laitspot（咖啡牛奶点），1的人有嗜铬细胞瘤表现。基因突变。找出这类高血压的致病基因意找出这类高血压的致病基因意第四，这类疾病一旦被诊断出来，我们绝大多数患者都有相应的治疗药物和手段进行针对性的处理，治疗效果大大提升。最后，根据基因检测的结果，通过生殖医学的干预，还可以防止该致病基因遗传到下

3、一代。是否可以通过产前检查来判断下是否可以通过产前检查来判断下婴儿，防止致病基因遗传到下一代。k糖皮质激素抑制性醛固酮增多症（糖皮质激素抑制性醛固酮增多症（GRHGRH）k表征性盐皮质激素增多症（表征性盐皮质激素增多症（AMEAME）k1111羟化酶缺乏症羟化酶缺乏症k1717羟化酶缺乏综合征羟化酶缺乏综合征kLiddleLiddle 综合征综合征kGordon Gordon 综合征综合征k孤立型嗜铬细胞瘤孤立型嗜铬细胞瘤kII A II A 型多发性内分泌瘤型多发性内分泌瘤kII B II B 型多发性内分泌瘤型多发性内分泌瘤kVon Hippel-LindauVon Hippel-Lind

4、au综合征综合征k I I 型神经纤维瘤型神经纤维瘤k高血压伴短指畸形高血压伴短指畸形糖皮质激素抑制性醛固酮增多症糖皮质激素抑制性醛固酮增多症表征性盐皮质激素增多症表征性盐皮质激素增多症1717羟化酶缺乏综合征羟化酶缺乏综合征1111 羟化酶缺乏症羟化酶缺乏症Liddle Liddle 综合征综合征II A II A 型多发性内分泌瘤型多发性内分泌瘤II B II B 型多发性内分泌瘤型多发性内分泌瘤I I 型神经纤维瘤型神经纤维瘤Von Hippel-LindauVon Hippel-Lindau 综合征综合征GordonGordon综合征综合征CYP11B1/CYP11B2HSD11B2C

5、YP17CYP11B1 SCNN1B,SCNN1GRET proto-oncogeneRET proto-oncogene NF1gene VHL tumour suppressor geneWNK1、WNK4（单基因性继发性高血压）（单基因性继发性高血压）单基因性继发性高血压单基因性继发性高血压基因诊断（国内）基因诊断（国内）病名病名 Liddle 综合征综合征IIaIIa型多发性内分泌瘤型多发性内分泌瘤糖皮质激素抑制性醛固酮增多症糖皮质激素抑制性醛固酮增多症*Gordon综合征综合征单位单位高研所、北医高研所、北医高研所高研所内研所内研所 高研所高研所 历史历史 (Liddle Liddl

6、e 综合征综合征)1963 Liddle 首例报道首例报道1994 Shimkets 肾上皮钠通道肾上皮钠通道亚单位亚单位 基因突变基因突变 1995 Hansson 肾上皮钠通道肾上皮钠通道亚单位亚单位 基因突变基因突变特征特征 (LiddleLiddle综合征综合征)遗传遗传 临床表现临床表现 常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病（16p)肾上皮钠通道（肾上皮钠通道（ENaC)基因突变基因突变高血压高血压低醛固酮低醛固酮低血钾低血钾 低血浆肾素活性（低血浆肾素活性（PRA）Liddle Liddle 综合征家系综合征家系-1-1LiddleLiddle综合征家系先证者综合征家系先证者的临床

7、特征的临床特征低低PRA:0 ng/ml/h(0.1-5.5)低尿醛固酮低尿醛固酮：0.7 ug/24h(3.4-12.7)联合用降压药无效联合用降压药无效安替舒通治疗无效安替舒通治疗无效氨苯喋啶氨苯喋啶（triamterene）治疗和低钠饮食后高血压和低治疗和低钠饮食后高血压和低血钾明显改善血钾明显改善 1985年住院资料年住院资料氨苯喋啶和低钠治疗前后氨苯喋啶和低钠治疗前后血压和生化指标改变血压和生化指标改变 血压血压 血钾血钾 尿尿ald (mmHg)(mmol/L)(ug/24h)治疗前治疗前 230/140 2.7 0.7 治疗后治疗后 110/84 4.2 6.4 基因诊断方法基因

8、诊断方法(Liddle综合征综合征)制备基因组制备基因组DNA 从外周血从外周血（5-10ml）白细胞中抽提白细胞中抽提DNADNA 直接测序直接测序 PCR 扩增扩增 ENaC 513-638密码子密码子 和和 ENaC 524-631密码子密码子 PCR纯化产物用纯化产物用 ABI 377 测序仪进行序列分析测序仪进行序列分析基因诊断结果基因诊断结果 (LiddleLiddle综合征家系综合征家系-1-1)5名家系成员名家系成员(II-1,3,5,7,III-2)，ENaC基因基因616密码子存在密码子存在CCC-CTC(pro-Leu)的错义突变的错义突变 先证者父亲先证者父亲(I-1)

9、和其他年青子女和其他年青子女(III-3,4,5)未检出这一突变未检出这一突变LiddleLiddle家系成员家系成员 ENaCENaC基因序列分析基因序列分析 II-1 II-3 II-5 II-7CCC-CTCP616L已报道的已报道的Liddle综合征综合征ENaC基因的致病基因的致病突变突变 亚单位亚单位 密码子密码子 碱基改变碱基改变 蛋白改变蛋白改变 _ 564 564 CGA-TGA Arg-stop codonCGA-TGA Arg-stop codon_ 582 582 deletion stop codon deletion stop codon_ 589 CAG-TGA

10、Gln-stop codon 589 CAG-TGA Gln-stop codon 592 ACG-ACCG Thr-frame shift592 ACG-ACCG Thr-frame shift_ 594 CCC-CCCC Pro-frame shift 594 CCC-CCCC Pro-frame shift_ 615 615 CCC-TCC Pro-Ser CCC-TCC Pro-Ser_ 616 CCC-CTC Pro-Leu 616 CCC-CTC Pro-Leu_ 616 CCC-TCC Pro-Ser 616 CCC-TCC Pro-Ser_ 618 618 CTA-TTA Ty

11、r-His CTA-TTA Tyr-His_ 574 TGG-TGA Trp-stop codon 574 TGG-TGA Trp-stop codon Liddle 综合征家系综合征家系-2基因诊断结果基因诊断结果 (LiddleLiddle综合征家系综合征家系-2-2)3名家系成员名家系成员(II-5,III-1,4)，ENaC基因基因616密码子存在密码子存在CCC-TCC（pro-Ser)的错义突变的错义突变 其他家系成员其他家系成员(II-2,3,4,6,7,8,III-2,3)未检出这一未检出这一突变突变基因诊断结果基因诊断结果 (LiddleLiddle综合征家系综合征家系-2-

12、2)3名名CCC-TCC突变者同时存在突变者同时存在632密码子的密码子的GAC-CAC（Asp-His)变异变异 150名无关个体测序未发名无关个体测序未发GAC-CAC变变异，证异，证明这是一种突变。该突变与明这是一种突变。该突变与Liddle 综合征发病综合征发病间关系有待研究间关系有待研究Liddle 家系家系-2的的 P616S突变突变 (CCC-TCC,Pro-Ser)Liddle 家系家系-2 D632H 突变突变(GAC-CAC,Asp-His)ENaC 亚单位亚单位 ENaCNH2COOH subunitNedd 4 结合部位结合部位 MEN-IIaIIa型：型：甲状腺髓样癌（MTC）、甲状旁腺腺瘤或增生、嗜铬细胞瘤 MEN-IIbIIb型：型：MTC、嗜铬细胞瘤、粘膜神经节瘤、马凡氏体型 MEN-IIaIIa型：型：甲状腺髓样癌（MTC）、甲状旁腺腺瘤或增生、嗜铬细胞瘤 MEN-IIbIIb型：型：MTC、嗜铬细胞瘤、粘膜神经节瘤、马凡氏体型多内分泌腺瘤病IIa型家系图