B内酰胺类抗生素20106课件.ppt

1、药理学教研室周玖瑶-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics）指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素.临床最为常用药物：青霉素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸头孢菌素类：基本结构为 7-氨基头孢烷酸。Company Logo1.化学结构相似：青霉素类的基本结构 头孢菌素的基本结构为6-氨基青酶烷酸 为7-氨基头孢烷酸Company LogoCNOR1C6HC5HSCCH3CH3CNCHOHCOOR26 APA酰胺酶作用点青霉素酶作用点B A1234R1CNHSNOOR2COO-71234562.有交叉过敏反应Company Logo完全交叉过敏完全交叉过敏 头孢菌素类头孢菌素类

2、 部分交叉过敏部分交叉过敏部分交叉过敏部分交叉过敏天然青霉素天然青霉素半合成青霉素半合成青霉素3.抗菌机理相同（1）通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的 粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。Company Logo青霉素作用青霉素作用点点N-乙酰葡糖乙酰葡糖胺胺N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸4.细菌产生耐药性的机制相同 产生水解酶酶与药物牢固结合靶位结构改变胞壁外膜通透性改变自溶酶缺少Company Logo（一）产生水解酶 最常见的机制

3、金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶 青霉素 绿 脓 杆 菌 -内酰胺酶 头孢菌素（二）酶与药物牢固结合 牵制机制 广谱青霉素 -内酰胺酶 23代头孢菌素 形成屏障作用 药物滞留膜外 不能与PBPs结合Company Logo+（三）靶位结构改变 PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌 PBP2 高度耐药 PBP的量：增加 低、中度耐药（四）胞壁外膜通透性改变-内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白进入菌体大 肠 杆 菌 OmpF丢失 耐药（五）缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药Company Logo突变突变为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需，已

4、开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。分类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产高，用于临床；半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。Company Logo青霉素 G（Penicillin G）第一个用于临床的抗生素结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素性质：不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱Company Logo1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分

5、布关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌；合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。Company Logo青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 （除金葡菌以外）等2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风 杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百 日咳杆菌等4、螺旋体：梅毒、钩端

6、、回归热螺旋体等5、放线菌 但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定 Company Logo 首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清 以中和外毒素；4、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病；5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热；6、放线菌病Company Logo1.过敏反应 主要不良反应表现：药疹、

7、血清病、过敏性休克（最严重）等 防治 询问病史（用药史、过敏史）；溶液现配(过敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)；皮试：皮试剂量：1020 IU/0.1ml 皮试部位：前臂曲侧 准备抢救药物（肾上腺素、糖皮质激素、抗H1药等）。发生过敏休克,立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.51.0 mg。严重者应稀释后缓慢静脉推注或滴注，必要时加用糖皮质激素和抗组织胺药。Company Logo1.第一次用药需作皮试；2.更换批号需重作皮试；3.停药3天以上重作皮试；4.皮试阳性者禁用青霉素Company Logo2、赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心

8、动过速等 机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应（2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解 释放内毒素 预防：初次小剂量给药3.其他 局部刺激、高血钾、高血钠等Company Logo（一）耐酸青霉素类（二）耐酶青霉素类（三）广谱青霉素类（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素（五）主要作用于G-菌的青霉素Company Logo 1.耐酸青霉素类苯氧青霉素类青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特点：耐酸不耐酶 可口服 抗菌谱与青霉素同用于轻症感染Company Logo2.耐酶青霉素类 异唑类青霉素双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林

9、（cloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）特点：耐酸耐酶 可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过 血脑屏障 双氯西林作用最强，主要用于耐青霉素G的金葡菌感染Company Logo3.广谱青霉素类 药物：氨苄西林（Ampicillin)、阿莫西林、匹氨西林等 耐酸可口服，不耐酶对耐药金葡菌感染无效；对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的 呼吸道感染、尿路感染。Company Logo4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 （Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin

10、）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲类青霉素。特点：不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效；对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道 及泌尿道感染；对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致 的感染如烧伤创面感染 Company Logo5.主要作用于G-菌的青霉素美西林（mecillinam）匹美西林（pivmecillinam）替莫西林（temocillin）特点：对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 主要用于G-杆菌所致的尿路感染Company Logo头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个_

11、内酰胺环与青霉素相比它有如下特点：1、抗菌谱广，作用强2、对-内酰胺酶稳定3、过敏反应发生率低Company Logo第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢吡肟 cefepime 头孢利定

12、cefolidin 头孢噻利 cefoselis Company Logo（一）体内过程 1.吸收：一般口服吸收差，需注射给药 但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服 2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障 3.排泄：主要经肾脏排泄注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄Company Logo（二）抗菌作用 抗菌谱：1.第一代和第二代对G+菌作用较强，对 G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效；2.第三代和第四代对G-菌作用较强，对G+菌作用弱作用原理：与青霉素类抗生素相同与细菌细胞膜上的PBPs结合 制粘肽的形成 阻碍细胞壁合成 杀菌药Company Logo（三）临床应

13、用 第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏 感菌所致的轻、中度感染第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及敏感菌所致感染，一般革兰阴性杆菌 感染可作首选药 第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性杆菌感染 Company Logo（四）不良反应1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏2.肾毒性：第一代多见 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等3.静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；防治：Vit K4.高钠血症：大量静脉注射钠盐5.其他：“醉酒样”反应、二重感染等Company Logo（五）各代头孢菌素的特点第一代头

14、孢菌素 1.体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低；2.抗菌谱：对G+菌（含耐药金葡菌）作用强 24 代头孢菌素 对G-菌作用弱 对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效 3.酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对_内酰胺酶稳定性24代 头孢4.不良反应：有肾毒性Company Logo第二代头孢菌素1.抗菌谱 G+菌：作用与第一代相仿或稍逊；G-菌：比第一代强；铜绿假单胞菌：无效厌氧菌：部分药物有效2.对多种_内酰胺酶稳定3.肾毒性较第一代降低Company Logo第三代头孢菌素1.分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液；t1/2延长2.G+菌：作用不及第一代和第二代G-菌：强于第一代和第二代 铜绿假单胞菌及厌

15、氧菌：有较强作用 对多种_内酰胺酶高度稳定4.对肾脏基本无毒性Company Logo第四代头孢菌素1.对革兰阴性菌作用较强2.对_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的酶稳定3.无肾脏毒性Company Logo化学结构：-内酰胺环 杂环药物分类：（一）头霉素类（二）碳青霉烯类（三）氧头孢烯类（四）单环-内酰胺类抗生素（五）-内酰胺酶抑制剂Company Logo（一）头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin）头孢美唑（Cefmetazole）1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效；2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染Company Logo（

16、二）碳青霉烯类亚胺培南（Imipenem)1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑 制剂西司他丁合用4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染Company Logo-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（Clavulanic Acid）舒巴坦（Sulbactam）1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰 胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解；2、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导 的-内酰胺酶作用弱；3、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染Company Logo1、青霉素类分为哪几类？2青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？3、青霉素的主要不良反应：最严重不良反应：首选抢救药物：3、青霉素过敏反应的防治措施4、头孢菌素类与青霉素相比的特点5、各代头孢菌素类发展的基本规律Company Logo