第三章镇痛药和镇咳祛痰药课件.ppt

1、第三章第三章 镇痛药和镇咳祛痰药镇痛药和镇咳祛痰药 Analgesics,Antitussive and Expectorant Agents作用于中枢神经系统，一般用于创伤、烧伤等锐作用于中枢神经系统，一般用于创伤、烧伤等锐痛，副作用较严重：成瘾、耐受性、呼吸抑制等痛，副作用较严重：成瘾、耐受性、呼吸抑制等作用机制：作用阿片受体，抑制痛觉中枢（不同非甾体抗炎药）天然植物的吗啡:五元稠环结构，最早使用的镇痛药，最常用的镇痛药之一 第一节第一节 镇痛药镇痛药(Analgesics)1、吗啡及其衍生物（、吗啡及其衍生物（Morphine and its Derivatives）1805年Sertm

2、er从阿片中分离阿片中分离1927年，Gulland和Robinson确定结构 1833年，用于临床 1952年，Gates 和 Tschudi完成全合成 1968年,完成绝对构型研究 1970以后,揭示作用机理吗啡结构吗啡结构ONH3CHOOHAC13DEB11716151110248976531412B/C顺 C/D反A/B 平面C/E顺构效关系研究主目的：增加镇痛专属性，降低成瘾性等副作用研究点：C3-酚OH;C6-仲OH；C7=C8；C4-C5-氧桥；N17-CH3*盐酸吗啡盐酸吗啡（麻麻）结构特点：部分氢化菲环的母核、哌啶环、呋喃环、五个稠杂环、5个手性碳原子(C5,C6,C9,C1

3、3,C14)、酚羟基(氧化)，叔胺 酸碱性：两性药物两性药物 光学活性：左旋体左旋体(5个手性碳)稳定性：酸性溶液稳定，中性或碱性溶液氧化变质（酚羟基）HONH3COOH135789131417.HCl.3H2OABCDE*6 氧化产物：伪伪(双双)吗啡吗啡N-N-氧化吗啡氧化吗啡，毒性增大HOOOHHONH3COOH伪吗啡HONH3COOHON-氧化吗啡NCH3 酸性溶液中加热，生成阿朴吗啡阿朴吗啡HONH3COOHHCl,H3PO4HOOHNH3COOHNH3C阿 朴 吗 啡红 色 邻 醌 化 合 物*盐酸吗啡盐酸吗啡 显色反应：FeCl3 显紫色 重氮盐偶合(黄色);亚硝化、氧化（黄棕色

4、）甲醛硫酸甲醛硫酸试液，显紫堇色（紫堇色（Marquis)Marquis)；钼硫酸试液钼硫酸试液反应呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色 临床作用2 2、吗啡半合成衍生物吗啡半合成衍生物 结构修饰：吗啡的3-，6-的羟基；7、8-双键；17-氮取代基HONH3COOH37817.HCl.3H2OABCDE*6C3；C6ONH3CH3CCOOOOCCH3可 待 因63主 镇 咳毒 性海 洛 因大禁 用 的 麻 醉 品ONH3CH3COOH63C7、C8、C14-ONH3CRO双氢吗啡酮CH3H小876314RHRH大作用强度（吗啡）10毒性35羟基吗啡酮优可达大1/2ROOHC5、C6、C7、C83

5、美美托托酮酮副作用和成瘾性小、制备难，妨碍应用(metopon)ONH3CHO8765ROCH3作用强度（吗啡）CH3N-上结构修饰羟吗啡酮衍生物，吗啡强拮抗剂，临床用于吗啡类药物中毒解救ONRHOR阿片受体部分激动剂作用强度（吗啡）拮抗烯丙吗啡OH镇痛作用极弱ONRHO（迟传金）-CH2纳屈酮纳洛酮（刘懋勤）O拮抗剂OH-CH2CH=CH2-CH2CH=CH2 盐酸盐酸纳洛酮纳洛酮 结构：17-17-氮烯丙基氮烯丙基、6-6-羰基、羰基、14-14-羟基羟基 酸碱性：水溶液酸性OHNOOCH2OH,HCl ,2H2O61417 盐酸纳洛酮盐酸纳洛酮*作用特点：阿片受体专一性拮抗剂阿片受体专一

6、性拮抗剂 应用：阿片类药物中毒的解毒剂和戒毒剂 研究吗啡受体的重要工具药物OHNOOCH2OH,HCl ,2H2O61417二、吗啡的全合成代用品（二、吗啡的全合成代用品（Synthetic Analgesics）化学结构类型：1、苯基哌啶类：*盐酸哌替啶盐酸哌替啶(麻麻)、*枸橼酸枸橼酸 芬太尼芬太尼(麻麻)、2、苯基氨基酮类：*盐酸美沙酮盐酸美沙酮(麻麻)3、吗啡烃类：酒石酸布托啡诺酒石酸布托啡诺4、苯吗喃类：喷他佐辛、氟痛新喷他佐辛、氟痛新5、其他合成镇痛药：苯噻啶、盐酸布桂嗪、苯噻啶、盐酸布桂嗪、盐酸曲马多盐酸曲马多1、吗啡烃类、吗啡烃类吗啡烃（吗啡烃（Morphinane）：吗啡分子

7、除呋喃环）：吗啡分子除呋喃环 NRR2R1RHHHHCH3HOHOCH3HHCH3CH3强度（吗啡）N-甲基吗啡烃吗啡烃左旋体：镇痛 61/5右旋体：镇咳右美沙芬优良镇咳药，无成瘾性 和吗啡样副作用无镇痛活性N-甲基-3-羟基吗啡烃R1R2酒石酸布托啡诺酒石酸布托啡诺 结构特点：吗啡中去呋喃环（吗啡中去呋喃环（E E）环、）环、17-17-氮环丁甲氮环丁甲基基、14-羟基、酒石酸酒石酸 溶解性：溶于水和稀酸 作用特点：激动-拮抗双重作用、（部分激动部分激动剂剂）；OHNOHOHOHOOOHOH,2、苯吗喃类 结构特点：除去C和E环，保留C环的残基成瘾性较小镇痛药，1996年WTO定位非麻醉性吗

8、啡类镇痛药激动-拮抗双重作用，-受体的激动剂，-受体弱拮抗剂HONH2CABDCH3CH3CH3CH3喷 他 佐 辛H3C(CH2)3COF环 佐 辛氟 痛 新强 效 镇 痛 药，兼 有 安 定 及 松 弛 肌 肉 作 用3、哌啶类*盐酸哌替啶盐酸哌替啶(麻麻)化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁 结构特点：保留A环（苯环）和D环（哌啶环）、甲酸乙酯 溶解性：水溶、乙醇、（碳酸钠试剂）游离 稳定性：吸潮，遇光变质、水解性小.HClNOCH3OCH3*盐酸哌替啶盐酸哌替啶 代谢：水解、N-去甲基化葡萄糖醛酸结合排泄 作用特点：活性小于吗啡，成瘾性弱，不良反应小；起效快，

9、作用时间短，应用：分娩止痛；解痉作用*枸橼酸芬太尼枸橼酸芬太尼(麻麻)N-苯基-N-1-（2-苯乙基）-4-哌啶基丙酰胺枸橼酸盐；结构特点：丙酰胺、哌啶丙酰胺、哌啶环、环、苯乙基、枸橼酸盐枸橼酸盐 作用特点：镇痛较快，持续时间短；应用NCH3NOHOOHOHOHOOO.*4、氨基酮类、氨基酮类 哌啶类开环物，通式哌啶类开环物，通式 CCCHORCHNR1R2R=烷基或杂环，=H 或-CH3NR1R2=叔氨基或杂环NNO右吗拉胺(Dextromoramide)镇痛作用吗啡R=NR1R2=R=C2H5 *美沙酮（Methadone）R1=R2=CH3 镇痛23倍哌替啶=H,=CH3 适用于各种原因

10、引起剧痛*盐酸美沙酮盐酸美沙酮(麻麻)结构特点：无哌啶环，开链开链，高度柔性分子高度柔性分子，3-庚酮庚酮、手性、理化性质：溶于水（酸性）、水溶液不稳定 光学活性：C6为手性碳，左旋体镇痛右旋体；临床用外消旋体临床用外消旋体 代谢：N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基还原 应用：戒除海洛因成瘾的替代疗法戒除海洛因成瘾的替代疗法（成瘾性较小）,HClNCH3CH3H3COH3C*右丙氧芬右丙氧芬结构特点：氨基酮类、丙酸酯、2 2个手性碳个手性碳 光学特点：使用右旋体右旋体；轻、中度、止痛，左丙氧芬镇咳NCH3CH3OCH3CH3O*,HClNCH3CH3H3COH3C*盐 酸 美 沙 酮右 丙

11、 氧 芬NCH3CH3OCH3CH3ONOCH3OCH3,HClNCH3CH3H3COH3C*盐 酸 美 沙 酮*NCH3NOHOOHOHOHOOO枸 橼 酸 芬 太 尼.HCl盐 酸 哌 替 啶*.*右 丙 氧 芬 5、其他合成镇痛药 苯噻啶苯噻啶 结构特点：七元环、噻吩、哌啶 作用特点：H H1 1受体受体拮抗剂，较强的抗拮抗剂，较强的抗组胺作用组胺作用NSCH3盐酸布桂嗪盐酸布桂嗪 结构特点：哌嗪环、丁（布）酰胺 临床：各种止痛,HClNNOCH3 盐酸盐酸曲马多曲马多 结构特点：3-3-甲氧基甲氧基苯基苯基与N N，N-N-二甲氨二甲氨基基-甲基甲基反式、手性 使用消旋体使用消旋体；机

12、理：抑制单胺重摄取阻断疼痛的传导 应用OCH3HHONH3CCH3.HCl*镇痛药的构效关系镇痛药的构效关系 1、分子中应具有一个平坦的芳香结构可以和受体相应部位、分子中应具有一个平坦的芳香结构可以和受体相应部位通过范德华引力相结合通过范德华引力相结合 2、应有一个碱性中心，通常为一个叔胺氮原子，在生理、应有一个碱性中心，通常为一个叔胺氮原子，在生理pH条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面的阴条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面的阴离子部位结合离子部位结合 3、碱性中心和平坦结构芳环应处于同一平面上，以便与受、碱性中心和平坦结构芳环应处于同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立

13、体构型中应突出于平面，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面，以便与受体空穴部分相契合体空穴部分相契合 4、芳环与一个季碳原子相连，通过季、芳环与一个季碳原子相连，通过季C原子与叔胺原子与叔胺N原子原子之间的距离相隔两个之间的距离相隔两个C 5、分子中其他部位可与受体结合（如：氢键），可增强镇、分子中其他部位可与受体结合（如：氢键），可增强镇痛效力痛效力 HONH3COOH吗 啡美 沙 酮*哌 替 啶OH3CNH3C*ONH3C*OCH3H3CCH3 第二节、镇咳祛痰药第二节、镇咳祛痰药 Antitussives and Expectorant Agents 一、镇咳药一、镇咳药：中

14、枢性和外周性镇咳药两大类 二、祛痰药二、祛痰药：痰液稀释药和粘痰溶解药两类 中枢性镇咳药 磷酸可待因磷酸可待因（麻麻）结构特点：吗啡类生物碱、甲氧基 肝脏代谢：8%代谢成吗啡、N-N-去甲可待因、去甲去甲可待因、去甲吗啡和氢化可待因；吗啡和氢化可待因；可待因及代谢产物在肾脏以葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸结合物排出 临床OOHNMeOCH3,H3PO4,1 1/2H2O喷妥维林 1-苯基环戊烷甲酸-2-(2-二乙氨基乙氧基)乙酯枸橼酸盐(枸橼酸维静宁)酸性溶液:亚铁氰化钾显黄白色结晶沉淀;重铬酸钾成黄色沉淀 作用:抑制咳嗽反射弧中枢,治疗急性咳嗽OOONHOCH2COOHCH2COOHCOOH.二、祛痰药 化学名：N-甲基-N-环已基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺盐酸盐；又名盐酸溴已胺 结构特点：N-环已基、3，5-二溴苯甲胺 溶解性：水微溶、溶于冰醋酸冰醋酸 稳定性：对光稳定，熔融分解，避光保存 代谢：活性代谢物胺溴索；活性代谢物胺溴索；应用.HClNCH3NH2BrBr*盐酸溴已新盐酸溴已新