药剂学药物制剂设计课件.ppt

1、第一页，编辑于星期三：十三点 二分。主要内容主要内容第二页，编辑于星期三：十三点 二分。第一节第一节 概概 述述l药物有多种给药途径：药物有多种给药途径：口腔及消化道口腔及消化道 腔道腔道 血管组织血管组织 呼吸道呼吸道 皮肤给药等皮肤给药等 第三页，编辑于星期三：十三点 二分。l药物有多种给药剂型：药物有多种给药剂型：气雾剂气雾剂滴鼻剂滴鼻剂滴眼剂滴眼剂含漱剂含漱剂灌肠剂灌肠剂搽剂搽剂第四页，编辑于星期三：十三点 二分。第五页，编辑于星期三：十三点 二分。l 药物制剂设计的目的：药物制剂设计的目的：l 根据临床用药的需要及药物理化性质根据临床用药的需要及药物理化性质l 确定适宜的给药途径和药

2、物剂型确定适宜的给药途径和药物剂型l 选择辅料、处方、工艺、包装选择辅料、处方、工艺、包装l 制备适合生产和临床应用的制剂产品制备适合生产和临床应用的制剂产品l 制剂产品制剂产品:l 平安平安l 有效有效l 可控可控第六页，编辑于星期三：十三点 二分。药物制剂设计、开发过程药物制剂设计、开发过程第七页，编辑于星期三：十三点 二分。第八页，编辑于星期三：十三点 二分。药物制剂设计的主要内容药物制剂设计的主要内容处方前研究处方前研究(preformulation study(preformulation study)1初步配伍与稳定性研究初步配伍与稳定性研究辅料与药物辅料与药物2处方设计与工艺优化

3、处方设计与工艺优化34第九页，编辑于星期三：十三点 二分。第二节第二节 处方前研究处方前研究处方前研究处方前研究药物理化性质药物理化性质生物药剂学性质生物药剂学性质药理毒理学性质药理毒理学性质第十页，编辑于星期三：十三点 二分。一、药物的理化性质一、药物的理化性质1.1.溶解度和解离常数溶解度和解离常数2.2.分配系数分配系数3.3.熔点和晶型熔点和晶型4.4.吸湿性吸湿性5.5.粉体学性质粉体学性质6.6.稳定性稳定性7.7.辅料的相容性研究辅料的相容性研究第十一页，编辑于星期三：十三点 二分。一、药物的理化性质一、药物的理化性质溶解度溶解度solubilitysolubility 药物只有

4、以溶解状态才能吸收，发挥疗效。药物只有以溶解状态才能吸收，发挥疗效。按溶解性分类药物：按溶解性分类药物：高溶解性药物高溶解性药物 低溶解性药物低溶解性药物剂型设计、处方设计工艺设计解决低溶解性问题剂型设计、处方设计工艺设计解决低溶解性问题第十二页，编辑于星期三：十三点 二分。一、药物的理化性质一、药物的理化性质解离常数解离常数(pKa)(pKa)弱电解质药物在溶液中的解离程度弱电解质药物在溶液中的解离程度l 非解离分子状态药物非解离分子状态药物易吸收易吸收l 离子态药物离子态药物难吸收难吸收l Handerson-Hasselbalch Handerson-Hasselbalch 公式公式 弱

5、性药物弱性药物20%)弱酸性药物弱酸性药物(75%)药物制剂设计：药物制剂设计：确定适宜的确定适宜的pH第十三页，编辑于星期三：十三点 二分。2.2.分配系数分配系数_ _l 分配系数分配系数partition coefficientpartition coefficient，P Pl K=Co/Cw K=Co/Cwl 表观油水分配系数表观油水分配系数l P P大大易吸收易透过生物膜易吸收易透过生物膜l 但与吸收率不成简单的线性关系。但与吸收率不成简单的线性关系。l P P太大太大不易转运与生物膜结合较紧不易转运与生物膜结合较紧l 分配系数的测定分配系数的测定l 摇瓶法摇瓶法？l 常测定正辛醇

6、油常测定正辛醇油/水分配系数水分配系数?l 正辛醇溶度参数与生物膜溶解度参数接近正辛醇溶度参数与生物膜溶解度参数接近,21.07(J/cm3,21.07(J/cm31/21/2第十四页，编辑于星期三：十三点 二分。bioavailability classification system,BCS第一类第一类高溶解性高溶解性高透过性高透过性第四类第四类低溶解性低溶解性低透过性低透过性第三类第三类高溶解性高溶解性低透过性低透过性第二类第二类低溶解性低溶解性高透过性高透过性溶解性溶解性透过性透过性第十五页，编辑于星期三：十三点 二分。3.3.晶型和熔点晶型和熔点多晶型polymorphism：物质在

7、结晶时受各种因素溶剂、温度影响，造成分子内或分子间键合方式发生改变。是物质的分子或原子在晶格空间排列不同而形成。第十六页，编辑于星期三：十三点 二分。3.3.晶型和熔点晶型和熔点l 药物：药物：稳定晶型稳定晶型 亚稳定晶型亚稳定晶型 无定形？无定形？l 同一种物质晶型不同：同一种物质晶型不同：溶解度、溶出速度、熔点、密度、硬度、溶解度、溶出速度、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质、蒸汽压不同光学性质、电学性质、蒸汽压不同第十七页，编辑于星期三：十三点 二分。多晶型确定方法：多晶型确定方法：熔点测定法熔点测定法 X X射线粉末衍射射线粉末衍射 红外光谱红外光谱 差热分析、差热扫描热量法差热分析

8、、差热扫描热量法 核磁共振法核磁共振法 显微镜观察法显微镜观察法 磁性异向仪法磁性异向仪法 拉曼光谱拉曼光谱第十八页，编辑于星期三：十三点 二分。熔点测定法熔点测定法 l 晶型不同引起熔点的差异。晶型不同引起熔点的差异。是判别一种药物是否存在多晶型的依据之一。是判别一种药物是否存在多晶型的依据之一。例如无味氯霉素：例如无味氯霉素：A A型型:mp91:mp919292；B B型型:mp87:mp878888，无定型无定型:mp87:mp878888。l 熔点较高的是熔点较高的是稳定的晶型稳定的晶型l 热台偏光显微镜是测定多晶型熔点的常用方法之一热台偏光显微镜是测定多晶型熔点的常用方法之一 第十

9、九页，编辑于星期三：十三点 二分。热分析法热分析法 l 测定待测物的相变熔融、升华、晶型转变等测定待测物的相变熔融、升华、晶型转变等l 和化学反响产生的特征吸热和放热峰。和化学反响产生的特征吸热和放热峰。l 方法：方法：l 差热分析差热分析 DTA DTA：温差温度图：温差温度图l 差示扫描量热法差示扫描量热法DSC)DSC)：维持能量变化：维持能量变化dQ/dtdQ/dt对温度绘图对温度绘图l 多晶型研究中多晶型研究中DTADTA比比DSCDSC法更多用于定性。法更多用于定性。第二十页，编辑于星期三：十三点 二分。第二十一页，编辑于星期三：十三点 二分。吡二丙胺两种晶型的吡二丙胺两种晶型的D

10、TADTA热谱图热谱图 型熔点型熔点是是86II型熔点是型熔点是9710040温度/温差乐疾宁药物的晶型检测，乐疾宁药物的晶型检测，市售药物为市售药物为I型，具有两个吸热峰，型，具有两个吸热峰，经处理后的经处理后的II型只有一个吸热峰型只有一个吸热峰第二十二页，编辑于星期三：十三点 二分。扑热息痛的扑热息痛的DSCDSC曲线，测得熔点为曲线，测得熔点为170.5170.5，170.5扑热息痛的扑热息痛的DSC曲线曲线第二十三页，编辑于星期三：十三点 二分。358K(B型型)363K(A型型)例题：例题：无味氯霉素无味氯霉素(氯霉素棕榈酸酯氯霉素棕榈酸酯)，有两种多晶型，有两种多晶型，在在DSC

11、曲线中可见曲线中可见二二个吸热峰个吸热峰 第一个熔化吸热峰在第一个熔化吸热峰在358K(为为B型型)第二个熔化吸热峰在第二个熔化吸热峰在363K(为为A型型)l熔化物冷却后所得结晶再测定，熔化物冷却后所得结晶再测定，仅有仅有358K一个熔化吸热峰，一个熔化吸热峰，l请说明加热熔化过程中发生的变请说明加热熔化过程中发生的变化？化？第二十四页，编辑于星期三：十三点 二分。红外光谱法红外光谱法 l 用于药物多晶型的定性、定量分析用于药物多晶型的定性、定量分析l 晶体构造的改变会引起红外吸收光谱的改变晶体构造的改变会引起红外吸收光谱的改变l 吸收带的频率、峰形、强度出现显著的差异吸收带的频率、峰形、强

12、度出现显著的差异l 测定采用石蜡糊法测定采用石蜡糊法l 防止晶型在研磨压片中发生变化。防止晶型在研磨压片中发生变化。第二十五页，编辑于星期三：十三点 二分。乌拉地尔多晶型红外光谱图乌拉地尔多晶型红外光谱图第二十六页，编辑于星期三：十三点 二分。X射线衍射法射线衍射法 l X线衍射是研究药物多晶型的最常用和最有效的方法l 有单晶或粉末X线衍射两种。l 用途：用于区别晶态与非晶态，l 鉴别晶体的品种,l 区别混合物与化合物。l 用于测定药物晶型构造，可测出多种晶体参数，l 如：原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等，l 可用于不同晶型的比较第二十七页，编辑于星期三：十三点 二分。X X线粉末衍射定

13、性分析的主要参数：线粉末衍射定性分析的主要参数：晶面间距晶面间距d d值值 -从衍射线位置测量从衍射线位置测量22值值,再经计算得出再经计算得出d d值；值；衍射强度比衍射强度比I/II/I。图谱内相应图谱内相应d d值的衍射线强度值的衍射线强度I I与最强衍射线的与最强衍射线的 强度强度I I。(习惯以习惯以100100计计)的比值。的比值。第二十八页，编辑于星期三：十三点 二分。替莫唑胺替莫唑胺多晶型多晶型 X X射线衍射图谱射线衍射图谱无定型第二十九页，编辑于星期三：十三点 二分。显微镜观察法显微镜观察法能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶 等

14、热力学动态过程。等热力学动态过程。偏光热台显微镜偏光热台显微镜第三十页，编辑于星期三：十三点 二分。2 2晶型转变的条件晶型转变的条件 l 多晶型转变因素有：多晶型转变因素有：l 结晶药物浓度；结晶药物浓度；l 温度温度(骤冷、缓冷、加热骤冷、缓冷、加热)；l 压力；压力；l 溶剂溶剂(极性、非极性等极性、非极性等)；l pH pH；搅拌等。；搅拌等。l 药物的剂型与制剂工艺也就影响药物的晶型：药物的剂型与制剂工艺也就影响药物的晶型：l 压片、混悬剂长期存放压片、混悬剂长期存放l 研磨和压缩咖啡因研磨和压缩咖啡因 AB ABl 粉碎过程中，受热和压缩会引起晶型变化粉碎过程中，受热和压缩会引起晶

15、型变化l 阿司匹林阿司匹林第三十一页，编辑于星期三：十三点 二分。药物的多晶型对药品质量、药效研究的意义药物的多晶型对药品质量、药效研究的意义 1多晶型现象与药物的生物利用度多晶型现象与药物的生物利用度 药物的多晶型不同，其生物利用度不同药物的多晶型不同，其生物利用度不同.(2多晶现象与剂型的物理化学稳定性多晶现象与剂型的物理化学稳定性 主要表现在固液分散体系，混悬剂主要表现在固液分散体系，混悬剂 即多晶型药物可通过溶剂做媒介进展相转变的缘故。即多晶型药物可通过溶剂做媒介进展相转变的缘故。3药物的多晶型与化学稳定性药物的多晶型与化学稳定性 如无定型青霉素如无定型青霉素G钾比结晶型的稳定性差得多

16、；钾比结晶型的稳定性差得多；维生素维生素B 有三种晶型，其中一种对光稳定。有三种晶型，其中一种对光稳定。4多晶型现象与粉末压片成型的性能多晶型现象与粉末压片成型的性能 药物粉末因外形不同而影响其压片成型的性能。稳定型抗张强度大。药物粉末因外形不同而影响其压片成型的性能。稳定型抗张强度大。例如将不同晶型的巴比妥例如将不同晶型的巴比妥(、型型)和磺胺噻唑：和磺胺噻唑：抗拉强度：巴比妥抗拉强度：巴比妥 型型型型型型 磺胺噻唑磺胺噻唑 型型型型 第三十二页，编辑于星期三：十三点 二分。4.4.吸湿性吸湿性l 水溶性药物和水不溶性药物？水溶性药物和水不溶性药物？l 测定测定CRHCRH的意义？的意义？l

17、 吸湿性和药物的稳定性吸湿性和药物的稳定性第三十三页，编辑于星期三：十三点 二分。5 5 粉体学性质粉体学性质l 粒子形态粒子形态l 大小、分布、大小、分布、l 密度、密度、l 附着性、附着性、l 流动性、流动性、l 润湿性和吸湿性等润湿性和吸湿性等l 测定方法？测定方法？第三十四页，编辑于星期三：十三点 二分。物理化学稳定性影响药物稳定性的因素测定固体制剂的配伍pH-反响速率图水溶液配伍研究 参见相关章节第三十五页，编辑于星期三：十三点 二分。二、药物的生物学性质二、药物的生物学性质ADMEADME过程过程第三十六页，编辑于星期三：十三点 二分。二、药物的生物学性质二、药物的生物学性质ADM

18、EADME过程过程吸收过程吸收过程 决定药物进入体循环的速度和量决定药物进入体循环的速度和量 延缓吸收：缓释、长效。延缓吸收：缓释、长效。分布过程分布过程 影响药物是否及时到达与疾病有关的组织器官影响药物是否及时到达与疾病有关的组织器官 特异性分布：靶向特异性分布：靶向代谢与排泄过程代谢与排泄过程 关系到药物在体内的存在时间。关系到药物在体内的存在时间。延长半衰期延长半衰期第三十七页，编辑于星期三：十三点 二分。l 吸收的影响因素：吸收的影响因素：l 药物理化性质药物理化性质l (溶解度、分配系数、溶解度、分配系数、pKapKa、晶型、粒度等、晶型、粒度等l 促进难溶性药物吸收方法促进难溶性药

19、物吸收方法l 微粉化、固体分散技术、环糊精包合等微粉化、固体分散技术、环糊精包合等l 分布速度分布速度l 取决于组织器官的血液灌速度和药物与组织取决于组织器官的血液灌速度和药物与组织l 器官的亲和力。器官的亲和力。第三十八页，编辑于星期三：十三点 二分。l药物的代谢药物的代谢第三十九页，编辑于星期三：十三点 二分。l 肝脏的代谢和肾脏的排泄肝脏的代谢和肾脏的排泄l 加速药物去除加速药物去除(半衰期半衰期)l 首过效应强的药物口服生物利用度低首过效应强的药物口服生物利用度低l 制成前体药物制成前体药物l 采用注射、舌下、直肠下部给药、经皮给药等采用注射、舌下、直肠下部给药、经皮给药等l 防止首过

20、效应的给药途径防止首过效应的给药途径l 酶参与下完成代谢的药物酶参与下完成代谢的药物l 利用酶的代谢饱和现象提高药物浓度，非线性药代动力学利用酶的代谢饱和现象提高药物浓度，非线性药代动力学l抑制肝微粒体中酶作用的药物抑制肝微粒体中酶作用的药物l 使其他药物代谢速率减慢，增加药理活性。使其他药物代谢速率减慢，增加药理活性。第四十页，编辑于星期三：十三点 二分。2.2.药物生物利用度与药动学参数药物生物利用度与药动学参数l 生物利用度：速度和程度生物利用度：速度和程度l 药物动力学参数：药物动力学参数：l ka ka、tmaxtmax，CmaxCmax，AUCAUCl 绝对生物利用度：绝对生物利用

21、度：l 绝绝(AUCpo(AUCpoAUCiv)AUCiv)100%100%l 相对生物利用度：相对生物利用度：l 相对相对AUCpoAUCpo样样/AUCpo/AUCpo标标 100%100%l 第四十一页，编辑于星期三：十三点 二分。三、药物的药理毒理学性质三、药物的药理毒理学性质1.毒理学资料的获得毒理学资料的获得 毒理学与剂型选择毒理学与剂型选择 急性毒性、慢性毒性急性毒性、慢性毒性 致畸、致突变致畸、致突变 胃刺激性药物胃刺激性药物？皮肤刺激性药物皮肤刺激性药物？2.2.药效学药效学 药理特性药理特性 药效特性药效特性第四十二页，编辑于星期三：十三点 二分。文献检索文献检索 期刊：期

22、刊：Journal of Controlled Release Journal of Controlled Release International Journal of Pharmaceutics International Journal of Pharmaceutics Pharmaceutical Reaserch Pharmaceutical Reaserch Journal of Pharmaceutical Science Journal of Pharmaceutical Science Eur.J Pharm.Sci.Eur.J Pharm.Sci.Eur.J.Pharm.

23、Biopharm.Eur.J.Pharm.Biopharm.Advance Drug Delivery Review Advance Drug Delivery Review ELSEVIERELSEVIER、SpringerSpringer 第四十三页，编辑于星期三：十三点 二分。Internet:Internet:2.ScienceDirect 2.ScienceDirect 4.Rxlist-the Internet Drug Index4.Rxlist-the Internet Drug Index Biopharmaceutics homepage Biopharmaceutics homepage 6.Virtual Library6.Virtual Library国内：国内：CnkiCnkivipvip第四十四页，编辑于星期三：十三点 二分。第四十五页，编辑于星期三：十三点 二分。第四十六页，编辑于星期三：十三点 二分。第四十七页，编辑于星期三：十三点 二分。第四十八页，编辑于星期三：十三点 二分。第四十九页，编辑于星期三：十三点 二分。