eha淋巴瘤 教学讲解课件.ppt

1、2013 EHA 淋巴瘤淋巴瘤北京大学第三医院血液科北京大学第三医院血液科淋巴瘤研究中心淋巴瘤研究中心克晓燕克晓燕慢性淋巴细胞白血病（慢性淋巴细胞白血病（CLL）弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（DLBCL）霍奇金淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤（HL）病毒相关的淋巴瘤病毒相关的淋巴瘤2013 EHA免疫学标记免疫学标记新的预后指标新的预后指标复发复发CLL的治疗策略的治疗策略慢性淋巴细胞白血病（慢性淋巴细胞白血病（CLL）sIgM通过细胞内途径（通过细胞内途径（BCR信号途径）影响肿瘤生物学特性信号途径）影响肿瘤生物学特性未突变型未突变型CLL中，可上调中，可上调myc及及cyclin D2表达表达

2、,与肿瘤细胞增与肿瘤细胞增殖、凋亡和代谢相关殖、凋亡和代谢相关可增加抗凋亡蛋白可增加抗凋亡蛋白MCL1表达，同时通过磷酸化作用使凋亡表达，同时通过磷酸化作用使凋亡前期相关蛋白前期相关蛋白BIM失活，增加肿瘤细胞生存失活，增加肿瘤细胞生存 因此，抑制因此，抑制sIgM的的BCR信号途径对肿瘤治疗具有临床意义信号途径对肿瘤治疗具有临床意义免疫学标记免疫学标记CLL发病早期：发病早期：12+，del13q，MYD88突变突变疾病发展过程中：疾病发展过程中：ATM、TP53突变、突变、SF3B1下列基因改变对于氟达拉滨治疗复发下列基因改变对于氟达拉滨治疗复发 CLL患者应用阿仑患者应用阿仑单抗及异基因

3、造血干细胞移植疗效无判断作用单抗及异基因造血干细胞移植疗效无判断作用 TP53基因的缺失和突变是目前公认预后最差的基因的缺失和突变是目前公认预后最差的 指标指标，患者对于烷化剂、嘌呤类似物，患者对于烷化剂、嘌呤类似物美罗华效果不佳美罗华效果不佳 NOTCH1/SF3B1：临床预后差，：临床预后差，R-FC治疗不获益治疗不获益 ATM缺失或突变：预后差缺失或突变：预后差新的预后指标新的预后指标BinetA组高危患者（组高危患者（sTK 10U/l,IGHV未突变型未突变型,del11q,del17p,trisomy12具有具有2项以上为高危患者）需接受治疗而项以上为高危患者）需接受治疗而非观察等

4、待非观察等待IGHV 未突变型、未突变型、IGHV4-39 、del13q14、CD3830%、ZAP7020%、受累淋巴结数量及大小、临床分期及、受累淋巴结数量及大小、临床分期及LDH水平水平是是Richter综合征发生具有预后作用综合征发生具有预后作用CLL向向Richter综合征转化高危因素综合征转化高危因素 端粒长度缩短端粒长度缩短 具有具有CD38和和LRP4基因表达基因表达 NOTCH1基因突变为基因突变为新的预后指标新的预后指标复发复发CLL的治疗策略的治疗策略治疗选择取决于治疗选择取决于 CR1持续时间持续时间 病人能否耐受病人能否耐受 FISH结果结果复发后治疗：复发后治疗：

5、1、FCR：Badoux等等234例复发患者，例复发患者，OR74%,PFS21月月 REACH试验比较试验比较FCR与与FC化疗效果，化疗效果，OS(70%vs58%)，CR(24%vs13%)PFS(30.6m vs20.6m)2、BR：常用于氟达拉滨治疗失败患者：常用于氟达拉滨治疗失败患者 Fischer等研究，等研究，OR59%，CR9%，EFS14.5m 3、Ofatumumab（人源化（人源化CD20单克隆抗体）：单克隆抗体）：用于氟达拉滨及阿伦单抗治疗失败患者，用于氟达拉滨及阿伦单抗治疗失败患者，OR50%4、来那度胺：、来那度胺：剂量剂量10-25mg/日日 联合美罗华治疗：联

6、合美罗华治疗：Ferrajoli等研究等研究 ORR64%5、BTK抑制剂：抑制剂：Ibrutinib：作用于：作用于Brutons酪氨酸激酶酪氨酸激酶b期临床试验：期临床试验：ORR 71%，CR2%与其他药物联合：与其他药物联合：BR联合，联合，ORR83%美罗华，美罗华，ORR91%,CR3%复发复发CLL的治疗策略的治疗策略复发复发CLL的治疗策略的治疗策略6、P13K激酶抑制剂？激酶抑制剂？idelalisib (GS-1101,CAL-101)b期临床试验：期临床试验：ORR50%，PR24%联合应用：与联合应用：与 ofatumumab联合联合ORR94%与与rituximab

7、联合联合 ORR 79%与与bendamustine联合联合ORR 78%与与BR联合联合ORR87%副作用：骨髓抑制及感染副作用：骨髓抑制及感染7、DLI：用于：用于HSCT移植后患者，注意移植后患者，注意GVH发生发生8、CARs弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(DLBCL)发病机制发病机制经典和新的预后因素经典和新的预后因素目前的治疗方案以及潜在的靶标目前的治疗方案以及潜在的靶标最新的最新的DLBCL高通量测序结果高通量测序结果MLL2（组蛋白甲基转移酶）突变（组蛋白甲基转移酶）突变MEF2B（编码组蛋白乙酰化的转录因子）突变（编码组蛋白乙酰化的转录因子）突变组蛋白和非组蛋白乙酰转移酶

8、组蛋白和非组蛋白乙酰转移酶CREBBP和和EP300突变突变基因组缺失基因组缺失MYD88,CARD11,EZH2突变；突变；PI3K通路失调，通路失调，PIK3CD偶发突变偶发突变10%DLBCL具有具有MYC易位易位MYC易位的易位的DLBCL中中30%具有具有MYC重排伴随出现重排伴随出现BCL6,PAX5,IKAROSMYC/BCL6/BCL2的表达加上的表达加上MYC易位对易位对DLBCL具有一具有一定的诊断价值定的诊断价值MYC重排在重排在CHOP样治疗中（包括样治疗中（包括R-CHOP）提示生存）提示生存时间短，预后差时间短，预后差DLBCL中中MYC的表达及其作用的表达及其作用

9、shRNA文库筛选表明文库筛选表明10%ABC有有DLBCL亚型的基因表达谱差异亚型的基因表达谱差异GCB-DLBCLABC-DLBCLCD10,BCL-6易位或突变易位或突变18q上上BCL2位点扩增位点扩增t(14;18),BCL-2上调上调CDKN2A(INK4A-ARF)位点缺失位点缺失染色体染色体2p中中REL位点的扩增位点的扩增SPIB扩增扩增PTEN位点的基因组缺失位点的基因组缺失RDM1(Blimp-1)下调下调miR-17-92扩增扩增NFkB通路激活通路激活 PTEN和和PI3K上调上调BCL-XL,c-IAP1,c-IAP2,c-FLIP,IRF-4高表达高表达蛋白甲基转

10、移酶蛋白甲基转移酶EZH2突变突变TNFAIP3（通路负性调节）基因突变（通路负性调节）基因突变/缺失缺失CARD11突变突变国际预后指数IPI原来的预后因素原来的预后因素-国际预后指数（国际预后指数（IPI）新的不良预后因素新的不良预后因素-性别（男性）性别（男性）-年龄年龄80-组织学亚型组织学亚型(免疫母细胞型、浆母细胞型免疫母细胞型、浆母细胞型DLBCL)-老年人老年人EBV+的的DLBCL-MYC打击打击-MYC和和BCL2的表达的表达-骨骼或中枢累及骨骼或中枢累及-分子预后因素分子预后因素DLBCL目前的治疗策略 标准治疗：标准治疗：6-8个疗程的个疗程的R-CHOP21新的治疗靶

11、标及策略Bortezomib联合联合DA-EPOCH治疗复发治疗复发/难治难治DLBCLBruton酪氨酸激酶酪氨酸激酶(BTK)抑制剂抑制剂Ibrutinib在在ABC-DLBCL不同类型基因突变患者中的反应率不同类型基因突变患者中的反应率Lenalidomide ABC 亚型的反应率是亚型的反应率是55%，GCB者只有者只有9%体外实验证实它通过对体外实验证实它通过对IRF4 作用提高作用提高IFN的产生来选的产生来选择性杀死择性杀死ABC-DLBCL 细胞系细胞系新药及化疗方案新药及化疗方案药物或方案药物或方案针对疾病针对疾病作用机制或靶点作用机制或靶点疗效疗效IRAK4 的小分的小分子

12、抑制剂子抑制剂ABC亚型亚型MYD88突变突变抑制抑制NF-kB通路通路DA-EPOCH-RGCB亚型亚型抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶 II 和和BCL-6HIV+GCB 5 年年EFS 95%GCB 5 年年EFS 100%Enzastaurin 联合联合R-CHOP难治难治/复发复发DLBCLPKC不佳不佳GS1101(PI3K p110的小分的小分子抑制剂子抑制剂)DLBCLPI3K/AKT/mTOR 通路通路霍奇金淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤（HL）生物学特征及诊断生物学特征及诊断FDG PET/CT 在在HL诊疗中的作用诊疗中的作用HL治疗的远期风险治疗的远期风险FDG PET/CT 在在H

13、L诊疗中的作用诊疗中的作用疾病分期：疾病分期：更敏感，在发现结外器官、骨髓受累方面比传统方法具有更敏感，在发现结外器官、骨髓受累方面比传统方法具有更高的敏感性更高的敏感性早期早期HL放疗的选择放疗的选择 化疗后经化疗后经PET/CT重新扫描化疗前分期时初始重新扫描化疗前分期时初始PET/CT显像显像的淋巴结体积，更精确的确定初始受累范围或淋巴结的淋巴结体积，更精确的确定初始受累范围或淋巴结评估预后及化疗敏感性评估预后及化疗敏感性 优于传统的优于传统的IPSFDG PET/CT 在在HL诊疗中的作用诊疗中的作用FDG PET/CT为基础的风险调整治疗为基础的风险调整治疗 很多临床试验支持很多临床

14、试验支持2周期化疗后周期化疗后FDG-PET评估后进行方案调整评估后进行方案调整指导进展期指导进展期HL化疗后巩固性放疗的选择化疗后巩固性放疗的选择 HD15 临床试验证实临床试验证实PET阴性的进展期可以不进行巩固性放疗阴性的进展期可以不进行巩固性放疗HL的随访的随访 检测无症状检测无症状HL患者复发的最敏感指标患者复发的最敏感指标难治难治/复发复发HL二线治疗中的应用二线治疗中的应用 HDT/ASCT前进行前进行PET检查，阳性患者检查，阳性患者PFS 31%-41%，阴性患，阴性患者者PFS 73%-82%ASCT后，后，PET/CT对于指导供者淋巴细胞输注上有指导作用对于指导供者淋巴细

15、胞输注上有指导作用二次肿瘤二次肿瘤1995年以前治疗的年以前治疗的HL患者患者 实体瘤：实体瘤：45-80/万人万人/年（乳腺癌、肺癌年（乳腺癌、肺癌-Mantle RT；肺癌、胃肠道肿瘤肺癌、胃肠道肿瘤-alkylating agents）白血病白血病 alkylating agents 非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤高风险因素高风险因素 随着时间的延长女性多于男性随着时间的延长女性多于男性 年轻患者多于老年患者年轻患者多于老年患者(特别是初始治疗年龄特别是初始治疗年龄20 岁岁)HL治疗的远期风险治疗的远期风险生存期大于生存期大于5年患者年患者与同期普通人群实与同期普通人群实体瘤发生率的对比

16、体瘤发生率的对比心血管疾病心血管疾病冠状动脉性心脏病、血管病变冠状动脉性心脏病、血管病变35-45 Gy mantle RT 心脏疾病累及发生率心脏疾病累及发生率5%-10%15%35%cumulative risksHL治疗的远期风险治疗的远期风险HL治疗的远期风险治疗的远期风险生育能力生育能力 MOPP/ABV方案明显增加了无精症、卵巢方案明显增加了无精症、卵巢早衰的风险早衰的风险其他远期风险其他远期风险 中风中风 甲状腺功能障碍甲状腺功能障碍 肺功能损伤肺功能损伤 畸形畸形 乏力乏力HL现代放疗方法现代放疗方法(A)and(B)Mantle field and INRT for a pa

17、tient with arge mediastinal bulk.(C)and(D)Mantle fields and INRT for the same patient with a small mediastinal tumor.Reduction in integral dose to normal tissues with mantle RT versus IFRT.HL治疗选择治疗选择初始治疗选择需要考虑的因素初始治疗选择需要考虑的因素 患者年龄患者年龄 性别性别 疾病分布情况疾病分布情况 合并的心血管疾病危险因素合并的心血管疾病危险因素 是否需要保存生育功能是否需要保存生育功能新的

18、选择新的选择 抗抗CD30抗体抗体:难治难治/复发复发HL治疗治疗CR率率34%质子治疗：减少心脏照射剂量，同时对于女性乳质子治疗：减少心脏照射剂量，同时对于女性乳房的照射范围也有所减少房的照射范围也有所减少遗传因素与治疗相关毒性的关系遗传因素与治疗相关毒性的关系 ATM 基因与放疗的敏感性相关基因与放疗的敏感性相关 儿童儿童HL患者，患者，6q21染色体异常会增加染色体异常会增加RT后长期生后长期生存后二次肿瘤的发生率（但仅限于儿童）存后二次肿瘤的发生率（但仅限于儿童）HL治疗选择治疗选择病毒相关的淋巴瘤病毒相关的淋巴瘤HAART时代的时代的HIV相关淋巴瘤相关淋巴瘤HCV相关淋巴瘤相关淋巴

19、瘤EBV相关淋巴瘤相关淋巴瘤HAART时代的时代的HIV相关淋巴瘤相关淋巴瘤 高活性抗逆转录病毒疗法（高活性抗逆转录病毒疗法（HAART）的问世，可以）的问世，可以将治疗普通人群的化疗方案用于将治疗普通人群的化疗方案用于HIV患者患者，但，但也可也可能增加毒副反应风险能增加毒副反应风险选择适当的选择适当的HAART组合组合预防性应用抗生素预防性应用抗生素是否感染是否感染HIV的的HL患者疗效比较患者疗效比较HIV+难治复发淋巴瘤患者的大剂量化疗难治复发淋巴瘤患者的大剂量化疗+自体干细胞自体干细胞移植移植HCV诱导的淋巴增殖性疾病发病机制诱导的淋巴增殖性疾病发病机制HCV相关淋巴瘤相关淋巴瘤HC

20、V阳性的惰性淋巴瘤阳性的惰性淋巴瘤 抗病毒药物可有效治疗抗病毒药物可有效治疗，尤其是脾边缘区淋巴瘤尤其是脾边缘区淋巴瘤,整体反整体反应率约应率约75%HCV阳性的阳性的弥漫大弥漫大B淋巴瘤淋巴瘤 抗病毒治疗抗病毒治疗疗效欠佳疗效欠佳 化疗后肝损伤相关的临床问题也未完全阐明化疗后肝损伤相关的临床问题也未完全阐明HCV相关的惰性相关的惰性B细胞淋巴瘤中抗病毒治疗代替抗淋细胞淋巴瘤中抗病毒治疗代替抗淋巴瘤治疗的疗效巴瘤治疗的疗效HCV感染相关的感染相关的DLBCLEBV相关淋巴瘤发病机制相关淋巴瘤发病机制EBV相关淋巴瘤发病机制相关淋巴瘤发病机制EB病毒潜伏期蛋白能够病毒潜伏期蛋白能够影响影响关键的

21、细胞途径关键的细胞途径,促进感染细胞促进感染细胞的增殖和存活，同时损害抗病毒免疫反应的增殖和存活，同时损害抗病毒免疫反应类似的效果也可能由类似的效果也可能由EB病毒编码的微病毒编码的微RNA引起，尤其在限引起，尤其在限制性表达病毒蛋白的淋巴瘤中制性表达病毒蛋白的淋巴瘤中最近的最近的研究研究认为只有潜伏期认为只有潜伏期EB病毒感染与病毒感染与EB病毒所致淋巴病毒所致淋巴组织增生相关组织增生相关裂解的裂解的EBV复制，也可引起复制，也可引起EB病毒相关淋巴组织增生病毒相关淋巴组织增生第四届华北地区血液学会议第四届华北地区血液学会议-淋巴瘤专题研讨会淋巴瘤专题研讨会日程安排日程安排 北京北京 201

22、3.07.19T T细胞淋巴瘤专场细胞淋巴瘤专场 主持：克晓燕教授、李薇教授主持：克晓燕教授、李薇教授08:05-08:3508:05-08:35T T细胞淋巴瘤合并细胞淋巴瘤合并HPSHPS的治疗策略的治疗策略王昭教授王昭教授08:35-09:0508:35-09:05移植在淋巴瘤中的应用移植在淋巴瘤中的应用于力教授于力教授09:05-09:2509:05-09:25难治血管免疫母难治血管免疫母T T细胞淋巴瘤经验分享细胞淋巴瘤经验分享张巧花教授张巧花教授09:25-09:4509:25-09:45复发复发T T淋母伴嗜酸细胞增多的治疗及进展淋母伴嗜酸细胞增多的治疗及进展景红梅教授景红梅教授

23、B B细胞淋巴瘤专场细胞淋巴瘤专场 主持：杨林花教授、李晓玲教授主持：杨林花教授、李晓玲教授09:55-10:2509:55-10:25B B细胞淋巴瘤病理学进展细胞淋巴瘤病理学进展王晋芬教授王晋芬教授10:25-10:5510:25-10:55套细胞淋巴瘤治疗进展及套细胞淋巴瘤治疗进展及EHAEHA会议亮点会议亮点邱录贵教授邱录贵教授10:55-11:2510:55-11:25CLLCLL：从分子生物学到临床诊疗的突破：从分子生物学到临床诊疗的突破任汉云教授任汉云教授卫星会卫星会 北方淋巴瘤协作组临床试验交流北方淋巴瘤协作组临床试验交流 主持：陈文明教授、张学军教主持：陈文明教授、张学军教授

24、授11:25-11:3511:25-11:35R-CCOPR-CCOP方案治疗方案治疗DLBCLDLBCL临床试验交流临床试验交流北京大学肿瘤医院北京大学肿瘤医院11:35-11:4011:35-11:40EPOCHEPOCH与与DVIP+L-ASPDVIP+L-ASP交替应用于外周交替应用于外周T T细胞淋巴瘤治细胞淋巴瘤治疗的临床研究、减量疗的临床研究、减量Hyper-CVADHyper-CVAD治疗非生发中心来治疗非生发中心来源源DLBCLDLBCL的临床研究的临床研究307307医院医院11:40-11:4511:40-11:45BEACOPBEACOP方案治疗方案治疗DLBCLDLB

25、CL临床试验交流临床试验交流北医三院北医三院11:45-11:5011:45-11:50DGPTDGPT方案随机对照方案随机对照CHOPCHOP治疗治疗PTCLPTCL临床试验交流临床试验交流郑州大学一附院郑州大学一附院第四届华北地区血液学会议第四届华北地区血液学会议-淋巴瘤专题研讨会淋巴瘤专题研讨会日程安排日程安排 北京北京 2013.07.19高度侵袭性淋巴瘤专场高度侵袭性淋巴瘤专场 主持：周道斌教授、高玉环教授主持：周道斌教授、高玉环教授13:30-14:0013:30-14:00ALLALL的生物学及治疗进展的生物学及治疗进展江滨教授江滨教授14:00-14:3014:00-14:30

26、儿童淋母淋巴瘤的治疗进展儿童淋母淋巴瘤的治疗进展张永红教授张永红教授14:30-14:5014:30-14:50浆样树突细胞淋巴瘤的诊断及治疗浆样树突细胞淋巴瘤的诊断及治疗克晓燕教授克晓燕教授侵袭性淋巴瘤专场侵袭性淋巴瘤专场 主持：何小慧教授、宋永平教授主持：何小慧教授、宋永平教授15:00-15:3015:00-15:30DLBCLDLBCL的治疗进展的治疗进展朱军教授朱军教授15:30-16:0015:30-16:00病毒相关性淋巴瘤病毒相关性淋巴瘤张伟京教授张伟京教授16:00-16:2016:00-16:20DLBCLDLBCL病例总结病例总结秦燕教授秦燕教授卫星会卫星会 病例讨论及交流病例讨论及交流 主持：王景文教授、薛宏伟教授主持：王景文教授、薛宏伟教授16:20-16:4016:20-16:40难治性难治性T T细胞淋巴瘤病例治疗经验分享细胞淋巴瘤病例治疗经验分享张蕾教授张蕾教授16:40-17:0016:40-17:00原发纵膈淋巴瘤诊断的思考原发纵膈淋巴瘤诊断的思考郑文教授郑文教授17:00-17:0517:00-17:05大会总结大会总结克晓燕教授克晓燕教授