原发性干燥综合征课件.ppt

1、北京协和医院北京协和医院 风湿免疫科风湿免疫科张张 文文干燥综合征干燥综合征自身免疫性上皮炎自身免疫性上皮炎 浅表浅表 唾腺、泪腺、唾腺、泪腺、呼吸道、胃肠道呼吸道、胃肠道、皮肤、阴道、皮肤、阴道、膀胱膀胱 深层深层 肾小管、肾小管、胰腺胰腺、肝内小胆管肝内小胆管血管炎血管炎 紫癜样皮疹紫癜样皮疹 肾小球肾炎肾小球肾炎 神经系统神经系统 肺肺 雷诺现象雷诺现象 淋巴结反应性淋巴结反应性增生增生 坏死性淋巴结坏死性淋巴结炎炎 非何杰金淋巴非何杰金淋巴瘤瘤B淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖干燥综合征的免疫学异常干燥综合征的免疫学异常唇唇 腺腺淋巴细胞浸润淋巴细胞浸润细胞因子细胞因子NF-kB IP-10M

2、MP-3 MMP-9趋化因子趋化因子BAFF周周 围围 血血多克隆免疫球蛋白多克隆免疫球蛋白自身抗体自身抗体 抗抗SSA/SSB抗体抗体 抗抗 fodrin抗体抗体 抗抗M3受体受体 抗抗AQP5抗体抗体细胞因子、趋化因子，等细胞因子、趋化因子，等内 容 口腔和眼科检查 系统表现 诊断标准 治疗干燥性角结膜炎（干眼症）干燥性角结膜炎（干眼症）Schirmer test 眼部未行任何检查以及未滴用眼药水的情况下进行：将 Schirmer 滤纸条头端折叠，小心拉开下睑，放置在下睑外侧约1/3 的位置，避免滤纸条损伤角膜或者结膜。滤纸条有左（L）和右（R）标记，不要放反。放置好后立刻开始计时5 分钟

3、。检查时患者应保持眼睑闭合。SS患者的阳性标准为Schirmer5mm/5分钟泪膜破碎时间（泪膜破碎时间（tear Break-up Time,BUT）BUT为眨眼后保持睁眼状态泪膜表面出现第一个干燥斑的时间,评价泪膜稳定性。将一滴 0.5%荧光素钠滴入下方结膜囊，嘱患者轻轻闭眼等待 1-2 分钟，自然眨眼数次，使染料均匀分布于眼表。裂隙灯放大10 倍，透过黄色滤光片观察。令患者自然眨眼一次后双眼睁开并按下秒表，保持双眼睁开，记录角膜表面出现一个深蓝色点状或条状并迅速扩大的干燥斑时间。阳性标准为BUT10秒。角膜荧光染色角膜荧光染色角膜上皮点状缺损（角膜上皮点状缺损（PEE）表现为高荧光点）表

4、现为高荧光点唇腺病理在唇腺病理在pSS中的作用中的作用 研究发病机制研究发病机制 在诊断方面的价值在诊断方面的价值 脏器损伤的窗口脏器损伤的窗口 指导治疗的意义指导治疗的意义炎性细胞浸润：炎性细胞浸润：Minor salivary gland lesionsTh17 在唇腺中的表达在唇腺中的表达 Zhang W,et al.Clin Rheumatol.2014;33(4):523-9 IL17在唇腺GC表达IL17在导管旁淋巴浸润灶表达NC pSS浆细胞、树突样细胞灶性指数高的灶性指数高的pSS患者唾液腺中浆细胞显患者唾液腺中浆细胞显示示 长寿命长寿命 浆细胞表型浆细胞表型.ART,2011

5、,13R2;Clin Exp Immunol.2010;159(3):315-26.在在pSS,不成熟的髓样树突状细胞（不成熟的髓样树突状细胞（mDCs）在血液）在血液中表达减少，而成熟的中表达减少，而成熟的mDCs在唾液腺中聚集；在唾液腺中聚集；结论：结论：mDCs从血液中迁移至唾液腺。从血液中迁移至唾液腺。浆细胞Interleukin-15 as a potential new target in SS associated inflammationPathology,2016:206趋化因子趋化因子ICAMVCAMIP-10Rheumatology(Oxford).2010;49(9):

6、1747.Clin Rheumatol(2016).Selectin LCXCL13慢性唾液腺炎的病理类型 灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎 非特异性慢性唾液腺炎非特异性慢性唾液腺炎 硬化性唾液腺炎硬化性唾液腺炎 肉芽肿性炎症如：结节病，肉芽肿性炎症如：结节病，TB等等（1个或多个个或多个50个以上淋巴细胞聚集灶，通常位于血管或导管周围。灶周个以上淋巴细胞聚集灶，通常位于血管或导管周围。灶周围的腺泡基本正常，无萎缩或导管扩张或纤维化，浆细胞占少数）围的腺泡基本正常，无萎缩或导管扩张或纤维化，浆细胞占少数）灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎:focal ly

7、mphocytic sialadenitis,FLSFLS的三种类型的三种类型少量淋巴细胞浸润（少量淋巴细胞浸润（50)多个淋巴细胞浸润灶多个淋巴细胞浸润灶生发中心形成生发中心形成散在或灶性淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润，伴周围的腺体萎缩、间质散在或灶性淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润，伴周围的腺体萎缩、间质纤维化、导管扩张、管腔有浓厚的粘液。纤维化、导管扩张、管腔有浓厚的粘液。非特异性慢性唾液腺炎：非特异性慢性唾液腺炎：Nonspecific chronic sialadenitis,NSCSx16硬化性唾液腺炎硬化性唾液腺炎:sclerosing chronic sialadenitis,S

8、CSNSCS与SCSNSCS和和SCS散在淋巴细胞和浆细胞浸润散在淋巴细胞和浆细胞浸润间质纤维化突出间质纤维化突出SCS导管扩张、间质纤维化，淋巴浸润显著，导管扩张、间质纤维化，淋巴浸润显著，但周围无正常腺泡。但周围无正常腺泡。SCS严重间质纤维化，淋巴细胞聚集，严重间质纤维化，淋巴细胞聚集，较多导管样结构，无正常腺泡。较多导管样结构，无正常腺泡。FLS：11 LSGs,33 foci,65 mm2,FS=2 foci/4 mm2唇腺灶性指数：唇腺灶性指数：focus score(FS)FS分级：分级：FS/per 4 mm2 0:no lymphocytic infiltration;1:0

9、 FS 1;2:1 FS 2.Morbini P,et al.Arthritis Res Ther.2005;7(2):R343-8.除了是否存在除了是否存在FLS外，还应该描述腺体萎缩的程度（无、轻度、外，还应该描述腺体萎缩的程度（无、轻度、中度、重度），纤维化、导管扩张和非特异性慢性唾液腺炎。中度、重度），纤维化、导管扩张和非特异性慢性唾液腺炎。还应描述是否存在生发中心样结构和淋巴上皮病变临床研究中干燥综合征组织病理学的标准（临床研究中干燥综合征组织病理学的标准（EULAR）Ann Rheum Dis.2016 Dec 13.pii:annrheumdis-2016-210448.一般性指

10、南临床研究指南指南FLSFLSNS/SCSPhenotypic features of SS FS 1FS 1no FS n=730n=328n=668 P(chi2)Serum anti-SS-A/-B Positive487(76)63(10)91(14)Negative243(22)265(24)575(53).0001Rheumatoid factor Positive458(72)64(10)113(18)Negative270(37)264(24)555(51).0001Ocular Surface Staining 3630(50)206(16)415(33)399(21)121

11、(26)253(53).0001唇腺病理与临床相关性唇腺病理与临床相关性Sialadenitis PatternArthritis Rheum.2011;63(7):2021-30.FLSFLSNS/SCSPhenotypic FS 1FS 1no FS ANA 1:320477(72)68(10)115(17)1:320253(24)260(24)552(52)1445 mg/dL424(73)54(9)104(18)1445 mg/dL305(27)273(24)561(49).0001UWS3 flow rate 0.1 mL/min502(53)148(15)306(32)0.1 mL

12、/min228(30)179(23)362(47).0001Dry mouth symptomsPresent669(43)292(19)595(38)Absent60(36)35(21)70(42)0.3Dry eye symptoms Present624(43)292(20)549(37)Absent105(41)35(14)117(46)0.01唇腺病理与临床相关性分析唇腺病理与临床相关性分析Arthritis Rheum.2011;63(7):2021-30.FS与患者临床特征的相关性与患者临床特征的相关性 n（%）FS平均值平均值 P有口干症状有口干症状61（79.2）1.962.

13、180.745 无口干症状无口干症状16（20.8）1.713.28 有眼干症状有眼干症状45（58.4）2.072.360.541 无眼干症状无眼干症状32（41.6）1.702.50 腮腺肿大腮腺肿大26（33.8）2.331.690.290 无腮腺肿大无腮腺肿大51（66.2）1.692.35 有肺间质病变有肺间质病变46（59.7）1.141.020.105 无肺间质病变无肺间质病变31（40.3）2.203.05 有肾小管酸中毒有肾小管酸中毒5（6.5）1.540.540.738 无肾小管酸中毒无肾小管酸中毒72（93.5）2.520.31 有周围神经病变有周围神经病变24（31.2

14、）0.380.350.389 无周围神经病变无周围神经病变53（68.8）1.702.40 费允云，张文*，中华医学杂志，2013,93（13）：976 FS与患者血清学指标的相关性分析：与患者血清学指标的相关性分析：IgG22.537.64，与FS呈显著相关，P=0.021；IgA3.391.45，与FS无显著相关，P=0.396；IgM1.651.71，与FS呈显著相关，P=0.019；ESR 3023mm/h，与FS无显著相关，P=0.051；RF 75.7138.2，与FS呈显著相关，P=0.004。费允云，张文*，中华医学杂志，2013,93（13）：976ILD患者，口干症患者，口

15、干症ANA、RF，或抗，或抗SSA、抗、抗SSB阴性阴性唇腺活检：灶性淋巴细胞浸润，唇腺活检：灶性淋巴细胞浸润，结论：唇腺活检可帮助部分抗体阴性的患者得以诊断。结论：唇腺活检可帮助部分抗体阴性的患者得以诊断。.175例例，平均随诊平均随诊7年，共年，共1855病人年，病人年，7 例发生例发生 NHL；6/7例在诊断时有例在诊断时有GC样结构，样结构，1例无例无(14%GC+vs 0.8%GC-)(p=0.001).结论结论:诊断诊断pSS时唾液腺活检时唾液腺活检GC样结构是预测将来发生样结构是预测将来发生NHL的高危因素。的高危因素。GC形成与淋巴瘤的相关性形成与淋巴瘤的相关性Ann Rheu

16、m Dis.2011 Aug;70(8):1363-8总总 结结 唇腺病理是诊断唇腺病理是诊断pSS的重要依据；的重要依据；唇腺淋巴浸润或可作为脏器损伤的窗口；唇腺淋巴浸润或可作为脏器损伤的窗口；唇腺生发中心形成是发生唇腺生发中心形成是发生NHL的危险因素；的危险因素；唇腺是研究唇腺是研究pSS发病机制的窗口。发病机制的窗口。唇腺病理改变可作为疗效评价的窗口。唇腺病理改变可作为疗效评价的窗口。内 容 口腔和眼科检查 系统表现 诊断标准 治疗pSSpSS多器官受累的系统性疾病多器官受累的系统性疾病病理证实的肾脏受累FSGS:focal and segmental glomeruloscleros

17、is;局灶节段性肾小球硬化MCD:minimal change disease;微小病变MN:membranous nephropathy;膜性肾病MPGN:membrano-proliferative glomerulonephritis(related to cryoglobulinaemia);膜增殖性肾小球肾炎（与冷球蛋白血症相关）TIN:tubulointerstitial nephritis.小管间质性肾炎Histological characteristics in patients with pSS-related tubulointerstitial nephritisA m

18、ulticentre study of 95 biopsy-proven cases of renal disease in primary Sjgrens syndrome.Rheumatology(Oxford).2016 Dec 10.pii:kew376.Epub ahead of print CSs in 80(98.8%)and immunosuppressive agents(mostly rituximab)in 21 cases(25.9%).Despite marked interstitial fibrosis at initial biopsy,kidney funct

19、ion improved significantly during the 12-month period following diagnosis No proven benefit of immunosuppressive agents over steroid therapy alone was found in this study.2016,7干燥综合征合并肺间质病变干燥综合征合并肺间质病变Autoimmun Rev.2016.pii:S1568-9972(16)30212-9.pSS患者患者ILD的特征的特征预测发生预测发生ILD的因素：老年、雷诺、消化道受累，特别是食道损害的因素：

20、老年、雷诺、消化道受累，特别是食道损害.CategoryPNS Peripheral neuropathy type feature Cranial nerve involvement CNS Spine BrainMononeuritis multiplex PolyneuropathyRadiculopathySensormotormixedtrigeminal nerveFacial nerveOptic nerveMultiple SclerosisAcute transverse myelitisOthersSeizuresCognitive impairmentMultiple S

21、clerosisOthersN453442823514141355330157313225(%)75 57 7 47 3 58 23 23 22 8 8 5 50 25 12 5 22 3 3 8 神经系统神经系统SS诊断标准的发展史 哥本哈根 1975 日本 1984 希腊 1986 美国加州 1986 欧盟1993 中国 1993 欧盟1996 日本1997 USUE 2001 国际 2002 SICCA 2012 ACR/EULAR 201620022002年修订的干燥综合征国际分类年修订的干燥综合征国际分类（诊断）标准（诊断）标准（Revised International Class

22、ification Criteria for Sjgrens Syndrome,2002）I、口腔症状：、口腔症状：3项中有项中有1项或项或1项以上项以上1、每日感口干持续、每日感口干持续3个月以上；个月以上；2、成年后腮腺反复或持续肿大；、成年后腮腺反复或持续肿大；3、吞咽干性食物时需用水帮助。、吞咽干性食物时需用水帮助。II、眼部症状：、眼部症状：3项中有项中有1项或项或1项以上项以上1、每日感到不能忍受的眼干持续、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；个月以上；2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉；、有反复的砂子进眼或砂磨感觉；3、每日需用人工泪液、每日需用人工泪液3次或次或3次以上。次以上。

23、III、眼部体征：下述检查任、眼部体征：下述检查任1项或项或1项以上阳性项以上阳性1、Schirmer 试验（）（试验（）（5mm/55mm/5分）；分）；2 2、角膜染色（）（、角膜染色（）（4 van Bijsterveld4 van Bijsterveld计分法）。计分法）。IVIV、组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶、组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶 1/4mm1/4mm2 2 。V V、唾液腺受损：下述检查任唾液腺受损：下述检查任1 1项或项或1 1项以上阳性；项以上阳性；1 1、唾液流率（）（、唾液流率（）（1.5ml/151.5ml/15分）；分）；2 2、腮腺造影（）；、腮腺

24、造影（）；3 3、唾液腺同位素检查（）、唾液腺同位素检查（）VIVI、自身抗体：抗、自身抗体：抗SSASSA或抗或抗SSBSSB（）（双扩散法）（）（双扩散法）表表1 干燥综合征分类标准的项目干燥综合征分类标准的项目干燥综合征国际临床合作联盟（干燥综合征国际临床合作联盟（SICCA）建议的）建议的SS 新分类标准（新分类标准（2012）-三项客观指标满足两项三项客观指标满足两项Arthritis Care Res(Hoboken).2012,64(4):475-87.抗SSA 和/或 抗SSB 或 RF 和 ANA 1：320灶性指数 1 角结膜染色 3 A R D 20162016年年ACR

25、/EULAR原发性干燥综合征分类标准原发性干燥综合征分类标准符符合合123Inclusion criteria 至少具有以下一个口干或眼干的症状：(1)你每天都有持续干眼不适超过3月吗？(2)你的眼睛有反复的磨砂感吗？(3)你每天使用3次以上的泪液替代物吗?(4)你有持续每天口干超过3月吗？(5)你进干食经常需要水送吗？排除标准 include prior diagnosis of any of the following conditions,which would exclude diagnosis of SS and participation in SS studies or ther

26、apeutic trials because of overlapping clinical features or interference with criteria tests:(1)history of head and neck radiation treatment,(2)active hepatitis C infection(with confirmation by PCR),(3)AIDS,(4)sarcoidosis,(5)amyloidosis,(6)graft-versus-host disease,(7)IgG4-related disease.Development

27、 of the ClinESSDAI:a clinical score without biological domain.A tool for biological studies.Ann Rheum Dis.2016 Nov;75(11):1945-1950.干燥综合征的治疗干燥综合征的治疗对症治疗对症治疗免疫治疗免疫治疗增加腺体分泌增加腺体分泌唾液、泪液分泌唾液、泪液分泌细胞因子细胞因子/金属蛋白酶金属蛋白酶胆碱脂酶胆碱脂酶 匹罗卡品是匹罗卡品是M3受体激动剂受体激动剂羟羟氯氯喹喹M3受体（腺细胞表面）受体（腺细胞表面）副交感神经副交感神经乙酰胆碱乙酰胆碱全身治疗全身治疗 糖皮质激素糖皮

28、质激素：依病情决定是否使用及剂量：依病情决定是否使用及剂量 免疫抑制剂：免疫抑制剂：HCQ：MTX、LEF、CTX、MMF、AZA、Cys、FK506、艾拉莫得、艾拉莫得 中药：雷公藤、白芍总苷中药：雷公藤、白芍总苷 生物制剂生物制剂pSS临床表现的治疗推荐Nat.Rev.Rheumatol.doi:10.1038/nrrheum.2016.100pSS临床表现的治疗推荐根据根据ESSDAI脏器评分推荐治疗脏器评分推荐治疗Saraux,A.et al.(2016)Treatment of primary Sjgren syndromeNat.Rev.Rheumatol.doi:10.1038/

29、nrrheum.2016.100根据根据ESSDAI脏器评分推荐治疗脏器评分推荐治疗pSS合并ILD的治疗 糖皮质激素(0.51 mg/kg/day)为一线药物；治疗反应与病程和病理类型相关：早期好，NSIP,COP 和 LIP较UIP疗效好；免疫抑制剂：报道有效的：CTX、AZA、美罗华；Interstitial lung disease in primary Sjgrens syndrome.Autoimmun Rev.2016.pii:S1568-9972(16)30212-9.多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究评价白芍总苷治疗pSS的有效性和安全性The efficacy and

30、safety of total glucosides of peony on the treatment of primary Sjogrens Syndrome（TOSS研究）中日友好医院，等中日友好医院，等10家单位家单位u 治疗组在第4周、8周、24周与对照组相比有显著差异u 治疗组在用药第4周即开始起效，效果随用药时间有增加的趋势眼干、口干VAS p0.05;p0.01;p0.001；治疗组与对照组组间比较治疗组（n=193）对照组（n=94）100 50 0-50-1004周8周12周 18周 24周 4周8周12周 18周 24周50 0-50-100 ESSDAI子项Baseli

31、neWeek 12Week 24TGP(n=109)Placebo(n=57)TGP(n=96)Placebo(n=48)TGP(n=91)Placebo(n=46)全身症状None:102Low:7Moderate:0None:52Low:4Moderate:1None:96Low:0Moderate:0None:45Low:3Moderate:0None:91Low:0Moderate:0None:45Low:1Moderate:0淋巴结症状None:94Low:14Moderate:1High:0None:51Low:6Moderate:0High:0None:94Low:1Modera

32、te:1High:0None:44Low:3Moderate:0High:1None:89Low:1Moderate:1High:0None:43Low:2Moderate:0High:1腺体病变None:101Low:7Moderate:1None:51Low:5Moderate:1None:93Low:3Moderate:0None:47Low:1Moderate:0None:89Low:2Moderate:0None:46Low:0Moderate:0关节病变None:60Low:36Moderate:10High:3None:31Low:22Moderate:4High:0None:7

33、6Low:17Moderate:3High:0None:38Low:8Moderate:2High:0None:79Low:9Moderate:1High:2None:39Low:6Moderate:1High:0粘膜病变None:106Low:1Moderate:1High:1None:55Low:0Moderate:2High:0None:95Low:0Moderate:0High:1None:48Low:0Moderate:0High:0None:88Low:1Moderate:0High:2None:46Low:0Moderate:0High:0肺部病变None:106Low:2Mod

34、erate:1None:54Low:1Moderate:2None:96Low:0Moderate:0None:47Low:0Moderate:1None:91Low:0Moderate:0None:45Low:0Moderate:1肾脏病变None:109Low:0Moderate:0None:57Low:0Moderate:0None:96Low:0Moderate:0None:48Low:0Moderate:0None:91Low:0Moderate:0None:46Low:0Moderate:0肌肉病变None:109Low:0Moderate:0None:57Low:0Moderat

35、e:0None:96Low:0Moderate:0None:48Low:0Moderate:0None:91Low:0Moderate:0None:46Low:0Moderate:0外周神经病变None:106Low:3Moderate:0None:55Low:2Moderate:0None:95Low:1Moderate:0None:48Low:0Moderate:0None:90Low:1Moderate:0None:46Low:0Moderate:0中枢神经病变None:109Low:0Moderate:0None:57Low:0Moderate:0None:96Low:0Moderat

36、e:0None:48Low:0Moderate:0None:91Low:0Moderate:0None:46Low:0Moderate:0血液系统None:91Low:12Moderate:6High:0None:47Low:7Moderate:3High:0None:81Low:11Moderate:4High:0None:40Low:3Moderate:4High:1None:77Low:11Moderate:3High:0None:35Low:7Moderate:3High:1生物学特征None:36Low:45Moderate:28None:22Low:18Moderate:17Non

37、e:41Low:33Moderate:22None:26Low:14Moderate:8None:45Low:22Moderate:24None:20Low:13Moderate:12IgG20治疗组（n=104）对照组（n=48）12周24周10 0-10-20-30-40u治疗组与对照组组间无显著性差异时间（周）At 24w,in TGP group,naive B cells decreased in while memory B cells increased.The concentrations of TNF-and IFN-decreased in the TGP group at

38、 week 24艾拉莫德结构式艾拉莫德结构式艾拉莫德-小分子的抗风湿新药OOOHNSO2CH3NHCHO分子式：C17H14N2O6S 分子量：374.37药理作用-抑制免疫球蛋白l 艾得辛显著抑制小鼠RA滑液组织的IgG和IgM的表达【1】,并呈剂量依赖性。l 艾得辛通过B细胞抑制免疫球蛋白的表达，而不影响细胞增殖【2】。-免疫调节剂Fang Du,Liang-jing L,T-614,a novel immunomodulator,attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis

39、.Arthritis Research&Therapy Vol 10 No 6 Du et al.Tanaka K,Yamamoto T,Aikawa Y,et al.Inhibitory effects of an anti-rheumatic agent T-614 on immunoglobulin production by cultured B cells and rheumatoid synovial tissues engrafted into SCID mice.Rheumatology(Oxford)2003;42:1365-71Yamamoto T,Aikawa Y,Fun

40、aki J,et al.Immunopharmacological studies of a disease-modifying antirheumatic drug iguratimod(T-614);Its effect on immunoglo-blin production and lymphocyte proliferation.Jpn Pharmacol Ther 2007;35:561-9.药理作用-抑制细胞因子在多项的研究中，艾得辛对多种细胞因子TNF，IL-6、IL-4、IL-17都有显著的抑制作用。Fang Du,Liang-jing L,T-614,a novel imm

41、unomodulator,attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis.Arthritis Research&Therapy Vol 10 No 6 Du et al.Tanaka K,Yamamoto T,Aikawa Y,et al.Inhibitory effects of an anti-rheumatic agent T-614 on immunoglobulin production by cultured B cells and rheumatoid synovia

42、l tissues engrafted into SCID mice.Rheumatology(Oxford)2003;42:1365-71Yamamoto T,Aikawa Y,Funaki J,et al.Immunopharmacological studies of a disease-modifying antirheumatic drug iguratimod(T-614);Its effect on immunoglo-blin production and lymphocyte proliferation.Jpn Pharmacol Ther 2007;35:561-9.艾拉莫

43、德有效治疗pSSClin Exp Rheumatol 2016;34(Suppl.98):S58-S62.TNF and IL-1：无效 B细胞：抗CD20，抗CD22：研究有效 T-B、T-DC相互作用的共刺激分子：CTLA-4、ICOS、CD40L：有望有效生生 物物 制制 剂剂靶向：靶向：Arthritis Rheum.2009;60(11):3251-6.Clinical and histologic evidence of salivary gland restoration supports the efficacy of rituximab treatment in Sjgren

44、s syndrome.5例，利妥昔单抗例，利妥昔单抗:375 mg/m2 X4次；治疗前和治疗后次；治疗前和治疗后12周分别腮腺活检。周分别腮腺活检。结果：结果：4例唾液流率升高，唾液中钠的浓度恢复正常。例唾液流率升高，唾液中钠的浓度恢复正常。唇腺淋巴细胞浸润减少，唇腺淋巴细胞浸润减少，B/T比值下降，部分生发中心消失。比值下降，部分生发中心消失。淋巴上皮样结构淋巴上皮样结构3例减少，例减少，2例消失。例消失。因炎症反应而增生的腺泡间质所有患者均减轻。因炎症反应而增生的腺泡间质所有患者均减轻。Rituximab therapy in primary Sjgrens syndrome with

45、interstitial lung disease:a retrospective cohort study.结果：治疗结果：治疗6月月 肺功能改善：DLCO 客观症状改善：整体情况、疲劳、眼干、口干、咳嗽、气短，等；HRCT计分有下降趋势(from 8.74.1 to 7.64.6,p=0.419).结论结论:利妥昔单抗对pSS合并ILD的患者可改善临床症状和换气功能，稳定HRCT的计分。Clin Exp Rheumatol.2016 Aug 31,台湾.Ann Rheum Dis.2016 Feb;75(2):348-55.EULAR干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）the number of laboratory parametersThe entire cohort.the maximum level of activity achieved in any of the 12 ESSDAI domains the number of predictive parameters associated with mortality