药物化学第七章-作用于肾上腺素能受体的药物课件.ppt

1、第七章第七章 作用于肾上腺素能受体的药物作用于肾上腺素能受体的药物第七章第七章 作用于肾上腺素能受体的药物作用于肾上腺素能受体的药物Drugs Affecting Adrenergic Receptor抗肾上腺素药抗肾上腺素药 Adrenergic Antagonists Adrenergic Antagonists拟肾上腺素药拟肾上腺素药 Adrenergic Agents Adrenergic Agents 传入神经传入神经外周神经外周神经 传出神经传出神经 植物神经系统植物神经系统（自主神经系统）（自主神经系统）运动神经系统运动神经系统交感神经交感神经副交感神经副交感神经Ach:乙酰胆碱

2、 NA:去甲肾腺素o第一节第一节 拟肾上腺素药拟肾上腺素药oAdrenergic Agents拟肾上腺素药n通过兴奋通过兴奋交感神经交感神经发挥作用的药物发挥作用的药物 (拟交感神经药拟交感神经药)n肾上腺素肾上腺素 拟交感胺拟交感胺 儿茶酚胺儿茶酚胺 交感神经节后神经元的交感神经节后神经元的化学递质化学递质根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：&受体受体受体受体12心脏效应细胞心脏效应细胞血管平滑肌血管平滑肌扩瞳肌扩瞳肌毛毛 发运动平滑肌发运动平滑肌激动剂激动剂（拟似）（拟似）升压升压抗休克抗休克拮抗剂拮抗剂（肾上腺素作用的反转（肾上腺素作用的反

3、转adrenaline neversal）降压降压改善微循环改善微循环突触前膜和后膜突触前膜和后膜血管平滑肌血管平滑肌血小板、脂肪细胞血小板、脂肪细胞降血压降血压1心脏、肾脏、脑干心脏、肾脏、脑干强心和抗休克强心和抗休克心率失常心率失常高血压，心绞痛高血压，心绞痛2子宫肌、气管子宫肌、气管胃肠道、血管璧胃肠道、血管璧平喘和改善微循环，平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢反可抑制组胺和慢反应物质的释放，防止早产应物质的释放，防止早产3脂肪组织脂肪组织激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病 肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺

4、素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。产生肾上腺素样作用的药物。HONH2HOOHHONHCH3HOOHHONH2HONorepinephrineEpinephrineDopamineEphedrineCH3CH3HNOH按化学结构分类：按化学结构分类：1.儿茶酚胺类儿茶酚胺类2.非儿茶酚胺类非儿茶酚胺类按作用的受体分类按作用的受体分类1.肾上腺素能激动剂肾上腺素能激动剂2.肾上腺素能激动肾上腺素能激动肾上腺素肾上腺素受体对下列受体对下列肾上腺素的反应性肾上腺素的反应性NH2HOHOOH去甲去甲肾上腺素肾上腺素NorepinephrineHNHOHOOH肾上腺素肾上腺素AdrenalineH

5、NHOHOOH异丙肾上腺素异丙肾上腺素Isoproterenol 受体：受体：去甲去甲肾上腺素肾上腺素 肾上腺素肾上腺素 异丙肾上腺素异丙肾上腺素 受体受体：异丙肾上腺素异丙肾上腺素 肾上腺素肾上腺素 去甲去甲肾上腺素肾上腺素拟肾上腺素药拟肾上腺素药按其是否与按其是否与 受体受体或或 受体作用分为三类：受体作用分为三类：直接作用药，即肾上腺素激动剂直接作用药，即肾上腺素激动剂间接作用药间接作用药混合作用药混合作用药拟肾上腺素药物分类o直接作用药直接作用药 直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体产生型作用和/或型作用的药物 肾上腺素受体激动剂（Adrenergic Agonists)o 间接作用药间接

6、作用药 药物不与肾上腺素受体结合 发挥作用，因：能促进肾上腺素能神经末梢释放递质；增加受体周围去甲肾上腺素浓度o 混合作用药混合作用药 兼有直接和间接作用的药物o直接作用药(激动剂)o兴奋1-1-受体受体-升血压抗休克，如甲氧明升血压抗休克，如甲氧明o兴奋2-2-受体受体-降血压，如去甲肾上腺素降血压，如去甲肾上腺素o兴奋1-1-受体受体-强心抗休克，如多巴酚丁强心抗休克，如多巴酚丁胺胺o兴奋2-2-受体受体-平喘防止早产，如沙丁胺平喘防止早产，如沙丁胺醇醇o药物药物o肾上腺素肾上腺素(Adrenaline)副肾碱副肾碱化学名化学名:(R)-4-1-Hydroxy-2-(methylamine

7、)ethyl-1,2-benzendiolHOHOHHHON*肾上腺素的结构特点肾上腺素的结构特点:*HHOOHHHON12羟基苯乙胺光学活性邻苯二酚1_生物合成生物合成Tyrosine hydroxylase1(R)(-)-肾上腺素(L)(R)(-)-Adrenalin(L)HOHOHNOHN-Methyl-transterase43Dopamine -hydroxylase2Aromatic L-amino acid decarboxylase(R)(-)-去甲肾上腺素(L)(R)(-)-Norepinephrine(L)多巴胺Dopamine(S)(-)-多巴(L)(S)(-)-Dopa

8、(L)(S)(-)-Tyrosine(L)HONH2HOHONH3+OOHOHONH3+OOHOHONH2OH理化性质理化性质o还原性o酸碱性o消旋化o理化性质理化性质o1.白色或类白色结晶性粉末白色或类白色结晶性粉末,无臭无臭,味苦味苦.o2.在水中极微溶在水中极微溶,在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油油和挥发油中不溶和挥发油中不溶 3.酸碱性酸碱性:o在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶,在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶o在中性和碱性水溶液中不稳定在中性和碱性水溶液中不稳定o饱和水溶液显弱碱性反应饱和水溶液显弱碱性反应o4.还原性还原性:

9、易氧化易氧化OOH-红色儿茶酚胺O棕色多聚体光,空气弱氧化剂,金属离子O水溶液露置空气及日光中水溶液露置空气及日光中氧化变色氧化变色,可加入抗氧化剂可加入抗氧化剂,避光密闭保存避光密闭保存多聚体肾上腺素红n-H2O-H2ON+OHO-ONOHOONOHOOOOHNOHHOHOHNOH5.消旋化消旋化水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化，速度与水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化，速度与pH有有关，在关，在pH4以下，速度较快，水溶液应注意控制以下，速度较快，水溶液应注意控制pHR构型构型Adrenaline为左旋体为左旋体,活性比右旋体活性比右旋体12倍倍,消旋体活性为左旋体的消旋体活性为左旋

10、体的1/2.注射剂应注意控制注射剂应注意控制pH.-H+H+HOHONH2+OHR(-)-AdrenalineHOHONH2+H2O+HHOHONH2+HOH2+HOHONH2+OHS(+)-Adrenalineo体内代谢体内代谢:COMTCOMTCOMTCOMTMAOMAOARADADARHOOHCH3OCOOHHOOHCH3OCH2OHHOHOOHCOOHHOHOOHCH2OHHOCHOOHCH3OHOHOCHOOHHOHNOHCH3OHOHOHNOHo同时兴奋同时兴奋 -受体和受体和-受体受体o用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急救急救,制止鼻粘

11、膜和牙龈出血制止鼻粘膜和牙龈出血.o与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手术部位的出血。术部位的出血。临床用途临床用途o合成合成HOHOHOHOClOHOH.HClHONOClCH2COOH/POCl3CH3NH2/HClH2/Pd-CHOHOHHON.HClHOHOHHONNH3HOHOHHOND-(CHOHCOOH)2构效关系结构改造o结构改造在X、R1、R2、R3处进行o目标：激动-受体为主 使血管收缩，血压升高 用于治疗休克和低血压相似的拟肾上腺素药物间羟胺间羟胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素去氧肾上腺素去氧肾上腺素甲氧明甲氧明天然的肾上腺素受体激动剂的

12、天然的肾上腺素受体激动剂的-碳为碳为R构型构型,合成合成药物的活性构型也应是药物的活性构型也应是R构型构型.o去甲肾上腺素去甲肾上腺素(Norepinephrine):HOOHHHONH2*兴奋兴奋 -受体用于治疗休受体用于治疗休克和低血压克和低血压o甲氧明甲氧明(Methoxamine)多巴胺多巴胺(dopamine)OHCH3ONH2OCH3兴奋兴奋 1-受体受体,用于低血压和抗休克用于低血压和抗休克HOHONH2为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体兴奋兴奋 -受体和受体和-受体受体,尤其是对心脏的尤其是对心脏的1-受受体的激动作用较强体的激动作用较强异丙肾

13、上腺素异丙肾上腺素(Isoprenaline)HOHOHHHON*兴奋兴奋-受体抗休克、强心、平喘受体抗休克、强心、平喘肾上腺素：肾上腺素：R（-）epinephrine酒石酸去甲肾上腺素（酒石酸去甲肾上腺素（norepinephrine）R（-），查比旋度应为），查比旋度应为-10-12盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素：临床（：临床（+）isoprenaline盐酸多巴胺盐酸多巴胺：无手性无手性dopamine*.H HC Cl lH HN NC CH H3 3H HO OH HO OO OH H盐酸多巴酚丁胺盐酸多巴酚丁胺：（：（+）dobutamine*pH4以下以下易易消旋消旋HONH

14、CH3HOOHHONH2HOOHHOHOOHHNCH3CH3*HOHONH2&肾上腺素：肾上腺素：对对和和受体均有较强的激动作用，受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等支气管哮喘等去甲肾上腺素去甲肾上腺素用于各种休克用于各种休克盐酸异丙肾上腺素：为盐酸异丙肾上腺素：为受体激动剂。用于支气管受体激动剂。用于支气管哮喘，以及传导阻滞、心哮喘，以及传导阻滞、心肌梗死后的心源性抗休克肌梗死后的心源性抗休克和败血性休克等和败血性休克等 盐酸多巴胺盐酸多巴胺：为为和和受体激动剂；多巴受体激动剂；多巴胺受体激动剂。用于各种类型休克

15、胺受体激动剂。用于各种类型休克.H HC Cl lH HN NC CH H3 3H HO OH HO OO OH H盐酸多巴酚丁胺：盐酸多巴酚丁胺：心源性抗休克心源性抗休克HONHCH3HOOHHONH2HOOHHOHOOHHNCH3CH3HOHONH2盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱Ephedrine HydrochlorideHOHN.HClo苯环上不带有酚羟基苯环上不带有酚羟基:不受不受COMT的影响的影响,作用时间延长作用时间延长;化合物极性降低化合物极性降低,易进入中枢易进入中枢,产生兴奋作用产生兴奋作用o-碳上带有一个甲基碳上带有一个甲基:不受不受MAO的氧化的氧化,作用时间延长作用时间延长,

16、但但中枢毒性增加中枢毒性增加OHNHHHOOHHON结构特点结构特点:(与肾上腺素对比与肾上腺素对比)光学异构体麻黄素麻黄素n（-）Ephedrine为(1R,2S)赤藓糖型（Erythro-）n-碳与Norepinephrine的R构型相同 活性最强 为临床主要药用异构体盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱(Pseudophedrine Hydrochloride)(1S,2S)-2-甲氨基甲氨基-苯丙烷苯丙烷-1-醇盐酸盐醇盐酸盐HOHN.HCl(+)Pseodoepherine(1S,2S)没有直接作用没有直接作用,只有间接作只有间接作用用,中枢作用较小中枢作用较小,一些复方感冒药中用其作鼻充血减轻

17、剂一些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂.来源o存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱o1887年发现，1930年用于临床o生产方法：从麻黄中分离提取合成体内代谢oEphedrine口服后在肠内易吸收，并可进入脑脊液o吸收后极少量脱胺氧化或N-去甲基化o79%以原形经尿排泄o作用较持久 因代谢、排泄较慢 t1/2为3-4小时作用特点o混合作用型药物对和受体均有激动作用o呈现出松弛支气管平滑肌o收缩血管，兴奋心脏等作用o具中枢兴奋作用临床作用o用于支气管哮喘o过敏性反应o低血压o鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞o用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应构效关系-与肾上腺素比较麻黄素的特殊管理

18、HOHOOHN*H选择性兴奋选择性兴奋2-受体受体,扩张支气管作用明显扩张支气管作用明显,作作用持久用持久;对心脏的对心脏的1-受体激动作用较弱受体激动作用较弱.临床主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管临床主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎、肺气肿患者的支气管痉挛等炎、肺气肿患者的支气管痉挛等.沙丁胺醇沙丁胺醇(Salbutamol)叔丁氨基的作用o选择性作用特点o选择性2受体激动药扩张支气管作用明显o较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久对心脏1受体激动作用较弱，o增强心率的作用为Isoproterenol的1/7H HN NC CH H3 3C CH H3 3C CH H3 3O OH H

19、H HO OH HO O.H H2 2S SO O4 4*2 2硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇不易被酯酶和不易被酯酶和COMT破坏，口服破坏，口服有效有效1.避光保存避光保存2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢用途：用途：2受体激动剂，平喘受体激动剂，平喘C Cl lH H2 2N NC Cl lH HN NO OH HC CH H3 3C CH H3 3C CH H3 3.H HC Cl l芳伯氨基芳伯氨基-重氮化重氮化-偶合反应偶合反应3，5-二氯：不被二氯：不被COMT甲基化，稳定且口服有效甲基化，稳定且口服有效侧链手性中心侧链手性中心强效选择性强效选择性2受体激动剂，心率

20、失常，高血压受体激动剂，心率失常，高血压病和甲亢患者慎用病和甲亢患者慎用瘦肉精，头晕，心悸，四肢颤抖，恶心，呕吐瘦肉精，头晕，心悸，四肢颤抖，恶心，呕吐盐酸克仑特罗盐酸克仑特罗o第二节第二节 抗肾上腺素药抗肾上腺素药oAdrenergic Antagonists一、一、受体阻断剂受体阻断剂o非选择性受体阻断剂 主要有酚妥拉明、妥拉唑啉、酚苄明o选择性1受体阻断剂 该类药物多数为2-哌嗪-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉的衍生物，如特拉唑嗪、多沙唑嗪等。二、二、-受体阻滞剂受体阻滞剂o根据化学结构分类：根据化学结构分类：苯乙醇胺类苯乙醇胺类 芳氧基丙醇胺类芳氧基丙醇胺类-受体阻滞剂分类o据两种受体

21、亚型亲和力的差异据两种受体亚型亲和力的差异1）非选择性）非选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂 对对1和和2-受体产生相似幅度的拮抗受体产生相似幅度的拮抗作用作用2）选择性）选择性1受体阻滞剂受体阻滞剂3）非典型的）非典型的受体阻滞剂受体阻滞剂（一）非选择性-受体阻滞剂o本世纪药学进展的里程碑之一本世纪药学进展的里程碑之一n广泛应用：心绞痛、心肌梗死、高血压、心广泛应用：心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常、偏头痛、青光眼律失常、偏头痛、青光眼盐酸普萘洛尔Propranolol Hydrochloride 化学名：化学名：1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐1-Isopropylamino-

22、3-（1-naphthyloxy）-2-propanolhydrochloride结构特点合成路线理化性质o水溶液为弱酸性（pKa(HB+)9.5）o对热稳定o对光、酸不稳定o在酸溶液中，侧链氧化分解作用和体内代谢o用于治疗心绞痛、心律失常和高血压o水解生成-萘酚（官能团反应），再成葡萄糖醛酸甙（结合反应）排出o侧链氧化成羧基同类药物纳多洛尔（纳多洛尔（Nadolol）o长效的-受体阻滞剂，血浆半衰期较长，每日口服一次o水溶性较大，中枢副作用较小艾司洛尔（艾司洛尔（Esmolol）：超短效药物）：超短效药物ot1/2 8 mino适用室性心律失常和急性心肌局部缺血o几乎无副作用结构特点结构特点

23、o引入易代谢失活部分芳基碳链末端有一甲酯o易被血浆脂酶水解o水解代谢物，仅微弱活性（二）选择性1受体阻滞剂o心房以1为主，但同时含有1/4的2受体o降低药物的副作用较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用o不会延缓低血糖的恢复，适宜于糖尿病人美托洛尔酒石酸盐美托洛尔酒石酸盐MetoprololTartrate选择性1受体阻滞剂药物o无支气管收缩的副作用，因1和2受体亚型的分布和生理功能的不同o从Practolol开始，出现了大量选择性1受体阻滞剂药物结构特征o4-取代苯氧丙醇胺 4-胺取代（包括酰胺、脲、磺酰胺等）4-醚取代o代表药物Practolol Atenolol(普拉洛尔)(阿替洛尔)结构特征o氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用o对位胺取代加上邻位取代的药物如Acetatolal(醋丁洛尔)，也为选择性1受体阻滞剂Atenolol和Metoprololo目前世界上销售最广的-受体阻滞剂 没有任何激动性质 两者的结构虽不同，物理性质相似 仅脂水分配系数相差较大，但与选择性无关-受体阻滞剂药物的构效关系o苯乙醇胺类和苯氧丙醇胺类此课件下载可自行编辑修改，供参考！此课件下载可自行编辑修改，供参考！部分内容来源于网络，如有侵权请与我联系删除！部分内容来源于网络，如有侵权请与我联系删除！