以EGFR为靶点的抗肿瘤药物PPT课件.ppt

1、酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻copyright 2006 brainybettycopyright 2006 brainybetty能直接作用于EGFR的配体毒素联结物包括heregulin/neu分化因子、EGF或转化生长因子（TGF）与多种毒素而通过结合反应而生成的产物。copyright 2006 brainybettyPKI 166在体内实验中，口服应用并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力。pyralo/吡咯并/吡啶并嘧啶类copyright 2006 brainybetty反义核苷酸策略(TKI)在应用化疗药物处理卵巢癌细

2、胞株后，使细胞继续暴露在反义核苷酸中，可以得到累加的细胞抑制作用。受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活化，TK 磷酸化从而激活其下游的3 条主要信号通路Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇(P I3K)和丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK 和STAT通路。copyright 2006 brainybettycopyright 2006 brainybettyEGFR的配体包括表皮生长因子（EGF）、转化生长因子TGF、amphiregulin、肝素结合表皮生长因子、betacellulin等。酸残基。酸残基。表皮细胞生长因子受体（EGFR）广泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤细胞当

3、中pyralo/吡咯并/吡啶并嘧啶转化生长因子（TGF），双调蛋白和表皮生长因子相关肽（cripto）寡核苷酸能在体外实验中抑制一些人类肿瘤细胞株的增生，包括卵巢癌、结肠癌和头颈部鳞癌。copyright 2006 brainybetty以EGFR为靶点的抗肿瘤药物copyright 2006 brainybettyErlotinib（OSI774，Tarceva）能够高度特异性和可逆性的与细胞EGFR的TK 结合，在我国目前已被批准用于NSCLC、胰腺癌。EGFR 与其配体结合后在细胞表面形成二聚体。copyright 2006 brainybettyC225与其它化疗药物还有相加或协同作用

4、。跨膜区锚定在细胞膜上由23个氨基酸残基构成螺旋状结构的中间跨膜区域。copyright 2006 brainybetty他们的小分子结构使其能轻松地进入肿瘤并且能通过口服用药。反义寡聚核苷酸是人工合成的小片段单链DNA或RNA，它具有与某些mRNA互补的序列并与之结合从而抑制其翻译成相应的蛋白质，例如表皮生长因子（EGFR）或它的某一个配体。copyright 2006 brainybetty这种方法具有很高的敏感性并有可能用于疾病的治疗，包括抗癌治疗。他们的小分子结构使其能轻松地进入肿瘤并且能通过口服用药。copyright 2006 brainybetty以 EGFR为靶点的药物主要有:

5、copyright 2006 brainybetty以 EGFR为靶点的药物主要有:表皮细胞生长因子受体（EGFR）广泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤细胞当中转化生长因子（TGF），双调蛋白和表皮生长因子相关肽（cripto）寡核苷酸能在体外实验中抑制一些人类肿瘤细胞株的增生，包括卵巢癌、结肠癌和头颈部鳞癌。copyright 2006 brainybettycopyright 2006 brainybettyGefitinib（ZD1839，Iressa）一种选择性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。体外研究资料表明，C225能阻断EGF诱导的EGFR磷酸化，并促进EGFR的内吞降解，进而减弱

6、下游信号通路的传递。这种方法具有很高的敏感性并有可能用于疾病的治疗，包括抗癌治疗。他们的小分子结构使其能轻松地进入肿瘤并且能通过口服用药。表皮细胞生长因子受体（EGFR）广泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤细胞当中copyright 2006 brainybetty在应用化疗药物处理卵巢癌细胞株后，使细胞继续暴露在反义核苷酸中，可以得到累加的细胞抑制作用。EGFR的配体包括表皮生长因子（EGF）、转化生长因子TGF、amphiregulin、肝素结合表皮生长因子、betacellulin等。反义寡聚核苷酸是人工合成的小片段单链DNA或RNA，它具有与某些mRNA互补的序列并与之结合从而抑制其翻译成

7、相应的蛋白质，例如表皮生长因子（EGFR）或它的某一个配体。以 EGFR为靶点的药物主要有:转化生长因子（TGF），双调蛋白和表皮生长因子相关肽（cripto）寡核苷酸能在体外实验中抑制一些人类肿瘤细胞株的增生，包括卵巢癌、结肠癌和头颈部鳞癌。当EGF样生长因子靶向的反义核苷酸和EGFR单克隆抗体联合应用时，同样也能得到累加的细胞抑制作用，这提示通过多途径来抑制EGFR通路的治疗方法要比单一治疗方法更有效。吉非替尼、erlotinib、EKB569、PKI166、GW2016及CI1033copyright 2006 brainybettyCI1033一种不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。co

8、pyright 2006 brainybettypyralo/吡咯并/吡啶并嘧啶受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活化，TK 磷酸化从而激活其下游的3 条主要信号通路Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇(P I3K)和丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK 和STAT通路。copyright 2006 brainybettycopyright 2006 brainybettyEGFR的蛋白结构由三部分组成copyright 2006 brainybettycopyright 2006 brainybetty这种二聚体包括与其本身形成的同源二聚体和与erbB 家族其它成员形成的异源二

9、聚体。pyralo/吡咯并/吡啶并嘧啶CI1033一种不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。nEGFR的蛋白结构由三部分组成copyright 2006 brainybetty同时它还可以通过下调VEGF等相关因子间接抑制血管生成和肿瘤转移。酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻转化生长因子（TGF），双调蛋白和表皮生长因子相关肽（cripto）寡核苷酸能在体外实验中抑制一些人类肿瘤细胞株的增生，包括卵巢癌、结肠癌和头颈部鳞癌。这些联结物与EGFR结合后进入细胞内抑制蛋白合成并诱导细胞死亡。copyright 2006 brainybettyEGFR 与其配体结合后在细胞表面

10、形成二聚体。与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体与EGFR结合时，具有更高的亲和力，因此阻断EGFR介导的细胞通路是一种具有极高特异性的作用方式。以EGFR为靶点的抗肿瘤药物他们的小分子结构使其能轻松地进入肿瘤并且能通过口服用药。这种方法具有很高的敏感性并有可能用于疾病的治疗，包括抗癌治疗。copyright 2006 brainybettycopyright 2006 brainybetty跨膜区锚定在细胞膜上由23个氨基酸残基构成螺旋状结构的中间跨膜区域。copyright 2006 brainybetty表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作用,其

11、结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。其中EGF和转化生长因子TGF是EGFR最重要的两个配体。copyright 2006 brainybettycopyright 2006 brainybettyC225(又名Cetuximab,Erbitux)为目前唯一获准上市的新型人 鼠单克隆嵌合抗EGFR 抗体C225与其它化疗药物还有相加或协同作用。copyright 2006 brainybettycopyright 2006 brainybetty配体毒素和免疫毒 素联结物反义寡聚核苷酸是人工合成的小片段单链DNA或RNA，它具

12、有与某些mRNA互补的序列并与之结合从而抑制其翻译成相应的蛋白质，例如表皮生长因子（EGFR）或它的某一个配体。copyright 2006 brainybettycopyright 2006 brainybettycopyright 2006 brainybettycopyright 2006 brainybetty表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。copyright 2006 brainybettyEGFR的蛋白结构由三部分组成受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活化，TK 磷酸化从而激活其下游的3 条主要信号通路Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇(P I3K)和丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK 和STAT通路。配体毒素和免疫毒 素联结物酪氨酸激酶抑制剂