医科大学精品课件：病毒性肝炎.ppt

1、 病毒性肝炎病毒性肝炎 Viral Hepatitis 病毒性肝炎病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多种肝炎）是由多种肝炎 病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性 传染病。传染病。 临床表现相似，以疲乏、食欲减退、厌油以临床表现相似，以疲乏、食欲减退、厌油以 及肝功能异常为主要表现，无症状感染常见，及肝功能异常为主要表现，无症状感染常见， 部分病例出现黄疸，严重者甚至多器官功能部分病例出现黄疸，严重者甚至多器官功能 衰竭。衰竭。 甲型肝炎甲型肝炎 乙型肝炎乙型肝炎 丙型肝炎丙型肝炎 丁型肝炎丁型肝炎 戊型肝炎戊型肝炎 肝炎的种类肝炎的种类 甲

2、型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染， 经粪经粪-口途径传播，有季节性，可引起暴口途径传播，有季节性，可引起暴 发流行。发流行。 乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，主乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，主 要经血液传播，无季节性，多为散发，并要经血液传播，无季节性，多为散发，并 可发展为肝硬化和肝细胞癌。可发展为肝硬化和肝细胞癌。 一、病一、病 原原 学学 HAV HBV HCV HDV HEV 发现发现 73年年Feiston 70年年Dane 89年年Chroo 77年年Rizzeetto 89年年Reyes 归属归属 嗜肝嗜肝RNA 病毒科病毒科 嗜肝嗜肝D

3、NA病毒科病毒科 黄病毒科黄病毒科 卫星病毒科卫星病毒科 杯状病毒杯状病毒 结构结构 无包膜无包膜 球形核衣壳球形核衣壳 （2732nm） 包膜：包膜：HbsAg 核心：核心：HBcAg、HBeAg 、 DNA、DNA-P （Dane颗粒颗粒42/27nm） 包膜包膜 核心核心 （55nm） 缺陷病毒缺陷病毒 (依赖依赖HBsAg复制复制） ） （36nm） (同同HAV） (3234nm) 基因组基因组 (Kb) RNA （7.5） 单股线状正链单股线状正链 DNA （3.2） 双股环状有缺口双股环状有缺口 负链上四个负链上四个ORF 10个亚型个亚型 RNA （9.4） 单股线状正链单股线

4、状正链 UTR-编码区编码区（S/NS ）-UTR 6个基因型个基因型，准种准种 RNA （1.7） 单股环状负链单股环状负链 RNA （7.5） （同同HAV） 编码区三个编码区三个 ORF 抗 原抗 原 / 抗体抗体 1 3 1 1 1 五种主要肝炎病毒五种主要肝炎病毒 （一）甲型肝炎病毒（一）甲型肝炎病毒（HAV） 1981年曾被归类为肠道病毒属年曾被归类为肠道病毒属72型型 1993年被归入微小年被归入微小RNA病毒（病毒（Picornavirus） 科，嗜肝科，嗜肝RNA病毒属（病毒属（Heparnavirus），且），且 是该属仅有的一个种是该属仅有的一个种 HAV直径直径2732

5、nm，无包膜，球形，内含，无包膜，球形，内含 单股线状单股线状RNA 电镜下可见空心和实心两种颗粒存在电镜下可见空心和实心两种颗粒存在 HAVHAV电镜照片（无包膜，球形，电镜照片（无包膜，球形，2020面体对称）面体对称） 实心颗粒：成熟、完整实心颗粒：成熟、完整 的病毒颗粒的病毒颗粒 空心颗粒：不完整的病空心颗粒：不完整的病 毒颗粒，仅含衣壳蛋白，毒颗粒，仅含衣壳蛋白， 无核酸，无传染性无核酸，无传染性 HAV只有只有1个血清型和个血清型和1个抗原抗体系统个抗原抗体系统 IgM型抗体仅存在于起病后型抗体仅存在于起病后36个月之内，个月之内， 是近期感染的标志是近期感染的标志 IgG型抗体可

6、保存多年，是既往感染的标志型抗体可保存多年，是既往感染的标志 （二）乙型肝炎病毒（二）乙型肝炎病毒（HBV） HBV是嗜肝是嗜肝DNA病毒（病毒（Hepadnavirus） 科中正嗜肝科中正嗜肝DNA病毒属的一员病毒属的一员 乙型肝炎病人或携带者的血清中有种颗粒：乙型肝炎病人或携带者的血清中有种颗粒： 小球形颗粒：小球形颗粒：直径直径1525nm，数量最多，数量最多 管形颗粒：管形颗粒：直径直径22nm、长、长50230nm 大球形颗粒：大球形颗粒：直径直径42nm，量少，完整颗粒，有传染性，量少，完整颗粒，有传染性 大球形颗粒大球形颗粒 管形颗粒管形颗粒 小球形颗粒小球形颗粒 HBVHBV三

7、种颗粒（电镜，负染三种颗粒（电镜，负染120000120000） 仅由仅由HBsAg构构 成的空心颗粒，成的空心颗粒， 无核酸，无传无核酸，无传 染性染性 大球形颗粒是完整的乙型肝炎病毒大球形颗粒是完整的乙型肝炎病毒 （HBV）颗粒，又称）颗粒，又称Dane颗粒颗粒 HBVHBV球型颗粒球型颗粒 HBVHBV三种颗粒模式图三种颗粒模式图 DaneDane颗粒示意图颗粒示意图 Dane分为包膜与核心两部分分为包膜与核心两部分 包膜：包膜：含含HBsAg、糖蛋白与细胞脂质、糖蛋白与细胞脂质 核心：核心：含环状双股含环状双股DNA、DNAP、HBcAg和和 HBeAg， 是病毒复制的主体是病毒复制的

8、主体 HBV基因组又称基因组又称HBV DNA 环状部分双股环状部分双股DNA 全长全长3182bp 长的负链（长的负链（L） 分分 S、C、P、X区区 重叠，高利用率重叠，高利用率 短的正链（短的正链（S） 长度可变（长度可变（50%80%） HBVHBV基因组结构基因组结构 HBVHBV在肝细胞中的复制周期在肝细胞中的复制周期 HBV DNAHBV DNA复制过程复制过程 1. HBV基因组正股基因组正股 延长成环，共价延长成环，共价 闭合形成闭合形成cccDNA 2. 合成比基因组长合成比基因组长 的的前基因组前基因组RNA （虚线，（虚线，3.5kb） 3. 逆转录（先合成逆转录（先合

9、成 负链）负链） 4. 基因组基因组DNA变成变成 双股，再环化双股，再环化 HBV 分型分型 根据根据HBV全基因序列差异全基因序列差异8% 或或S区基因序列差异区基因序列差异4% 分为分为A-I 9个基因型个基因型 A型主要见于美国和北欧型主要见于美国和北欧 B、C型主要在亚洲及远东地区型主要在亚洲及远东地区 D型世界各地均有，主要在地中海地区型世界各地均有，主要在地中海地区 E型仅限于非洲，型仅限于非洲，G、H、I型尚不明型尚不明 有流行病学意义，治疗应答评估意义有流行病学意义，治疗应答评估意义 开放读码框架（开放读码框架（ORF）及编码蛋白）及编码蛋白 S区区 前前S1区：前区：前S1

10、蛋白（蛋白（pre-S1） 阳性提示阳性提示HBV存在和复制，慢性化存在和复制，慢性化 前前S2区：前区：前S2蛋白（蛋白（pre-S2） 阳性提示阳性提示HBV复制复制 S区：区：HBsAg：感染标志：感染标志 属决定簇“属决定簇“a”亚型决定簇“”亚型决定簇“d/y”和“”和“w/r” C区区 前前C基因：基因：HBeAg：阳性提示患者高感染低应答期：阳性提示患者高感染低应答期 C基因：基因：HBcAg：免疫原性强：免疫原性强 开放读码框架（开放读码框架（ORF）及编码蛋白）及编码蛋白 P区区 最长，编码多种功能蛋白，参与最长，编码多种功能蛋白，参与HBV复制复制 DNA多聚酶：复制的主要

11、酶体，有逆转录功能多聚酶：复制的主要酶体，有逆转录功能 RNA酶酶H X区区 HBxAg：具反式激活作用，在：具反式激活作用，在HCC发生中起重发生中起重 要作用要作用 HBV 基因组变异基因组变异 原因：原因：繁殖速度快，复制酶类缺乏校对功能繁殖速度快，复制酶类缺乏校对功能 S基因基因 HBsAg亚型改变或亚型改变或HBsAg阴性乙型肝炎阴性乙型肝炎 aa145R变异株，影响乙肝疫苗的预防效果变异株，影响乙肝疫苗的预防效果 前前C区启动子变异区启动子变异 引起引起HBeAg阴性但复制活跃的乙肝（阴性但复制活跃的乙肝（1896位常见）位常见） C区突变：区突变：可致可致HBeAg阴性阴性/抗抗

12、HBe阳性乙型肝炎阳性乙型肝炎 P区突变：区突变：导致复制缺陷或复制水平的降低导致复制缺陷或复制水平的降低 YMDD变异导致核苷类药物治疗失败变异导致核苷类药物治疗失败 急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化 慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化 （三）丙型肝炎病毒（三）丙型肝炎病毒（HCV） 曾经称为输血后或体液传播型非甲非乙型肝曾经称为输血后或体液传播型非甲非乙型肝 炎病毒炎病毒 1989年东京国际非甲非乙型肝炎会议正式命年东京国际非甲非乙型肝炎会议正式命 名为名为HCV 1991年国际病毒命名委员会将年国际病毒命名委员会将HC

13、V归入黄病归入黄病 毒科（毒科（Flaviviridae）丙型肝炎病毒属）丙型肝炎病毒属 HCV在血液中浓度极低，未能在电镜下直接观察到在血液中浓度极低，未能在电镜下直接观察到 HCV病毒颗粒，但可观察到基本相似的病毒颗粒，但可观察到基本相似的HCV病毒样颗病毒样颗 粒（粒（virus-like particles, VLPs） HCV VLPs：55nm直径的球形颗粒直径的球形颗粒 包膜和表面突起包膜和表面突起 核心部分：核心部分：33nm直径直径 核壳蛋白包被，内含核壳蛋白包被，内含 单股正链单股正链RNA基因组（基因组（9.4kb） 图图 HCV示意图示意图 HCV基因组基因组 编码区编

14、码区 核蛋白（核蛋白（C）区）区 包膜蛋白（包膜蛋白（E）区）区 P7蛋白区蛋白区 非结构（非结构（NS）区）区 分为分为NS2、NS3、NS4、NS5等区等区 NS4和和NS5都可分出都可分出A、B两区。两区。 非编码区非编码区 5端非编码区（端非编码区（5NCR） 3 端非编码区端非编码区 （ 3NCR） HCV基因组结构图基因组结构图 编码区编码区 编码区编码区编码多聚蛋白前体编码多聚蛋白前体裂解成各种裂解成各种 病毒蛋白病毒蛋白 C区结构基因区结构基因编码核壳蛋白编码核壳蛋白 E1、E2区区编码包膜糖蛋白编码包膜糖蛋白 NS2-NS5区区编码功能蛋白编码功能蛋白非结构蛋白非结构蛋白 结

15、构蛋白结构蛋白 非编码区非编码区 5NCR 是整个基因组中最为保守的区段是整个基因组中最为保守的区段 可作为可作为HCV基因诊断的靶位点基因诊断的靶位点 3NCR 对对HCV RNA结构稳定性的维持及病毒结构稳定性的维持及病毒 蛋白的翻译有重要功能蛋白的翻译有重要功能 准种准种 （quasispecies） 准种，即是一组自身复制的分子，它们彼此准种，即是一组自身复制的分子，它们彼此 不同，但又密切相关。不同，但又密切相关。 HCV为单股正链为单股正链RNA病毒，其复制机制与病毒，其复制机制与 此相同，在感染过程中也可出现新的准种。此相同，在感染过程中也可出现新的准种。 Simmonds 命名

16、系统命名系统 根据核苷酸序列同源程度，可将根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若分为若 干个基因型和亚型：干个基因型和亚型： HCV分为分为16型型 ，100多个亚型多个亚型 常见的共常见的共11亚型亚型 即为即为1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、 4a、5a、6a。 2005年年HCV基因型命名规则共识基因型命名规则共识 HCV的抗原抗体及病毒标志物的抗原抗体及病毒标志物 HCV Ag与抗与抗HCV 血清中血清中HCV Ag含量很低，检出率不高含量很低，检出率不高 抗抗HCV不是保护性抗体，是不是保护性抗体，是HCV感染的标志感染的标志 抗抗HCV IgM在发病后即可检测到，

17、一般持续在发病后即可检测到，一般持续13个月个月 如果抗如果抗HCV IgM持续阳性，提示病毒持续复制，易转为慢持续阳性，提示病毒持续复制，易转为慢 性性 HCV RNA 感染和复制的直接标志，但其在血清中含量少，并随病程感染和复制的直接标志，但其在血清中含量少，并随病程 波动波动 （四）丁型肝炎病毒（四）丁型肝炎病毒（HDV） HDV是沙粒病毒科（是沙粒病毒科（Arenaviridae）病毒属病毒属 （Deltavirus）的成员）的成员 HDV示意图及电镜图示意图及电镜图 HDV：球形，直径：球形，直径3537nm 核心：病毒基因组和抗原所组成的核糖核核心：病毒基因组和抗原所组成的核糖核

18、蛋白体蛋白体 包膜：嗜肝包膜：嗜肝DNA病毒表面抗原（人类为病毒表面抗原（人类为 HBsAg） HDV是一种缺陷病毒，需有是一种缺陷病毒，需有HBV或其他嗜或其他嗜 肝肝DNA病毒（如病毒（如WHV）的辅助才能复制、）的辅助才能复制、 表达抗原及引起肝损害表达抗原及引起肝损害 在细胞核内在细胞核内HDV RNA无需无需HBV的辅助能自的辅助能自 行复制，但行复制，但HDV病毒颗粒的装配和释放需病毒颗粒的装配和释放需 要要HBV的辅助的辅助 HDV基因组：单股环状闭合负链基因组：单股环状闭合负链RNA，约，约 1679bp 抗抗-基因组股（基因组股（antigenomic strand）：即反义

19、）：即反义 股（股（antisense strand），为环状正股），为环状正股RNA， 是存在于是存在于HDV感染的肝细胞中与感染的肝细胞中与HDV基因组基因组 互补的互补的RNA复制中间体复制中间体 含有多个含有多个ORF，仅抗，仅抗-基因组股的基因组股的ORF5编码编码 HDV Ag，其他，其他ORF的功能尚不清楚的功能尚不清楚 HDV基因型基因型 HDV存在存在3种基因型种基因型 基因型基因型：地理分布最为广泛，主要源于北美、：地理分布最为广泛，主要源于北美、 欧洲、非洲、东亚、西亚和南太平洋欧洲、非洲、东亚、西亚和南太平洋 基因型基因型：东亚地区：东亚地区 基因型基因型：南美北部：南

20、美北部 我国我国HDV株属于基因型株属于基因型 A亚型：以河南株为代表亚型：以河南株为代表 B亚型：以四川、广西株为代表亚型：以四川、广西株为代表 HDV RNA滚环式复制滚环式复制 环状基因组RNA RNAP 重复抗基因组分子重复抗基因组分子 裂解裂解 正股正股RNA分子分子 环化环化 抗基因组抗基因组RNA 转录转录 环状基因组环状基因组RNA 自我剪切自我剪切 HDV RNA滚环式复制滚环式复制 G：基因组：基因组RNA，AG：抗：抗-基因组基因组RNA， X：G和和AG分子链被分子链被RNA自身裂解点自身裂解点 HDV可与可与HBV同时感染人体，也可以在同时感染人体，也可以在 HBV感

21、染的基础上引起重叠感染。当感染的基础上引起重叠感染。当HBV 感染结束时，感染结束时，HDV感染亦随之结束。感染亦随之结束。 同时，同时，HDV基因复制和表达能影响基因复制和表达能影响HBV基基 因复制和表达，反之亦然。这种抑制作用因复制和表达，反之亦然。这种抑制作用 的环节和机制有待深入研究。的环节和机制有待深入研究。 （五）戊型肝炎病毒（五）戊型肝炎病毒（HEV） 过去称为肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒过去称为肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒 1989年东京国际肝炎会议正式命名为年东京国际肝炎会议正式命名为HEV 本病毒曾归类于萼状病毒（本病毒曾归类于萼状病毒（Calicivirus）科）科 现

22、属于风疹病毒组现属于风疹病毒组病毒亚组或杯状病毒科病毒亚组或杯状病毒科 （Caliciviridae）的新成员）的新成员 HEV电镜图电镜图 （球状无包膜，呈晶格状排列）（球状无包膜，呈晶格状排列） HEV病毒颗粒呈球状，病毒颗粒呈球状， 无包膜，表面不规则，无包膜，表面不规则， 直径直径2734nm，在胞，在胞 浆中装配，呈晶格状排浆中装配，呈晶格状排 列，可形成包涵体。列，可形成包涵体。 HEV基因组基因组 单股正链单股正链RNA 全长全长7.27.6kb 结构区结构区 非结构区非结构区 至少两个基因型：缅甸株和墨西哥株至少两个基因型：缅甸株和墨西哥株 有有3个部分重叠的个部分重叠的ORF

23、 ORF-1编码非结构蛋白编码非结构蛋白 ORF-2编码核壳蛋白编码核壳蛋白 ORF-3编码部分核壳蛋白编码部分核壳蛋白 HEV三个部分重叠的开放读码框三个部分重叠的开放读码框 HEV抗原抗体及核酸抗原抗体及核酸 仅有一个抗原抗体系统仅有一个抗原抗体系统 HEV Ag：存在于肝细胞浆中，血液中检测不到：存在于肝细胞浆中，血液中检测不到 抗抗HEV IgM：发病早期出现，：发病早期出现，3月内阴转，是月内阴转，是 近期感染标志近期感染标志 抗抗HEV IgG：持续时间：持续时间612月不等月不等 HEV RNA 发病早期，粪便和血液中存在发病早期，粪便和血液中存在 持续时间短，诊断意义不大持续时

24、间短，诊断意义不大 （六）庚型肝炎病毒（六）庚型肝炎病毒（HGV） HGV又称又称GBV-C，是，是1995年在国际上新发现的病毒，年在国际上新发现的病毒， 也是采用分子生物学技术发现的第二个病毒。也是采用分子生物学技术发现的第二个病毒。 GBV-C/HGV为有包膜，单股正链为有包膜，单股正链RNA病毒，属黄病病毒，属黄病 毒科，直径小于毒科，直径小于100nm。 胃肠外途径传播。胃肠外途径传播。HGV在人群中感染率较高。在人群中感染率较高。 但迄今对其病毒学特性了解不多，但迄今对其病毒学特性了解不多，特别是它与肝脏疾特别是它与肝脏疾 病的关系仍不明确，是否引起病毒性肝炎存在较大争病的关系仍不

25、明确，是否引起病毒性肝炎存在较大争 议。多数感染者无肝损害表现。议。多数感染者无肝损害表现。 （七）输血传播病毒（七）输血传播病毒（TTV） l997年年NishiZdwd从一个输血后肝炎患者（从一个输血后肝炎患者（TT）的）的 血清中克隆出一个血清中克隆出一个500bp的片段（的片段（N22），并把该基），并把该基 因片段代表的病毒以患者名字命名为因片段代表的病毒以患者名字命名为TTV。 1997年年OKamoto等公布了第一个等公布了第一个TTV的全基因序列。的全基因序列。 通过胃肠外途径传播（输血、注射、性接触、母婴传通过胃肠外途径传播（输血、注射、性接触、母婴传 播、密切接触）。播、密

26、切接触）。 TTV是否为嗜肝病毒、是否有致肝脏病变性等，正在是否为嗜肝病毒、是否有致肝脏病变性等，正在 进一步研究之中。进一步研究之中。 多数感染者无肝损害表现。多数感染者无肝损害表现。 TTV为无包膜的单负为无包膜的单负 链环状链环状DNA病毒病毒 病毒体呈球形病毒体呈球形，直径直径 为为3050nm 类似环状单链类似环状单链DNA圆圆 环病毒环病毒 （七）输血传播病毒（七）输血传播病毒（TTV） TTV（重组）感染（重组）感染SF-21细胞细胞 病毒样颗粒圆形或花瓣型，及相病毒样颗粒圆形或花瓣型，及相 伴结构未见包膜伴结构未见包膜 TTV基因组基因组 长约长约3.8kb 非编码区：非编码区

27、：1.2kb 编码区：编码区：2.6kb 含有两个含有两个ORF ORF1编码衣壳结构蛋白编码衣壳结构蛋白 ORF2编码非结构蛋白编码非结构蛋白 TTV基因基因 TTV基因型基因型 TTV分为分为6个基因型，即个基因型，即G1G6 G1 、G2散见于世界各国，是世界范围的散见于世界各国，是世界范围的 主要型株主要型株 日本无日本无G3型株，可能是地区特异性株型株，可能是地区特异性株 现至少可分类出现至少可分类出11种基因型种基因型 二、流行病学二、流行病学 （一）甲型肝炎（一）甲型肝炎 传染源传染源 急性期患者和亚临床感染者急性期患者和亚临床感染者 起病前起病前2周到周到ALT高峰期后高峰期后

28、1周传染性最周传染性最 强强 传播途径传播途径 粪粪-口途径是主要传播途径口途径是主要传播途径 输血后引起甲肝极为罕见输血后引起甲肝极为罕见 易感人群：普遍易感易感人群：普遍易感 流行特征流行特征 与居住条件、卫生习惯及教育程度密切相关与居住条件、卫生习惯及教育程度密切相关 水源、食物被污染可呈暴发流行，例如水源、食物被污染可呈暴发流行，例如1988年上海甲年上海甲 型肝炎大流行主要由于食用型肝炎大流行主要由于食用HAV污染的毛蚶引起。污染的毛蚶引起。 （二）乙型肝炎（二）乙型肝炎 传染源传染源 急性、慢性患者、亚临床患者和病毒携急性、慢性患者、亚临床患者和病毒携 带者带者 以慢性患者和病毒携

29、带者最为重要以慢性患者和病毒携带者最为重要 传染性贯穿整个病程传染性贯穿整个病程 传播途径传播途径 母婴传播：母婴传播：主要为围产期传播和产后密切接触传播，也可发生主要为围产期传播和产后密切接触传播，也可发生 宫内传播，在我国占宫内传播，在我国占40%50%。 血液、体液传播：血液、体液传播： 血液血液: 输血及血制品、注射、手术、针刺、共用剃刀和牙刷输血及血制品、注射、手术、针刺、共用剃刀和牙刷 血液透析、器官移植血液透析、器官移植 体液体液: 性接触、密切生活接触，唾液、汗液、阴道分泌物、乳性接触、密切生活接触，唾液、汗液、阴道分泌物、乳 汁含有汁含有HBV 传播途径传播途径 其他其他:

30、尚未得到证实尚未得到证实 破损的消化道、呼吸道黏膜破损的消化道、呼吸道黏膜 虫媒传播途径虫媒传播途径 易感人群易感人群 抗抗HBs阴性者均易感阴性者均易感 高危人群高危人群 HBsAg阳性者亲属（新生儿）阳性者亲属（新生儿） 医务人员医务人员 需反复输血及血制品者（血友病）需反复输血及血制品者（血友病） 流行特征流行特征 世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属 高度流行区。高度流行区。 与年龄、性别有关：随着年龄的增长与年龄、性别有关：随着年龄的增长HBsAg阳性率有阳性率有 逐渐增长的趋势，男性患者和携带者多于女性。逐渐增长的趋势，男性患

31、者和携带者多于女性。 流行特征流行特征 婴幼儿期感染多见：慢性化。婴幼儿期感染多见：慢性化。 但随着乙肝疫苗的推广但随着乙肝疫苗的推广5岁以下儿童的岁以下儿童的HBsAg 阳阳 性率降至性率降至0.96% （我国（我国HBsAg总阳性率为总阳性率为7.18%， 2006年流调数据）年流调数据） 以散发为主，有家庭聚集现象，暴发仅见于输血后肝以散发为主，有家庭聚集现象，暴发仅见于输血后肝 炎和血液透析中心。炎和血液透析中心。 无明显季节性无明显季节性 。 （三）丙型肝炎（三）丙型肝炎 传染源传染源 主要为急、慢性患者，以慢性患者尤为重要。主要为急、慢性患者，以慢性患者尤为重要。 血清抗血清抗HC

32、V阳性的亚临床感染者也可能长期存在传阳性的亚临床感染者也可能长期存在传 染性。染性。 传播途径传播途径 输血及血制品传播输血及血制品传播 注射途径传播注射途径传播 密切生活接触传播密切生活接触传播 性接触传播性接触传播 母婴传播：母婴传播：4%7% 易感人群易感人群 凡未感染过凡未感染过HCV者均易感。者均易感。 高危人群：经常使用血制品者，长期接受血液透析高危人群：经常使用血制品者，长期接受血液透析 治疗患者、静脉药瘾者、多个性伴侣及同性恋等。治疗患者、静脉药瘾者、多个性伴侣及同性恋等。 流行特征流行特征 呈全球分布，无明显地理界限。呈全球分布，无明显地理界限。 南欧、中东、南美和部分亚洲国

33、家较高，西欧、北南欧、中东、南美和部分亚洲国家较高，西欧、北 美和澳大利亚较低。美和澳大利亚较低。 我国为高发区。我国为高发区。 （四）丁型肝炎（四）丁型肝炎 传染源传染源 急性或慢性丁型肝炎患者急性或慢性丁型肝炎患者 HDV及及HBV携带者携带者 传播途径：类似乙型肝炎传播途径：类似乙型肝炎 血液传播血液传播 日常生活接触传播日常生活接触传播 性接触传播性接触传播 母婴垂直传播母婴垂直传播 易感人群易感人群 共同感染：指共同感染：指HBV和和HDV同时感染，感染对象同时感染，感染对象 是正常人群或未受是正常人群或未受HBV感染的人群。感染的人群。 重叠感染：指在慢性重叠感染：指在慢性HBV感

34、染的基础上感染感染的基础上感染 HDV，感染对象是已受，感染对象是已受HBV感染的人群。感染的人群。 流行特征流行特征 全球性分布。全球性分布。 呈散发性发病和暴发流行，以散发性为主。呈散发性发病和暴发流行，以散发性为主。 （五）戊型肝炎（五）戊型肝炎 传染源传染源 患者及隐性感染者。患者及隐性感染者。 动物（家猪、羊和野鼠等）可能是一种重要的传动物（家猪、羊和野鼠等）可能是一种重要的传 染源，并可能作为染源，并可能作为HEV的贮存宿主。的贮存宿主。 传播途径传播途径 粪粪-口传播：是主要的传播途径口传播：是主要的传播途径 。 经胃肠道以外的传播途径。经胃肠道以外的传播途径。 以输血或注射的方

35、式传播的可能性较少以输血或注射的方式传播的可能性较少 尚未有经性接触传播和母婴之间垂直传播的病例报告尚未有经性接触传播和母婴之间垂直传播的病例报告 易感人群易感人群 未受过未受过HEV感染者普遍易感。感染者普遍易感。 成年人及孕妇发病率较高，儿童发病率较低成年人及孕妇发病率较高，儿童发病率较低 。 流行病学特征流行病学特征 主要见于亚洲、非洲和美洲的一些发展中国家。主要见于亚洲、非洲和美洲的一些发展中国家。 发达国家也有散发病例。发达国家也有散发病例。 有明显的季节性，多散发于雨季后。有明显的季节性，多散发于雨季后。 男性发病率高于女性。男性发病率高于女性。 19881989年新疆戊肝大流行主

36、要与水源污染有关。年新疆戊肝大流行主要与水源污染有关。 （六）庚型肝炎（六）庚型肝炎 传染源：患者和隐性感染者传染源：患者和隐性感染者 传播途径：与传播途径：与HCV相似相似 经血传播途径经血传播途径 母婴传播途径母婴传播途径 日常密切接触途径日常密切接触途径 性接触传播途径性接触传播途径 甲型甲型 乙型乙型 丙型丙型 丁型丁型 戊型戊型 传染源传染源 急性病人急性病人 隐性感染者隐性感染者 急性病人急性病人 慢性病人慢性病人 慢性病毒携带者慢性病毒携带者 同乙型同乙型 同乙型同乙型 同甲型同甲型 传播途径传播途径 粪粪-口口 水平：水平： 输血输血/血制品血制品 注射器注射器/针制品针制品/

37、手术手术 皮肤黏膜损伤皮肤黏膜损伤 性接触性接触 垂直：母婴垂直：母婴 同乙型同乙型 尤输血尤输血/血制品血制品 同乙型同乙型 同甲型同甲型 易感性和易感性和 免疫力免疫力 终身免疫终身免疫 较持久较持久 （产生抗产生抗-HBs者者） 未明未明 未明未明 不持久不持久 流行特征流行特征 可暴发可暴发 秋冬秋冬（散发散发 ） 全球不均衡全球不均衡 散发散发/家庭集聚家庭集聚 不明显不明显 全球不均衡全球不均衡 散发散发/输血流行输血流行 不明显不明显 全球不均衡全球不均衡 散发散发 不明显不明显 全球不均衡全球不均衡 可暴发可暴发 秋冬秋冬（散发散发 ） 全球不均衡全球不均衡 表表 五种病毒性肝

38、炎的流行特点五种病毒性肝炎的流行特点 三、发病机制三、发病机制 （一）甲型肝炎（一）甲型肝炎 HAV经口经口胃肠道胃肠道血流（病毒血症）血流（病毒血症）肝肝 脏复制脏复制经胆汁排入肠道经胆汁排入肠道经粪便排出经粪便排出 免疫介导肝损免疫介导肝损 NK细胞细胞 CD8+T细胞细胞 HAV感染时肝细胞损伤也可能与凋亡有关感染时肝细胞损伤也可能与凋亡有关 杀伤肝细胞杀伤肝细胞 （二）乙型肝炎（二）乙型肝炎 HBV经皮肤黏膜经皮肤黏膜血流血流肝脏（及其他器肝脏（及其他器 官）复制官）复制血流血流免疫系统（免疫系统（T/B淋巴细胞）淋巴细胞） 细胞细胞/体液免疫体液免疫病毒清除病毒清除 CD8+：识别肝

39、细胞膜表达的：识别肝细胞膜表达的HBcAg和和MHC- 肝细胞溶解肝细胞溶解 CD4+：识别：识别B细胞膜表达的细胞膜表达的HBsAg、HBcAg 和和MHC-B细胞释放抗细胞释放抗-HBs清除病毒清除病毒 慢性化机制慢性化机制免疫耐受，病毒变异，细胞因子免疫耐受，病毒变异，细胞因子 感染感染HBV的年龄与慢性化的年龄与慢性化 感染的年龄越轻，慢性化的可能性越高感染的年龄越轻，慢性化的可能性越高 肝细胞病变主要取决于免疫应答，而非肝细胞病变主要取决于免疫应答，而非HBV的直的直 接作用接作用 乙型肝炎的肝外损伤主要由免疫复合物引起乙型肝炎的肝外损伤主要由免疫复合物引起 血清病样表现血清病样表现

40、 膜性肾小球肾炎伴发肾病综合征膜性肾小球肾炎伴发肾病综合征 结节性多动脉炎结节性多动脉炎 HBV与与HCC关系密切关系密切 ，且多在肝硬化基础上发生，且多在肝硬化基础上发生 HBV在肝细胞内与人体染色体整合，可启动癌基因在肝细胞内与人体染色体整合，可启动癌基因 （三）丙型肝炎（三）丙型肝炎 急性急性HCV感染：感染：可能是可能是HCV直接致病作用直接致病作用 慢性慢性HCV感染感染 病毒直接的细胞毒作用病毒直接的细胞毒作用 免疫介导免疫介导 肝内以肝内以CD8+浸润为主浸润为主 HCV感染者有许多自身免疫性疾病的表现感染者有许多自身免疫性疾病的表现 细胞凋亡：细胞凋亡：Fas大量表达大量表达

41、HCV感染的高慢性化率（感染的高慢性化率（50%85%） HCV高度变异性高度变异性 导致准种现象的产生以及优势株群的不断转换，使导致准种现象的产生以及优势株群的不断转换，使 得得HCV能不断地逃避宿主的免疫清除作用；能不断地逃避宿主的免疫清除作用； 导致导致HCV缺陷颗粒的产生，吸收可能的中和抗体，缺陷颗粒的产生，吸收可能的中和抗体， 使得使得HCV复制（非缺陷）颗粒得以生存。复制（非缺陷）颗粒得以生存。 HCV对肝外细胞的泛嗜性，造成反复感染对肝外细胞的泛嗜性，造成反复感染 HCV在血液中滴度低，免疫原性弱，免疫耐受在血液中滴度低，免疫原性弱，免疫耐受 年轻的丙型肝炎患者的慢性化率较低年轻

42、的丙型肝炎患者的慢性化率较低 年轻女性慢性化率较低年轻女性慢性化率较低 感染时年龄大者，肝硬化发生得更快感染时年龄大者，肝硬化发生得更快 HCV相关肝细胞癌发生率在感染相关肝细胞癌发生率在感染30年后平均年后平均 为为1%3% 一旦发展成为肝硬化，肝癌的年发生率约为一旦发展成为肝硬化，肝癌的年发生率约为 1%7% 与与HBV不同，它不与肝细胞染色体整合。慢不同，它不与肝细胞染色体整合。慢 性炎症导致肝细胞不断的破坏和再生是性炎症导致肝细胞不断的破坏和再生是HCC 发生的重要因素发生的重要因素 （四）丁型肝炎（四）丁型肝炎 CD8+T细胞攻击细胞攻击 宿主免疫在肝细胞损伤过程中起重要作用宿主免疫

43、在肝细胞损伤过程中起重要作用 HDV复制效率高复制效率高，其表达产物对肝细胞有直接损其表达产物对肝细胞有直接损 伤作用伤作用，有待于进一步证实有待于进一步证实 （五）戊型肝炎（五）戊型肝炎 HEV在体内的定位以及感染过程尚未完全弄清在体内的定位以及感染过程尚未完全弄清 HEV经口经口胃肠道胃肠道血流（病毒血症）血流（病毒血症）肝脏复制肝脏复制 排入血液和胆汁排入血液和胆汁经粪便排出经粪便排出 细胞免疫反应细胞免疫反应 细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞（淋巴细胞（CTL） NK细胞细胞 （六）重型肝炎（六）重型肝炎 细胞免疫细胞免疫 细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞（淋巴细胞（CTL） Th细胞细胞 体液免

44、疫体液免疫 早期产生大量早期产生大量HBsAb ，形成免疫复合物，形成免疫复合物 激活补体，产生激活补体，产生“Arthus”反应反应 肝细胞凋亡肝细胞凋亡 内毒素：内毒素：刺激巨噬细胞和单核细胞炎性细胞因子刺激巨噬细胞和单核细胞炎性细胞因子 四、病理解剖四、病理解剖 基本病变基本病变 肝细胞变性肝细胞变性 气球样变（气球样变（ballooning degeneration） 嗜酸性小体（嗜酸性小体（eosinophilic body） 嗜酸性变（嗜酸性变（acidophilic degeneration） 肝细胞坏死肝细胞坏死 单细胞坏死单细胞坏死 点状坏死（点状坏死（spotty necr

45、osis） 灶状坏死（灶状坏死（focal necrosis） 碎屑状坏死（碎屑状坏死（piecemeal necrosis，PN) 桥接坏死（桥接坏死（bridging necrosis，BN） 融合坏死（融合坏死（confluent necrosis） 炎症细胞浸润炎症细胞浸润 淋巴细胞，以淋巴细胞，以CD8+或或CD4+ 的的T细胞为主细胞为主 单核细胞，浆细胞和组织细单核细胞，浆细胞和组织细 胞。胞。 间质增生间质增生 Kupffer细胞细胞 间叶细胞和纤维母细胞间叶细胞和纤维母细胞 细胞外基质（细胞外基质（ECM） 纤维化纤维化 肝细胞再生肝细胞再生 （一）急性肝炎（一）急性肝炎 肝

46、细胞变性肝细胞变性 肝细胞肿胀、水样变性及气球样变（早期）肝细胞肿胀、水样变性及气球样变（早期） 嗜酸性变、凋亡小体形成（晚期）嗜酸性变、凋亡小体形成（晚期） 肝细胞坏死：散在的点、灶状坏死肝细胞坏死：散在的点、灶状坏死 窦库普弗细胞增生，窦内淋巴细胞、单核窦库普弗细胞增生，窦内淋巴细胞、单核 细胞增多细胞增多 汇管区呈轻至中度炎症反应汇管区呈轻至中度炎症反应 黄疸型可有明显的肝细胞内胆汁淤积黄疸型可有明显的肝细胞内胆汁淤积 图图1 汇管区炎细胞浸润，向肝实质溢出。无界面炎症。汇管区炎细胞浸润，向肝实质溢出。无界面炎症。 图图2 肝细胞肿胀、气球样变，均匀分布。血窦细胞反应活跃。肝细胞、枯否细

47、胞胆色素沉积，肝细胞肿胀、气球样变，均匀分布。血窦细胞反应活跃。肝细胞、枯否细胞胆色素沉积， 毛细胆管淤胆。毛细胆管淤胆。 图图3 腺泡带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃。腺泡带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃。 图图4 终末肝小静脉周围炎症坏死，网状纤维支架塌陷。终末肝小静脉周围炎症坏死，网状纤维支架塌陷。 急急 性性 肝肝 炎炎 （二）慢性肝炎（二）慢性肝炎 炎症坏死炎症坏死 点、灶状坏死，融合坏死点、灶状坏死，融合坏死 碎屑坏死（碎屑坏死（PN）：分为轻、中、重度）：分为轻、中、重度 桥接坏死（桥接坏死（BN）：分）：分3类类 汇管区汇管区-汇管区（汇管区（P-P）BN 汇管区汇管区-小叶中央区

48、（小叶中央区（P-C）BN 中央中央-中央（中央（C-C）BN 纤维化纤维化 分为分为14期（期（S14） 汇管区静脉分支汇管区静脉分支 慢性肝炎慢性肝炎 （大量炎症细胞浸润，如中性粒细胞，淋巴细胞及浆细胞）（大量炎症细胞浸润，如中性粒细胞，淋巴细胞及浆细胞） 胆管胆管 肝纤维化肝纤维化 无肝硬化时的纤维间隔无肝硬化时的纤维间隔 汇管区纤维化汇管区纤维化 （胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕）（胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕） 表表 慢性肝炎病变的分级、分期慢性肝炎病变的分级、分期 炎症活动度炎症活动度 纤维化程度（纤维化程度（S） G 汇管区及汇管区及 周围周围 小叶内小叶内 S 纤维化程度纤维化程度 0 无炎症无炎症