内分泌与肝病课件.ppt

1、2020/11/142酒精性脂肪肝（酒精性脂肪肝（AFLAFL，统称酒精性肝病（，统称酒精性肝病（ALDALD）酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化 单纯性脂肪肝单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎（非酒精性脂肪性肝炎（NASH)NASH)肝硬化（隐源性）肝硬化（隐源性）妊娠急性脂肪肝、四环素中毒、妊娠急性脂肪肝、四环素中毒、ReyeReye综合症等综合症等 肥胖症肥胖症 脂肪肝脂肪肝脂肪性肝炎脂肪性肝炎 肝硬化肝硬化 肝病残疾和死亡肝病残疾和死亡 1%肝纤维化肝纤维化50%15%30%30%40%Patrick L.Altern Med Rev,2002

2、,7:276-291 Fan JG.JGH,2007.JDD,2008.50%10%-40%代谢综合征代谢综合征 T2DM心脑血管疾病心脑血管疾病肝外恶性肿瘤肝外恶性肿瘤 非酒精性脂肪肝病情演变非酒精性脂肪肝病情演变非酒精性脂肪肝的病情演变非酒精性脂肪肝的病情演变脂肪肝脂肪肝纤维化纤维化肝硬化肝硬化脂肪堆积脂肪堆积致肝肿大致肝肿大可逆转可逆转疤痕组织疤痕组织形成形成疤痕组织疤痕组织无法逆转无法逆转结缔组织生成结缔组织生成破坏肝细胞破坏肝细胞病变不可逆转病变不可逆转2013年脂肪性肝病诊疗规范化的专家明确建议：脂肪肝作为重要的慢性非传染性疾病需多学科协作管理12345 肾上腺与肝脏疾病肾上腺与肝

3、脏疾病甲状腺与肝脏疾病甲状腺与肝脏疾病性腺与肝脏疾病性腺与肝脏疾病糖尿病与肝脏疾病糖尿病与肝脏疾病目目 录录 生长激素与肝脏疾病生长激素与肝脏疾病6 常用内分泌治疗药物对肝脏的影响常用内分泌治疗药物对肝脏的影响2020/11/147oNAFLD 密切关联2型糖尿病、肥胖、高脂血症、代谢综合征。目前估算患病率近30%。oNAFLD 是一种代谢综合征。因为具有一簇代谢症状，如躯干性肥胖、葡糖糖耐受不良、高脂血症（TG升高，HDL降低）高血压等。o胰岛素抵抗是这些代谢紊乱综合征中诱发NAFLD最重要的原因。既便缺乏肥胖和明显的糖尿病，胰岛素抵抗发挥危害.o细胞因子在胰岛素抵抗及NAFLD 病理发展中

4、发挥作用很重要。如adiponectin leptin resistinTNF-a 关联着NADLF 的病程进展Hepatology2004;40:138795.NAFLD NAFLD 是一种代谢综合征疾病是一种代谢综合征疾病 2020/11/148血脂异常与内分泌代谢性疾病关系密切血脂异常与内分泌代谢性疾病关系密切 内分泌代谢性病中血脂异常的发生率高于健康人群内分泌代谢性病中血脂异常的发生率高于健康人群 脂质异常积聚可影响多个内分泌组织或器官脂质异常积聚可影响多个内分泌组织或器官Endocr Pract.2012 Mar-Apr;18 Suppl 1:1-78J Clin Endocrino

5、l Metab.2002 Nov;87(11):4872-8.Eur J Endocrinol.2007 Apr;156(4):455-62.J Biol Regul Homeost Agents.2011 Jul-Sep;25(3):365-742020/11/149糖尿病与脂肪肝糖尿病与脂肪肝2020/11/1410糖尿病与肝脏的关系糖尿病与肝脏的关系糖尿病导糖尿病导致肝损害致肝损害糖尿病与糖尿病与肝病同时肝病同时存在存在肝源性糖肝源性糖尿病尿病糖尿病与肝病的三种关系糖尿病与肝病的三种关系2020/11/1411糖尿病引起肝脏损害的机制糖尿病引起肝脏损害的机制糖尿病患者微循环障碍，毛细血管

6、基底膜增厚，使氧弥散力下降，肝组织缺氧引起肝细胞损伤长期高血糖造成肝糖原大量沉积过量，糖将转为脂质贮存加重肝脏脂肪变性长期服用降糖药物,进一步加重肝脏负担A C B 2020/11/1412糖尿病的分型与肝病关系糖尿病的分型与肝病关系糖尿病分型糖尿病分型?肝性糖尿病肝性糖尿病 慢性肝病慢性肝病 3型型糖尿病？糖尿病？1型糖尿病型糖尿病 糖原累及性肝糖原累及性肝肿大肿大特殊类型糖尿病特殊类型糖尿病妊娠糖尿病妊娠糖尿病2型糖尿病型糖尿病 非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病2020/11/14132型糖尿病与非酒精性脂肪肝型糖尿病与非酒精性脂肪肝o 流行病学调查脂肪肝高发人群2020/11/141

7、4非酒精性脂肪肝的发病机制非酒精性脂肪肝的发病机制o第一次打击学说第一次打击学说 n胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因n肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积n尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果n在胰岛素抵抗的情况下o 游离脂肪酸（FFA）大量急剧的产生o 肝脏对脂肪酸的-氧化能力下降o 合成或分泌极低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降o 脂肪在肝细胞沉积n由此可见胰岛素信号传导的改变胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素o第二次打击学说第二次打击学说 n线粒体功能紊乱，氧自由基产生增多，诱导氧化应激n肝细胞损伤和NASH，促进肝纤维化肝硬化发生2020/11/1

8、4152020/11/1416糖尿病与非酒精性脂肪肝互为因果糖尿病与非酒精性脂肪肝互为因果2020/11/1417糖尿病肝损害的特点糖尿病肝损害的特点肝脂肪变肝脂肪变多食善饥转为多食善饥转为食欲不振，消食欲不振，消瘦、乏力加重瘦、乏力加重肝功轻度损害肝功轻度损害,黄疸罕见黄疸罕见肝炎病毒学指肝炎病毒学指标阴性标阴性ABCD2020/11/1418糖尿病脂肪肝的治疗糖尿病脂肪肝的治疗o 药物治疗n 控制血糖、改善胰岛素抵抗n 调整血脂紊乱n 减少活性氧的损伤作用n 减少肝脏脂质含量n 减少肠源性内毒素血症n 修复细胞生物膜2020/11/1419 甲状腺与脂肪肝甲状腺与脂肪肝2020/11/14

9、201）甲亢引起的肝功能损害在临床足很常见的。）甲亢引起的肝功能损害在临床足很常见的。有些甲亢患者以肝功能异常为首要就诊原因。有些甲亢患者以肝功能异常为首要就诊原因。4590的甲亢患者至少可以发现有一项肝功能的甲亢患者至少可以发现有一项肝功能指标的异常。其中最常见的是血清转氨酶水平的指标的异常。其中最常见的是血清转氨酶水平的升高。升高。甲状腺对肝脏影响的分类甲状腺对肝脏影响的分类甲亢甲亢2）甲减也可能导致肝功能的异常。甲减不仅能导致）甲减也可能导致肝功能的异常。甲减不仅能导致高胆同醇血症，还可以减少肝细胞耗氧量、减少胆高胆同醇血症，还可以减少肝细胞耗氧量、减少胆汁酸生成、减慢胆汁流动速度、减少

10、胆盐分泌等。汁酸生成、减慢胆汁流动速度、减少胆盐分泌等。高胆固醇血症以及胆汁酸代谢的变化均可导致非酒高胆固醇血症以及胆汁酸代谢的变化均可导致非酒精性脂肪性肝炎精性脂肪性肝炎(NASH)及胆结石的发生。及胆结石的发生。甲减甲减甲亢性肝损害的机制甲亢性肝损害的机制2、肝脏血流动力学的改变、肝脏血流动力学的改变3、肝细胞的缺血缺氧、肝细胞的缺血缺氧4、抗甲亢药物的伤害、抗甲亢药物的伤害5、甲亢性心脏病、甲亢性心脏病8、甲亢危象、甲亢危象1、甲状腺激素的直接间接损害、甲状腺激素的直接间接损害6、免疫功能的紊乱、免疫功能的紊乱7、甲亢合并感染、休克、甲亢合并感染、休克甲亢甲亢甲亢性肝病诊断标准甲亢性肝病

11、诊断标准 具备以下四项者甲亢性肝病诊断成立（1 1）甲亢诊断成立）甲亢诊断成立（2 2）肝功能检查具备下列一项或以上者）肝功能检查具备下列一项或以上者 谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）升高 碱性磷酸酶（ALP）升高 谷氨酰转移酶（GGT）升高 总胆红素（TB）或直接胆红素（DB）升高 总蛋白(TP)或白蛋白(ALB)下降 白蛋白/球蛋白(A/G)小于1.15 肝肿大（3 3）除外其他原因所致的肝病（肝功损害及肿大）除外其他原因所致的肝病（肝功损害及肿大）（4 4）甲亢控制后，肝功能及肝肿大恢复正常）甲亢控制后，肝功能及肝肿大恢复正常2020/11/1423甲亢性肝病的治疗甲亢性肝病的

12、治疗1）充分休息、加）充分休息、加强营养、放松精神强营养、放松精神1、甲亢治疗、甲亢治疗2、护肝降酶、护肝降酶2）护肝药物使用）护肝药物使用AB1）首先针对甲亢进行治疗，）首先针对甲亢进行治疗，采用小剂量抗甲状腺药物治疗采用小剂量抗甲状腺药物治疗2）肝损好转可行手术治疗）肝损好转可行手术治疗3）放射性碘疗法，甲亢并重）放射性碘疗法，甲亢并重症肝炎只能选择症肝炎只能选择 碘碘131 治疗治疗2020/11/1424甲减导致肝损害的机制甲减导致肝损害的机制 1）甲减时，肝脏谷胱甘肽的生物合成减低,不能维持谷胱甘肽的稳定性而造成肝脏组织学或肝功的变化2）甲减使脂蛋白酶活性减低,胆固醇的合成大于分解,

13、血脂升高使肝细胞内脂滴增多3）甲减时TT3降低，刺激胶原的合成，抑制基质金属蛋白酶2(MMP-2)的分泌致肝纤维化4）甲减激活细胞毒T 细胞，致肝细胞凋亡和坏死5）甲减性心脏病，心脏扩大,肝淤血,肝细胞肿胀缺氧肝脏功能结构变化肝脏功能结构变化非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝肝纤维化肝纤维化肝细胞缺氧凋亡肝细胞缺氧凋亡甲减与肝脏功能损害2020/11/1425o 横断面研究 4648 健康人员其中 2324甲减患者（包括亚甲减或临床甲减）。o NAFLD 在甲减中患病率明显升高，甲减患病率、肝酶ALT异常水平随甲减程度上升而增加。J Hepatol.2012V57N1:150-6 2020/11/1

14、426Journal of Hepatology2012vol.57 亚临床甲减（亚临床甲减（TSHTSH）与）与NAFLD NAFLD 发生有剂量关系发生有剂量关系 2020/11/1427Journal of Hepatology2012vol.57 亚甲减伴超重或代谢综合征亚甲减伴超重或代谢综合征 NAFLD NAFLD 患病率增加患病率增加 2020/11/1428亚甲减和亚甲亢存在截然相反的亚甲减和亚甲亢存在截然相反的肝脏肝脏 VLDL-TG VLDL-TG 代谢动力学代谢动力学Clin Endocrinol Metab,2012,97(3)研究设计研究设计：1.亚甲减 10 cas

15、es,亚甲亢 10 cases,甲功正常 25 cases 2.年龄，BMI,脂肪%匹配 3.放射示踪法检测:肝脏 VLDL-TG 和 VLDLB-100 代谢 目目 地地：评估不同甲状腺功能状态肝脏对 VLDL 代谢动力学2020/11/1429 亚甲减 甲功正常 亚甲亢 亚甲减 甲功正常 亚甲亢 肝脏分泌肝脏分泌 VLDL-TG VLDL-TG 从多到少顺序：从多到少顺序：亚甲减亚甲减-正常甲功正常甲功 亚甲亢亚甲亢 2020/11/1430甲减肝损害的治疗补充甲状腺补充甲状腺激素激素保肝治疗保肝治疗对症治疗对症治疗甲减时肝损害的程度与甲状腺功能密切相关，甲甲减时肝损害的程度与甲状腺功能密

16、切相关，甲减引起的肝损害是可逆的，只要诊断治疗及时，减引起的肝损害是可逆的，只要诊断治疗及时，预后良好。预后良好。甲减甲减2020/11/1431 肾上腺与肝脏疾病肾上腺与肝脏疾病肝病与肾上腺功能衰竭肝病与肾上腺功能衰竭 肝肾上腺综肝肾上腺综合症合症3急慢性肝病：循环急慢性肝病：循环内毒素及促炎症反内毒素及促炎症反应介质水平增加应介质水平增加1重症肝病患者：肾重症肝病患者：肾上腺功能衰竭上腺功能衰竭42肝硬化：下丘脑肝硬化：下丘脑-垂垂体体-肾上腺肾上腺-性腺轴性腺轴催乳素分泌受损催乳素分泌受损肝衰竭肾上腺皮质肝衰竭肾上腺皮质功能不全：高密度功能不全：高密度脂蛋白明显降低脂蛋白明显降低2020

17、/11/1433肾上腺疾病与肝脏关系肾上腺疾病与肝脏关系原发原发性醛性醛固酮固酮增多增多症症原发原发性肾性肾上腺上腺皮质皮质功能功能减退减退NAFLD患病率高患病率高ALT、AST升高升高醛固酮增醛固酮增加、低钾加、低钾肝脏纤维化肝脏纤维化胰岛素抵抗增加胰岛素抵抗增加肝脏血流动肝脏血流动力学改变力学改变炎症因素炎症因素肝细胞凋亡肝细胞凋亡糖代谢紊乱相关糖代谢紊乱相关2020/11/1434 性腺与肝脏疾病性腺与肝脏疾病睾酮与肝病的关系睾酮与肝病的关系双氢睾酮双氢睾酮雌二醇雌二醇17-酮类固醇酮类固醇游离睾酮游离睾酮睾丸睾丸分泌睾酮分泌睾酮1、65的睾酮性激素结合的睾酮性激素结合球蛋白球蛋白(S

18、SBG)结合结合2、33与血白蛋白结合与血白蛋白结合3、游离的睾酮仅占、游离的睾酮仅占1一一3，游离的才能发挥生物学，游离的才能发挥生物学功能功能。1.在外周组织转化为其在外周组织转化为其活性形式：双氢睾酮活性形式：双氢睾酮2.循环中少量睾循环中少量睾酮转化为雌二醇酮转化为雌二醇3.在肝脏被灭活，在肝脏被灭活，多数转变为多数转变为17-酮类酮类固醇固醇肝硬化肝硬化-SSBG含量增加，游离形式的睾含量增加，游离形式的睾酮减少，导致其生物学功能降低，勃起酮减少，导致其生物学功能降低，勃起功能障碍功能障碍(ED）。）。睾酮睾酮2020/11/1436性激素水平与肝脏关系性激素水平与肝脏关系肝脏肝脏

19、雌二醇雌二醇睾酮睾酮性激素代谢的主要靶器官，调节性激素代谢的主要靶器官，调节体内性激素水平体内性激素水平影响肝脏脂质代谢基因表达，促影响肝脏脂质代谢基因表达，促进脂肪酸及肝脏脂质沉积进脂肪酸及肝脏脂质沉积激活肝脏脂蛋白酯酶，促进游离激活肝脏脂蛋白酯酶，促进游离脂肪酸向外周转运，减少胆固醇脂肪酸向外周转运，减少胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇酯合成和低密度脂蛋白胆固醇酯合成肝脏肝脏雌二醇雌二醇睾酮睾酮 2020/11/1437性激素与非酒精性脂肪肝的关系性激素与非酒精性脂肪肝的关系脂肪肝脂肪肝雄激素水平下降、灭活雌激素能雄激素水平下降、灭活雌激素能力减低、促进雄激素向雌激素转力减低、促进雄激素向雌激素

20、转化，雌二醇化，雌二醇/睾酮比例失衡睾酮比例失衡性激素性激素 Content Title（1）影响肝细胞蛋白质和核酸合成；（影响肝细胞蛋白质和核酸合成；（2）抑制胆汁排泌和胆汁酸合成；抑制胆汁排泌和胆汁酸合成；（3）增强单核一巨噬细胞系统吞噬功能；）增强单核一巨噬细胞系统吞噬功能；（4）影响肝微粒体细胞色素）影响肝微粒体细胞色素P450 酶系；酶系；（5）调控肝细胞增殖等。）调控肝细胞增殖等。性激素影响 NAFLD 发病的潜在机制：2020/11/1438多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征 （PCOSPCOS）脂肪肝指数（脂肪肝指数（The fatty liver indexThe fatty li

21、ver index，FLIFLI）一精确、简单的脂肪肝预测指标o选择611名PCOS与139BMI匹配的对照组。1.PCOS较对照组脂肪肝指数脂肪肝指数明显升高，在PCOS合并MS患者中该指标升高比率为88.7%。2.高脂肪肝指数脂肪肝指数水平在肥胖PCOS妇女普遍存在，与MS相关o脂肪肝指数脂肪肝指数可以作为判断PCOS存在代谢和肝脏损害风险的有效工具Lerchbaum E Eur J Endocrinol.2011V165N6:935-432020/11/1439多囊卵巢综合症（多囊卵巢综合症（POS）o PCOS患者NASH患病率较对照组高(44.0%vs.20.8%,p=0.08).S

22、cand J Gastroenterol.2011；46(4):479-84 o PCOS 发生NAFLD 很普遍，即便在PCOS瘦体型的年轻女性患者发生NAFLD的患病率也高达40%Minerva Ginecol.2011V63N5:429-372020/11/1440PCOS合并NAFLD内分泌特征o PCOS伴雄激素增多是脂肪肝的危险因素，独立于肥胖与胰岛素抵抗 JCEM.2012 相反，雄激素类物质在PCOS合并脂肪肝和不合并脂肪肝患者中对比无差异,IR为主要差别点。Gynecol Endocrinol.2010；26（1）:39-46 2020/11/1441生长激素与肝脏疾病生长激

23、素与肝脏疾病2020/11/1442生长激素调节性依赖性肝脏基因表达生长激素调节性依赖性肝脏基因表达 o 肝脏是GH作用的靶腺之一。GH负责肝脏固醇调节，在许多肝脏基因发挥性别依赖性效应，特别是基因编码P450酶。o GH对肝脏表达基因转录调节作用（如STAT5b、肝细胞核因子3、4a、6）Mol Endocrinol.2006V20N11:2613-29 2020/11/1443 中枢中枢 MCH-1MCH-1受体拮抗剂减轻肝脏脂肪性肝炎受体拮抗剂减轻肝脏脂肪性肝炎 （黑色素浓集激素（黑色素浓集激素-1 melanin-concentrating hormone 1-1 melanin-co

24、ncentrating hormone 1）高脂喂养建立高脂喂养建立-大鼠肥胖合并脂肪肝模型大鼠肥胖合并脂肪肝模型甲硫氨酸、胆碱缺乏性饮食喂养建立甲硫氨酸、胆碱缺乏性饮食喂养建立-非肥胖性脂肪肝模型非肥胖性脂肪肝模型 脑室内注入脑室内注入MCH1RMCH1R拮抗剂拮抗剂 1.1.减少两类模型鼠的肝脏甘油三酯堆积，改善脂肪性肝炎减少两类模型鼠的肝脏甘油三酯堆积，改善脂肪性肝炎 2.2.在肥胖模型鼠中同时伴随高胰岛素血症及高瘦素血症的改善。在肥胖模型鼠中同时伴随高胰岛素血症及高瘦素血症的改善。提示提示:MCH1R:MCH1R拮抗剂对非酒精性脂肪性肝炎有潜在治疗作用拮抗剂对非酒精性脂肪性肝炎有潜在治

25、疗作用 J Endocrinol.2008V198N2:309-15 2020/11/1444ACTHACTH分泌垂体瘤中肝分泌垂体瘤中肝X X受体受体/亚基比率增加亚基比率增加 o核受体核受体 Liver X receptor(LXR)Liver X receptor(LXR)，属于类甲状腺激素的第一亚家族。氧，属于类甲状腺激素的第一亚家族。氧化固醇是其激活剂，是胆固醇代谢的感受器。近期报道化固醇是其激活剂，是胆固醇代谢的感受器。近期报道LXR LXR 调节肾上腺类调节肾上腺类固醇的生成。固醇的生成。oLXRLXR主要在肝脏，但近期报道主要在垂体。主要在肝脏，但近期报道主要在垂体。LXRLX

26、R存在于全身。存在于全身。o肝脏过表达的肝脏过表达的LXRsLXRs，激活成脂基因，激活成脂基因SREBP1cSREBP1c及其相应靶基因的过量表达，及其相应靶基因的过量表达，肝细胞脂肪变性。肝细胞脂肪变性。o垂体垂体ACTHACTH分泌腺瘤中分泌腺瘤中 LXR/LXR/比率远远超过其他垂体瘤和正常状态的比比率远远超过其他垂体瘤和正常状态的比率率Neurosci Lett.2011V494N1:34-7 2020/11/1445抑制下丘脑炎症可逆转饮食诱导的肝脏中胰岛素抵抗抑制下丘脑炎症可逆转饮食诱导的肝脏中胰岛素抵抗 o肥胖部分源于下丘脑炎症，并导致瘦素抵抗和能量调节缺陷。o观察下丘脑抗炎措

27、施调节肝脏对胰岛素的反应性。1.肥胖鼠脑室内注射免疫中和抗体拮抗TLR4或TNFa，评估胰岛素信号 通路转导、肝脂肪变、糖异生。2.抑制TLR4和TNFa减轻了下丘脑炎症，伴随下丘脑瘦素抵抗减轻、肝脏胰岛素信号转导升高、脂肪肝减轻，恢复肝脏葡萄糖产生。3.但这些获益可被迷走神经切断术后消失。在肥胖个体抑制下丘脑炎症可提高肝脏信号转导、减轻脂肪变性、减少糖异生 Diabetes.2012V61N6:1455-62 Diabetes.2012V61N6:1455-62 2020/11/1446o临床观察 1997年一项研究提示全垂体功能减退患者在GH治疗后脂肪肝改善，而在优甲乐和氢化可的松治疗中无

28、上述发现，提示脂肪肝发生至少部分源于GH缺乏。在15岁Alstrm综合征患者rhGH治疗中，发现其有利于体质成分、肝脏脂肪含量、脂代谢和胰岛素抵抗。给予一成年GH缺乏症患者6月GH治疗，NASH和高脂血症戏剧性改善了，而且伴随氧化应激明显减少。这些提示GH在肝脏代谢和氧化状态起到重要的调节作用。而且有报道肝硬化患者伴随先天性垂体功能减退。2020/11/1447垂体、下丘脑功能障碍小结o垂体、下丘脑紊乱的肝脏作用通过GH缺乏介导。GH缺乏者代谢效应和肥胖发生导致NASH发展。临床工作者需注意下丘脑、垂体疾患有发生肝脏疾病的风险性。在NAFLD患者中GH水平较非NAFLD患者低，但原因不明。动物

29、模型中GH抗纤维化作用需在肝硬化患者中进一步验证。2020/11/1448常用内分泌治疗药常用内分泌治疗药物对肝脏的影响物对肝脏的影响2020/11/1449常用内分泌药对肝脏的影响常用内分泌药对肝脏的影响丙硫氧嘧啶-局灶性肝细胞坏死和胆汁郁积；甲巯咪唑-胆汁郁积性肝炎肝功能损害肝功能损害肝功能损害肝功能损害磺脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、双胍类和葡萄糖苷酶抑制剂肝功能损害肝功能损害他汀类-肝细胞坏死、胆汁淤积降糖药降糖药降脂药降脂药抗甲亢药抗甲亢药肝肝 硬硬 化化 肝脏脂肪变性肝脏脂肪变性 脂肪性肝炎脂肪性肝炎 肝肝 癌癌 ClinLiverDis15(2011)5567 内分泌疾病引起的肝

30、脂肪病变内分泌疾病引起的肝脂肪病变 2020/11/1451o部分隐源性肝硬化的病人，并不是由明确的肝病引起的，而被认为是非酒精性脂肪肝的并发症。o内分泌激素调控细胞代谢和体脂分布：因此，内分泌功能紊乱在部分病人中将导致代谢性肝病，并最终被诊断为隐源性肝硬化。o甲减与NASH、肝癌、肝结石有关，硫酸脱氢表雄酮在NASF的纤维化中起作用。o生长激素缺乏可引起类似代谢综合征的表现，其代谢紊乱将导致发生NASF。o多囊卵巢综合症与非酒精性肝病相关。o特定的内分泌紊乱可导致代谢性肝病，隐源性肝硬化病人应该排除内分泌方面的原因。小结：小结：2020/11/1452修复肝细胞生物膜药物修复肝细胞生物膜药物

31、-易善复易善复o 多烯磷脂酰胆碱作用机制介绍多烯磷脂酰胆碱作用机制介绍2020/11/1453修复生物膜是保肝治疗的关键环节之一修复生物膜是保肝治疗的关键环节之一Gundermann KJ,et al.Pharmacol Rep.2011;63(3):643-59.刘梅刘梅,等等.肝脏肝脏.2006;11(1):43-5.Gundermann K.J.Published by Polish Section of European Society of Biochemical Pharmacology.姚嘉茵姚嘉茵,等等.医学综述医学综述.2010;16(10):1447-50.修复生物膜修复生

32、物膜改善解毒功能改善解毒功能 恢复肝细胞膜屏障作用，增强肝细胞对有害物质的抵御；恢复肝细胞膜屏障作用，增强肝细胞对有害物质的抵御；提高抗氧化酶提高抗氧化酶/还原酶活性还原酶活性，改善解毒功能改善解毒功能改善代谢功能改善代谢功能 增强膜相关的代谢功能；增强膜相关的代谢功能；增加脂质代谢酶类活性，改善血脂水平增加脂质代谢酶类活性，改善血脂水平.帮助恢复肝细胞膜的完整结构帮助恢复肝细胞膜的完整结构帮助修复肝细胞膜帮助修复肝细胞膜，阻止，阻止ALT/AST溢出，降低血液中溢出，降低血液中ALT/AST调节肝脏能量平衡调节肝脏能量平衡缓解能量失调，调节肝脏能量平衡，改善临床症状和体缓解能量失调，调节肝脏

33、能量平衡，改善临床症状和体征征2020/11/1454肝脏疾病主要靶点之一：肝细胞Malhi H,et al.Physiol Rev.2010;90(3):1165-94Malhi H,et al.Physiol Rev.2010;90(3):1165-94因在机体代谢中的核心作用，因在机体代谢中的核心作用，肝细胞易受损伤肝细胞易受损伤2020/11/1455肝脏疾病临床症状的本质之一：肝细胞损伤营养物质中间营养物质中间代谢障碍代谢障碍糖代谢障糖代谢障碍碍未受损肝细未受损肝细胞合成的结胞合成的结合胆红素合胆红素(CB)经受损肝细经受损肝细胞反流入血胞反流入血肝脏胆红素摄取、肝脏胆红素摄取、结合

34、、排泄下降结合、排泄下降血中非结合胆红素血中非结合胆红素(UCB)升高升高黄疸黄疸肝细胞损伤肝细胞损伤能量能量不足不足乳酸转化为肝糖乳酸转化为肝糖原作用迟缓，肌原作用迟缓，肌肉活动后的乳酸肉活动后的乳酸蓄积过多蓄积过多乏力、疲倦乏力、疲倦范建高，曾民德范建高，曾民德 主编主编.脂肪性肝病脂肪性肝病.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005.2005欧阳钦欧阳钦 主编主编.临床诊断学临床诊断学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2001.2001年年.P47.P47.车志英等，中医杂志车志英等，中医杂志.2011.2011，5252（7 7）：）：564564565565其他症状其他症状可能导致可能导

35、致血糖过低血糖过低微量元素微量元素缺乏缺乏2020/11/1456血清血清ALT、AST升高升高葛均波葛均波,主编主编.内科学第内科学第8版，版，P355肝细胞中肝细胞中ALTALT溢出溢出肝细胞肝细胞/线粒体中线粒体中ALT/ASTALT/AST溢出溢出ASTALT血清中ALT、AST升高的重要原因：肝细胞膜及线粒体膜损伤o 肝细胞受损后，细胞膜破裂，ALT漏出，进入血液；随着细胞受损加剧，线粒体膜破裂，AST逃逸入血，导致血液中ALT和AST都升高。2020/11/1457多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱(PPC)：模拟内源性磷脂，生理性修复细胞膜模拟内源性磷脂，生理性修复细胞膜/细胞器膜细胞

36、器膜o由大豆中提取的磷脂精制而成，富含天然多烯磷脂酰胆碱(PPC)oPPC化学结构与内源性磷脂相同PPC多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱2020/11/1458PPC帮助修复肝细胞结构损伤，有效降低血清转氨酶帮助修复肝细胞结构损伤，有效降低血清转氨酶oPPC生理性修复受损的肝细胞生物膜，有助降低血清转氨酶生理性修复受损的肝细胞生物膜，有助降低血清转氨酶1,2nPPC主动地和肝细胞膜/细胞器膜结合，增加膜的完整性、稳定性、流动性nPPC修复肝细胞膜、线粒体膜，有助减少转氨酶溢出，降低血清ALT、AST水平Gundermann KJ,et al.Activity of essential phosph

37、olipids(EPL)from soybean in liver diseases.Pharmacol Rep.2011;63(3):643-59.刘梅刘梅,陆伦根陆伦根,曾民德曾民德.多烯磷脂酰胆碱对肝细胞保护机制的研究进展多烯磷脂酰胆碱对肝细胞保护机制的研究进展.肝脏肝脏.2006;11(1):43-5.多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱(PPC)(PPC)补充丢失磷脂补充丢失磷脂促进细胞膜修复促进细胞膜修复2020/11/1459膜修复剂积累了较强临床经验和循证证据，并获指南推荐1.中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,.胃肠病学和肝病学杂志.2010;19(6):483-487.2

38、.2.中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,酒精性肝病诊疗指南酒精性肝病诊疗指南.胃肠病学胃肠病学.2010;15(11):617-21.2010;15(11):617-21.3.3.中华医学会肝病学分会中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南(2010(2010年版年版).).中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志.2011;19(1):13-24.2011;19(1):13-24.4.4.中华医学会感染病学分会中华医学会感染病学分会.中华临床感染病杂志中华临床感染病杂志.2014;7(1):4-12.2014;7(1):4-1

39、2.多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱（PPC）：）：修复肝细胞膜修复肝细胞膜的保肝药的保肝药2权威指南权威指南推荐推荐临床使用临床使用经验经验循证证据循证证据证实证实最新最新2010版版NAFLD诊治指南诊治指南级推荐级推荐1最新2010版HBV防治指南级推荐2 2最新2010版酒精性肝病诊疗指南强力推荐3 3最新2014版肝脏炎症及其防治专家共识I级推荐4 450+年临床使用经验年临床使用经验验证验证保肝药物单用和联用的理想之选保肝药物单用和联用的理想之选 单用：降低转氨酶、改善症状单用：降低转氨酶、改善症状体征，改善纤维化指标，延缓体征，改善纤维化指标，延缓病情进展病情进展 联用其他保肝药：患

40、者进一步联用其他保肝药：患者进一步临床获益临床获益2020/11/1460PPC显著改善NAFLD患者肝功能o 多项研究证实PPC可显著改善NAFLD患者肝功能复常邬亚妙邬亚妙.中国药业中国药业.2008;17(11):71.尹笃钦尹笃钦,等等.齐鲁医学杂志齐鲁医学杂志.2000;15(4):277-8.2000;15(4):277-8.S Poongothai,et al.Int J Diab Countries.2005;25:12-19S Poongothai,et al.Int J Diab Countries.2005;25:12-19药物药物使用使用邬亚妙邬亚妙1N=60NAFLD

41、患者患者尹笃钦 等2N=185NAFLD+DM患者患者S Poongothai,et al.3N=22NAFLD+DM患者患者治疗组肝功能复治疗组肝功能复常率常率治疗组血清治疗组血清ALT水平水平 持续显著降低血清转氨酶水平：持续显著降低血清转氨酶水平：治疗组：PPC456mg，tid，6个月对照组：硫普罗宁片，每次2片，tid，6个月治疗组：口服降糖药+PPC,456mg，tid，84天对照组：常规口服降糖药物降糖治疗+PPC700mg，tid，治疗6个月81.2%P0.05vs.对照组对照组治疗前：治疗前：0.752mols-1/L治疗后：治疗后：0.256mols-1/LP0.01治疗前

42、治疗前治疗后治疗后2个月个月治疗后治疗后4个月个月治疗治疗后后6个月个月*P0.05，每次随访，每次随访vs.治疗前治疗前*P0.05，治疗后，治疗后6个月随访个月随访vs.治疗前治疗前*2020/11/1461PPC显著改善NAFLD患者肝纤维化指标o PPC显著降低NAFLD患者的肝纤维化指标姚仲彩姚仲彩,等等.中国现代医生中国现代医生.2011,49(18):5-7.P P0.010.01P P0.010.01P P0.010.0175例例NAFLD患者，平均年龄患者，平均年龄45.3岁，病程岁，病程8.3年，每次年，每次PPC456mg(2粒粒)，每日，每日3次，疗程次，疗程3个月个月

43、。2020/11/1462PPC有助于改善肝脏超声检查结果o22名2型糖尿病伴NAFLD患者，给予多烯磷脂酰胆碱(PPC)每次700mg，每日3次，治疗6个月。结果显示，肝脏超声检查结果改善的患者比例达54.5%。S Poongothai,et al.Int J Diab Countries.2005;25:12.S Poongothai,et al.Int J Diab Countries.2005;25:12.2020/11/1463PPC显著改善NAFLD患者临床症状和体征，提高生活质量o PPC改善NAFLD患者乏力、腹胀、肝区疼痛症状有效率约90%吴春晓吴春晓,等等.中华肝脏病杂志中

44、华肝脏病杂志(电子版电子版).2012;4(2):17-20.103103例非酒精性脂肪肝患者随机分为治疗组（例非酒精性脂肪肝患者随机分为治疗组（5555例）和对照组（例）和对照组（4848例），治疗组应用多烯磷脂酰胆碱胶例），治疗组应用多烯磷脂酰胆碱胶囊（每次囊（每次2 2粒，每天粒，每天3 3次）联合辛伐他汀治疗次）联合辛伐他汀治疗1212周，对照组口服辛伐他汀联合维生素周，对照组口服辛伐他汀联合维生素C C和肌苷治疗和肌苷治疗1212周。周。P P0.050.05P P0.050.05P P0.050.052020/11/1464PPC修复肝细胞膜损伤，改善代谢，糖尿病合并修复肝细胞膜损

45、伤，改善代谢，糖尿病合并脂肪肝患者护肝治疗的理想之选脂肪肝患者护肝治疗的理想之选oPPCPPC（多烯磷脂酰胆碱）化学结构与内源性卵磷脂相似，卵磷脂是构成细胞（多烯磷脂酰胆碱）化学结构与内源性卵磷脂相似，卵磷脂是构成细胞膜膜/细胞器膜的重要组成部分细胞器膜的重要组成部分帮助修复肝细胞结构与功能补充丢失磷脂修复细胞膜促进膜修复，增加膜流动性促进膜修复，增加膜流动性增强膜相关代谢功能增强膜相关代谢功能减轻或正常化过氧化反应减轻或正常化过氧化反应调节脂质代谢，降低或改善脂肪浸润、调节脂质代谢，降低或改善脂肪浸润、肝细胞坏死肝细胞坏死改善免疫功能等改善免疫功能等PPCPPC的作用机制的作用机制Gunde

46、rmann KJ,et al.Activity of essential phospholipids(EPL)from soybean in liver diseases.Pharmacol Rep.2011;63(3):643-59.Gundermann KJ,et al.Activity of essential phospholipids(EPL)from soybean in liver diseases.Pharmacol Rep.2011;63(3):643-59.2020/11/1465PPC治疗NAFLD对血糖控制无不利影响S Poongothai,et alr.Int J D

47、iab Countries.2005;25:12.尹笃钦 等.齐鲁医学杂志.2000;15(4):277-278.孙存序 等.临床荟萃.2008;23(17):1272-1273.李治国.内蒙古中医药.2013;32(31):10-11.研究研究S Poongothai,et al.1 N=22尹笃钦 等2N=125孙存序 等3N=37李治国4N=43药物使用药物使用降糖、降脂+PPC每次700mg，tid，6个月口服降糖药+PPC每次456mg，tid，84天二甲双胍+PPC 每次456mg，tid，3个月二甲双胍+PPC 每次456mg，tid，6周血糖控制情血糖控制情况况空腹血糖显著下降

48、空腹血糖显著下降P=0.007治疗后空腹血糖与对照组无差异血糖下降与对照组无统计学差异血糖控制尚可2020/11/1466PPC治疗NAFLD对血脂代谢无不利影响研究研究S Poongothai,et al.1N=22尹笃钦尹笃钦 等等2N=125孙存序孙存序 等等3N=37李治国李治国4N=43张明丽等张明丽等5N=60药物药物使用使用降糖、降脂+PPC每次700mg，tid，6个月口服降糖药+PPC每次456mg，tid，84天二甲双胍+PPC 每次456mg，tid，3个月二甲双胍+PPC 每次456mg，tid，6周PPC 456mg，tid,3个月血脂血脂改善改善情况情况TC显著下降

49、显著下降P=0.046治疗后治疗后TC、TG显著下降显著下降，比对照组更，比对照组更明显明显P0.05治疗后治疗后TC、TG显著下降显著下降，比对照组更明比对照组更明显显P0.05治疗后治疗后TGTG显著下显著下降降，比对照组更，比对照组更明显明显P0.05P0.05治疗后治疗后TCTC、TGTG显显著下降著下降，比对照，比对照组更明显组更明显P0.01P0.01S Poongothai,et al.Int J Diab Countries.2005;25:12.尹笃钦 等.齐鲁医学杂志.2000;15(4):277-278.孙存序 等.临床荟萃.2008;23(17):1272-1273.李

50、治国.内蒙古中医药.2013;32(31):10-11.张明丽等.长春中医药大学学报.2009;25(6):919-9202020/11/1467汇总分析未发现PPC有显著不良反应oPPC治疗酒精性肝病和脂肪肝的系统评价未发现有研究报道PPC治疗相关不良反应胡国平，等.肝脏.2005;10(1):5-72020/11/1468小结o 尽管尽管NAFLD是全球重要公共健康问题是全球重要公共健康问题，但临床，但临床诊疗面临严峻挑战：诊疗面临严峻挑战：nNAFLD发病高、病因病机复杂、无典型症状、病变累及全身多系统nNAFLD临床现况不佳：发病被低估、疾病知晓率低、危害认知不足、临床治疗率低o NA