Nankai抗菌药与抗真菌药课件.ppt

1、本章要点本章要点掌握喹诺酮类抗菌药的构效关系和抗菌作用机理；掌握喹诺酮类药物结构与毒性的关系；掌握磺胺类药物及抗菌增效剂抗菌的作用原理；掌握代谢拮抗及生物电子等排的概念及应用；掌握链霉素的毒性；掌握利福霉素的构效关系及利福平的结构特征；掌握环丙沙星、左氧氟沙星、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、甲硝唑、异烟肼、氟康唑的结构式、性质及临床用途；掌握磺胺甲噁唑的合成方法。抗菌药和抗真菌药抗菌药和抗真菌药启示录中的四骑士，他们预告了世界的末日。紧跟着战争、饥荒、死亡奔驰的是最可怕的一个骑士瘟疫。“一巷百余家，无一家仅免，一门数十口，无一口仅存者”。病源性微生物对人类的危害极大。细菌、病毒和瘟疫细菌、病毒和瘟疫p

2、通过一代又一代人的艰苦探索，许多曾经给人类带来毁灭性打击的传染病，现在已经完全被人类征服。p但是灭而不绝的病原体从来就没有停止过寻找出路，人类自身的问题让濒临灭绝甚至是似乎销声匿迹的古典传染病，又绝处逢生。滥用抗生素、疗程不完整、医疗体制不完善、卫生教育不完备等，都有助于各种抗药性病原的基因重组，进而产生具有多重抗药性的新病原，并形成新的病种。p“病菌比人聪明”这个看上去不合逻辑的逻辑，每一天都在给我们带来严酷的考验。细菌、病毒和瘟疫细菌、病毒和瘟疫理想的抗菌药和抗真菌药理想的抗菌药和抗真菌药能选择性的杀死病原微生物，而不能伤害人体。能选择性的杀死病原微生物，而不能伤害人体。p世界每年有50%

3、的抗生素被滥用，中国则接近80%。p上世纪60年代，每年死于感染性疾病的人数约600万，本世纪初上升到2000万。p滥用抗生素是出现超级细菌的原因。抗生素诞生之初曾是杀菌的神奇武器，但细菌也逐渐进化出抗药性，近年来屡屡出现能抵抗多种抗生素的超级细菌。由于新型抗生素的研发速度相对较慢，对付超级细菌已经成为现代医学面临的一个难题。流感流感1918年，一场致命的流感席卷年，一场致命的流感席卷全球，造成了全球，造成了2000万至万至5000万人万人死亡。尽管这场流感在死亡。尽管这场流感在美国美国被称为被称为“西班牙女士西班牙女士”，但是它似乎首先起，但是它似乎首先起源于美国，有可能是从猪身上传播的。源

4、于美国，有可能是从猪身上传播的。在那一年，近在那一年，近1/4的美国人得了流感，的美国人得了流感，导致导致50多万人死亡，几乎一半的死多万人死亡，几乎一半的死者是健康的年轻人。者是健康的年轻人。人类历史上十大传染病死亡事件人类历史上十大传染病死亡事件1 像羊群一样地死亡着雅典大瘟疫像羊群一样地死亡着雅典大瘟疫2 多种瘟疫集体爆发多种瘟疫集体爆发安东尼瘟疫安东尼瘟疫3 世界第一次大规模鼠疫世界第一次大规模鼠疫查士丁尼瘟疫查士丁尼瘟疫4 肆虐三百年，死亡近两亿欧洲黑死病肆虐三百年，死亡近两亿欧洲黑死病5 灭绝印第安人的天花灭绝印第安人的天花6 肆虐两个世纪的黄热病肆虐两个世纪的黄热病7 无法估量的

5、损失霍乱横行的无法估量的损失霍乱横行的19世纪世纪8 20世纪人类的噩梦世纪人类的噩梦西班牙西班牙大流感大流感9 战争的帮凶战争的帮凶俄国俄国斑疹伤寒斑疹伤寒10 仍在肆虐的瘟疫疟疾仍在肆虐的瘟疫疟疾抗菌药和抗真菌药抗菌药和抗真菌药阻碍细胞壁的合成:青霉素类头孢菌素类阻碍蛋白质的合成:氨基糖苷类四环素类氯霉素红霉素mRNA影响RNA的合成:利福平抑制DNA合成:喹诺酮类影响叶酸的合成:磺胺类TMP影响细胞膜的通透性:两性霉素B制霉菌素类等抗菌药物的发展抗菌药物的发展磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药对药物化学理论的发展做出了巨大的贡献.为人类的健康事业做出了极大的贡献，至今仍广泛应用，但易出现耐药性、过

6、敏。抗菌括性强，有些甚至超过头孢菌素的抗菌能力。抗生素抗生素喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药1930s1940s1960s1234磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂其它类抗菌药其它类抗菌药抗结核药抗结核药内容提要内容提要5抗真菌药抗真菌药喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药(antimicrobial quinolones)已经成为仅次于-内酰胺抗生素的抗菌药。1962年，发现萘啶酸(nalidixic acid)具有抗菌作用，萘啶酸的结构类型不同于其他抗菌药的结构类型。萘啶酸萘啶酸目前已经合成十多万个喹诺酮类化合物，其中已开发出十多种常用

7、的喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用可与优良的半合成头孢菌素媲美；较强的抗菌活性、良好的口服生物利用度、分布广、蛋白结合率低。应用范围广。NNH3CCOOHCH3O基本结构XNOOOHR1R3R2R4羧基酮基可引入不同的取代基第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药喹诺酮类药物按照化学结构，可以分为萘啶酸类、噌啉羧酸类、吡啶并嘧啶羧酸和喹啉羧酸类。NoImageNoImageNNNR7COOHR1ONoImage萘啶酸类萘啶酸类噌啉羧酸类噌啉羧酸类吡啶并嘧啶羧酸类吡啶并嘧啶羧酸类喹啉羧酸类喹啉羧酸类吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸吡哌酸 喹啉羧酸类

8、喹啉羧酸类:诺氟沙星诺氟沙星 NNNCH3COOHON NNH NOFC O O HC H3 结构分类结构分类 NNH3CCOOHOCH3萘啶酸类萘啶酸类:依诺沙星依诺沙星 NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸类噌啉羧酸类:西诺沙星西诺沙星喹诺酮药物的开发始于抗疟药氯喹的发喹诺酮药物的开发始于抗疟药氯喹的发现现.对氯喹进行结构改造得到对氯喹进行结构改造得到7-氯氯-1-乙基乙基-4-氧代氧代-喹啉喹啉-3-羧酸羧酸,发现其有抗菌活性发现其有抗菌活性.NClNNHNOOOHCl第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药经过十多年的努力,已上市的氟喹诺酮类药物有12 个,它们是诺氟沙星、培氟沙星、氧氟

9、沙星、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、托氟沙星(tosufloxacin)、氟罗沙星、芦氟沙星(rufloxacin)、那氟沙星(nadifloxacin)、斯帕沙星(sparfloxacin)和左氟沙星(levofloxacin)第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药一、发展一、发展30-4030-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成合成55005500个化合物，个化合物，2020余种药物上市余种药物上市 4040年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物年代抗生

10、素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物1010余种余种在抗虐药氯喹的结构改造中，于在抗虐药氯喹的结构改造中，于19621962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至新领域。至7878年合成十几万化合物，上市年合成十几万化合物，上市1010余种药物余种药物 70 70年代吡哌酸临床用于治疗由年代吡哌酸临床用于治疗由G G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。19781978年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左年诺氟沙星（氟哌酸

11、）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物喹诺酮类药物，含氟喹诺酮喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市药物上市1010余种。余种。NDAcinoenoxnorfPPAoflociproLevopefllemoflerspartosutematravclinsitagemipazubaloprulmoxigatigrepgarequininerufdifami苯吡啶苯吡啶奈啶酮奈啶酮泌尿感染泌尿感染阴性菌感染阴性菌感染广谱药物广谱药物呼吸喹诺酮呼吸喹诺酮第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹

12、诺酮类抗菌药喹诺酮抗菌药的发展喹诺酮抗菌药的发展从抗菌作用及活性的进程看，喹诺酮药物可以分为四代。从抗菌作用及活性的进程看，喹诺酮药物可以分为四代。第一代第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征为抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌几乎没有作用，抗菌活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性大，易产生耐药性。NClHNNCH3CH3CH3抗疟药抗疟药_氯喹氯喹NNOCOOHCH3H3C萘啶酸萘啶酸NNNOCOOHCH3N吡咯酸吡咯酸第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药第二代第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征为抗菌活性增强，不仅抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌也有效，对绿脓杆菌有效。药代动力学也得以改善，耐

13、药性低、毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染和耳鼻喉感染。NNOOCOOHCH3ONNNOCOOHCH3HNN西诺沙星西诺沙星吡哌酸吡哌酸第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药分子中引入碱性的哌嗪基团，并在哌嗪环上稍有修饰，使得整个分子的碱性和水溶性增加，其抗菌活性增加6位中引入氟原子能增加喹诺酮药物与DNA聚合酶的作用，增加进入细菌细胞的通透性，抗菌活性增加，其中诺氟沙星是第一个氟喹诺酮类药物。第二代喹诺酮类药物显著特征是具有良好的抗革兰阴性菌活性，具有较宽的抗菌谱。NOFCOOHCH3HNNNOFCOOHHNNNOFCOOHNNH3COCH3诺氟沙星诺氟沙星环丙沙星环丙沙星氧

14、氟沙星氧氟沙星第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药第三代第三代和第四代第四代喹诺酮抗菌药具有更新颖和复杂的结构，明显增加了抗革兰阳性菌的活性，特别是抗厌氧菌的活性。药代动力学特征也有明显改善；化学结构特征：6位引入氟原子，1、5、8位上取代基的改变，7位哌嗪基被其电子等排体取代。NNH2FFNCOOHOHNH3CCH3sparfloxacingatifloxacinNFOCH3NCOOHOHNH3CNFNCOOHOHOCH3nadifloxacin第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药NOCOOHOCH3FNNHHHNOCOOHClFNFH2N莫西沙星和西他沙星被成为第四代喹诺酮类药

15、物。moxifloxacinsitafloxacin左氧氟沙星Levofloxacin洛美沙星Lomefloxacin依诺沙星Enoxacin托氟沙星Tosufloxacin帕珠沙星Pazufloxacin加替沙星Gatifloxacin培氟沙星Pefloxacin替马沙星Temafloxacin芦氟沙星Rufloxacin氟罗沙星Fleroxacin司氟沙星Sparfloxacin那氟沙星Nadifloxacin格帕沙星Grepafloxacin曲伐沙星Trovafloxacin莫西沙星Moxifloxacin巴洛沙星Balofloxacin吉米沙星Gemifloxacin NNCOOHHN

16、FOH3COC H3NNCOOHHNFOCH3 Gatifloxacin Pefloxacin NNCOOHNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3 ofloxacinSparfloxacin 加替沙星诺氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前临床使用的药物目前临床使用的药物 NNNCOOHFOH2NNH3CO Gemifloxacin NNCOOHFOOCH3NHHH NCOOHFONHNH3CCH3 MoxifloxacinGrepafloxacin 格帕沙星吉米沙星莫西沙星C2H5BANOCOOH12356874FNNH环丙沙星结构改造得到的药物环丙沙星结构改造得到的药物抗菌谱广：

17、抗菌谱广：G G+,G,G-,肺炎支原体肺炎支原体,肺炎衣原体肺炎衣原体,厌氧菌厌氧菌,分支杆菌（抗结核）分支杆菌（抗结核）,军团菌等军团菌等作用机制：抑制细菌作用机制：抑制细菌DNADNA的合成的合成,和和DNADNA的螺旋酶结合的螺旋酶结合口服生物利用度高：药动学特性口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定体内代谢稳定,t t1/21/2长长,方便方便对组织和吞噬细胞渗透强对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广体内分布广,适应症广。适应症广。由一代作用于泌尿系由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各肠道到三代的全身各 系统疾病的治疗系统疾病的治疗,对脑膜炎对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用骨髓炎疾病有

18、作用抗菌谱是由抗菌谱是由 G G-到到G G+喹诺酮类药的用途喹诺酮类药的用途抗菌作用抗菌作用:和和-内酰胺类比内酰胺类比,对对G G+弱（尤其肠球菌弱（尤其肠球菌,链球菌等链球菌等;耐药菌出现耐药菌出现,缩短药物生命周期缩短药物生命周期胃肠道副作用胃肠道副作用:恶心恶心,呕吐等呕吐等,加替沙星副作用小加替沙星副作用小中枢神经系统副作用中枢神经系统副作用:头痛头痛,眩晕等（发生率眩晕等（发生率0.5%0.5%）皮肤及光敏毒性皮肤及光敏毒性:引起红斑引起红斑,瘙痒皮肤病瘙痒皮肤病,发生率发生率1%,1%,暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹软骨毒性软骨毒性:对

19、未成熟关节软骨抑制作用对未成熟关节软骨抑制作用,16,16岁以下禁用岁以下禁用 因与因与MgMg发生螯合，儿童缺发生螯合，儿童缺MgMg，关节软骨生长受阻，关节软骨生长受阻缺点：缺点：抑制细菌抑制细菌DNADNA螺旋酶（螺旋酶（gyrase)gyrase)和拓扑异构酶和拓扑异构酶IV,IV,从而影响从而影响DNADNA的正常形态与功能，达到抗菌的目的。的正常形态与功能，达到抗菌的目的。DNADNA螺旋酶（螺旋酶（gyrase)gyrase)又称拓扑异构酶又称拓扑异构酶DNADNA回旋酶创建负超螺旋，有助于在复制过程中稳定回旋酶创建负超螺旋，有助于在复制过程中稳定DNADNA的分离、防止过量和非

20、模板的双链卷曲。的分离、防止过量和非模板的双链卷曲。喹诺酮类药物作用的靶点喹诺酮类药物作用的靶点 DNADNA回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶IVIV DNA DNA回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶IVIV抑制剂抑制剂喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制染色体，长度约为1300m。细菌，大小一般在0.5-5 m第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药DNA以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体内，如果不卷紧，其长度远远超过细胞的大小，根本无法容纳在细胞中，也就无法进行正常的复制、转录、转运和重组。DNA螺旋酶的作用就是使DNA保持高度卷紧的状态，喹诺酮类药物抑制DNA回旋酶，从而影响

21、细菌DNA正常的形态和功能。另外，在一些特殊情况下，尽管DNA回旋酶基因发生突变，细菌也未对喹诺酮类产生耐药性，提示除抑制DNA回旋酶外，喹诺酮类药物还存在其他抗菌机制。其他抗菌机制。DNA Gyrase回旋酶X8NR5OCO-OR7FR1X8NR5OCO-OR7FR1X8NR5OCO-OR7FR1X8NR5OCO-OR7FR1AABB第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药细菌对喹诺酮类药物产生耐药性的机理细菌对喹诺酮类药物产生耐药性的机理长期使用喹诺酮类抗菌药，细菌就会对药物产生耐药性，这是由于细菌细胞壁的通透性发生了改变，细菌可以降低亲水性小孔的通透性或改变激活的输出泵，降低喹诺酮药物

22、在细胞内的浓度。目前未发现有酶可以降解喹诺酮类抗菌药。三、喹诺酮类药物的构效关系三、喹诺酮类药物的构效关系5Y67X8N1234OCOOHR5R6R7R8R1AB结构与活性的关系结构与活性的关系A A、B B环稠合而成环稠合而成A A环：芳香杂环，环：芳香杂环，4-4-酮酮-3-3-羧酸吡啶衍生物羧酸吡啶衍生物X X：C C原子或杂原子原子或杂原子N N1 1：有取代基：有取代基B B环：芳环、杂环（含取代基）环：芳环、杂环（含取代基）NXOCOOHBA1、结构通式、结构通式5Y67X8N1234OCOOHR5R6R7R8R1AB第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药(1)A环是抗菌作用必

23、需的基本药效结构，变化较小。其中3位-COOH和4位C=O是和DNA回旋酶和拓扑异构酶结合的部位，对于抗菌活性是不可缺少的。3位-COOH被以下基团取代，抗菌活性减弱。SOHOOOHOPOHOOHSNH2O O4位羰基被硫酮基、亚胺基等取代。抗菌活性减弱。SNH第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药5Y67X8N1234OCOOHR5R6R7R8R1AB(2)B环可以作较大改变。NOCOOHR5R6R7R8R1ABNNOCOOHR5R6R7R1ABNNNOCOOHR5R7R1AB并合的苯环并合的苯环并合的吡啶环并合的吡啶环并合的嘧啶环并合的嘧啶环第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药5

24、Y67X8N1234OCOOHR5R6R7R8R1AB(3)1位上若为脂肪烃基取代，以下取代基均可。CH3CH3FCH3OH1位上若为脂环烃取代，则：CH3CH3其中环丙基取代抗菌活性大于乙基衍生物。第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药1位N上的取代基还可以是苯基或其他芳香基团。苯取代时，其抗菌活性与乙基相似。FF2,4-二氟苯基取代较好，对革兰氏阳性菌作用较好。5Y67X8N1234OCOOHR5R6R7R8R1AB(4)2位上引入取代基，其活性减弱或消失。2位取代基由于空间位阻效应，干扰药物与受体结合。第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药5Y67X8N1234OCOOHR5R6

25、R7R8R1AB(5)5-位取代基中，氨基的抗菌作用最佳，其他基团取代时，活性减弱。NNH2FFNCOOHOHNH3CCH3sparfloxacin5位取代基对活性的影响是电性和立体因素综合的体现：5位取代基的存在，从空间张力来说可干扰4位羰基与靶位的结合，取代基越大干扰作用越强；从电效应方面考虑，向母核共轭键提供电子的取代基，可以使4位羰基氧原子上的电荷密度提高，增加与靶位的结合能力。第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药5Y67X8N1234OCOOHR5R6R7R8R1AB(6)6位上的取代基对喹诺酮类药物的活性影响的大小顺序为：F Cl CN NH2H6位为F的较6位为H的类似物，

26、其抗菌活性大30倍。6位F代化物使药物与细菌DNA回旋酶的亲和力增加2-17倍；对细胞壁的穿透性增加1-70倍。第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药5Y67X8N1234OCOOHR5R6R7R8R1AB(7)7位引入各种取代基均可增加抗菌活性，其中五元或六元杂环取代时，抗菌活性较好。尤其是哌嗪取代基最好。enoxacinpefloxacinNNFNCOOHOHNCH3NFNCOOHONCH3H3C哌嗪等取代基可以进一步加强化合物与细菌DNA回旋酶的结合能力，但同时加强对GABA受体的亲和力，产生中枢副作用。第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药5Y67X8N1234OCOOHR5R

27、6R7R8R1AB(8)8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳；取代与1位氮原子以烷氧基形成含氧杂环，可使活性增加，同时光毒性也增加，若有光学异构体，则其活性有明显的差异；若为甲基、甲氧基和乙基取代，则光毒性减少。NFNCOOHONH3CFFfleroxacinNFNCOOHONH3COCH3Hlevofloxacin构效关系构效关系可以引入氨基，但活性有所影响6位取代基对活性影响很重要，FClCN=NH2=H，F可比H大30倍以引入哌嗪基活性最好，其次为二甲氨基、甲基及卤素，可增大抗菌谱可以被供电子基及吸电子基取代，尚无规律可循，发现以F取代为最佳，也可与N形成

28、环状取代基，如吗啉环1位由烃基,环烃基取代增加活性，其中以乙基、氟乙基环丙基取代最佳基本母核，它必须与芳环或杂环骈合氧及羧基对活性是不可缺少的NHNNOOOHF123456781 1、4-4-酮酮-3-3羧酸必须基团羧酸必须基团2 2、A A、B B环必须稠合环必须稠合3 3、C-5C-5被被NHNH2 2取代，活性增加取代，活性增加4 4、C-6C-6引入引入F F，活性增加，活性增加5 5、C-7C-7引入侧链，抗菌谱广引入侧链，抗菌谱广 其中哌嗪活性最强其中哌嗪活性最强6 6、C-8C-8引入不同基团，毒性不引入不同基团，毒性不 同，同，F F大；大；OCHOCH3 3小小7 7、C-1

29、C-1为乙基或其电子等排，为乙基或其电子等排，活性强活性强喹诺酮类构效关系概括喹诺酮类构效关系概括5Y67X8N1234OCOOHR5R6R7R8R1AB第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药保持对革兰氏阴性菌的高度活性MIC:Minimal Inhibitory ConcentrationNOOHOR5FR7R8R1抗革兰阴性菌NH2NNCH3抗革兰阴性菌Cl,F,OCH3降低最小抑菌浓度 体积大的基团降低最小抑菌浓度抑制革兰阴性菌（E.大肠杆菌）的活性Drug MICCiprofloxacin 0.125-0.5Grepafloxacin 0.06-2Gatifloxacin 0.6第

30、一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药改善对革兰氏阳性菌的活性X8NOOHOR5FR7R1X=C,Cl,F,OCH3降低最小抑菌浓度 体积大的基团降低最小抑菌浓度Drug MICCiprofloxacin 0.5-2Sparfloxacin 0.125-0.5Moxifloxacin 0.01-0.5Temafloxacin 0.5-1Trovafloxacin 0.007-0.25CH3抗革兰阳性菌NNH2抗革兰阳性菌N抗革兰阳性菌FF抑制S肺炎球菌的活性第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药增加抗厌氧菌的活性X8NOOHOR5FR7R1Activity against B.fragi

31、lisDrug MICCiprofloxacin 2128Gatifloxacin 0.258Moxifloxacin 0.258Gemifloxacin 0.564Trovafloxacin 0.1258FFX=C OCH3X=N第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药喹诺酮药物结构与毒性的关系X8NCOOHR1R5FR7O与钙、镁、锌二价铁以及铝离子螯合抑制P-450F光毒性HNNHNNRRRR与GABA结合中枢渗透性增加N抑制P-450细胞色素细胞色素P450酶酶（cytochromeP450或CYP450,简称CYP450）一种末端加氧酶,参与甾醇类激素合成GABA（gamma-am

32、inobutyric acid）是一种神经递质，天然存在的非蛋白质氨基酸 第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药喹诺酮的代表药物喹诺酮的代表药物环丙沙星环丙沙星结构式和化学名结构式和化学名5678N1234OCOOHFNHN1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸酸碱性酸碱性药物中含有羧基和碱性基团，该化合物为两性化合物；溶于冰乙酸或其他稀酸，药用其盐酸盐和乳酸盐。应用应用具有较小的最低抑菌浓度，对大肠杆菌、绿脓杆菌等活性优于其他同类药物、头孢菌素和氨基糖苷类抗生素，对耐-内酰胺类或庆大霉素的病原菌也显效。左氧氟沙星左氧氟沙星 levofloxacinle

33、vofloxacin化学名：化学名：(S)-(-)-9-(S)-(-)-9-氟氟-2-2，3-3-二氢二氢-3-3-甲基甲基-10-(4-10-(4-甲基甲基 -l-l-哌嗪基哌嗪基)-7-)-7-氧代氧代-7-7H H-吡啶并吡啶并1,2,3-1,2,3-dede1,41,4苯并噁嗪苯并噁嗪-6-6-羧酸羧酸(S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7(S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-H-pyri

34、do1,2,3-pyrido1,2,3-dede-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。NNCOOHNFOOCH3HH3C第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药喹诺酮的代表药物喹诺酮的代表药物左氧氟沙星左氧氟沙星NOCOOHFNOCH3HNH3CNOCOOHFNONH3CCH3应用应用主要用于革兰阴性菌所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统和生殖系统感染，也可用于免疫损伤病人的预防感染。左氧氟沙星氧氟沙星（混旋体）左氧氟沙星活性为氧氟沙星的2倍，水溶性是其8倍，毒副作用是已上市该类药物中最小的

35、。诺氟沙星诺氟沙星Norfloxacin 氟哌酸氟哌酸NHNNOOOHFNCH3OOHONNHF结构特点结构特点哌嗪基哌嗪基氟原子氟原子1，4二氢二氢4吡啶酮吡啶酮3羧酸的药效基本结构羧酸的药效基本结构理化性质理化性质l在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶NOO HONNHFC H3（2 2）稳定性）稳定性室温下相对稳定室温下相对稳定 光照分解光照分解 脱羧脱羧 NCH3OOHONHNH2FNCH3OOHONH2FCHNCH3ONNHFNCH3OOHONNHF脱羧脱羧分解分解临床用途临床用途对对G+菌和菌和G-菌均有明显的抑制作用菌均有明显的抑制作用.尤其是对绿脓杆菌等

36、尤其是对绿脓杆菌等G-菌的作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素强菌的作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素强.临床上用于敏感菌所致的尿道、肠道等感染性疾病临床上用于敏感菌所致的尿道、肠道等感染性疾病.1974-901974-90年全球上市喹诺酮药年全球上市喹诺酮药7 7个个 氟哌氟哌,培氟培氟,环丙环丙,氧氟氧氟,美洛美洛,依诺等依诺等1991-20001991-2000年年9 9个个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等司帕、左氧、氟罗、曲伐等目前临床研究中目前临床研究中5050余种：方向余种：方向 增加对增加对G+G+作用作用 改善药动学，提高生物利用度改善药动学，提高生物利用度 降低光敏毒性，如降低光敏毒性，

37、如0404年上市的加替沙星年上市的加替沙星 研究新结构：研究新结构：N-1N-1非非N N；C-6C-6非非F F；C-7C-7连连C C新药研究概况新药研究概况5Y67X8N1234OCOOHR5R6R7R8R1AB5050年代年代:四环素大量使用四环素大量使用,出现四环素牙出现四环素牙,儿童孕妇禁用儿童孕妇禁用56-6056-60年年:反应停在日本反应停在日本,欧美用于妊娠反应欧美用于妊娠反应,产生大量海豹胎儿。产生大量海豹胎儿。70-8070-80年代年代:庆大霉素大量使用庆大霉素大量使用,造成耳聋患者造成耳聋患者0101年年:感冒药中含感冒药中含PPAPPA（苯丙醇胺（苯丙醇胺),),

38、引起心血管疾病引起心血管疾病曲伐沙星的退市曲伐沙星的退市:0707年鱼腥草等中药制剂年鱼腥草等中药制剂,因过敏性停产因过敏性停产医药界药品不良反应事件医药界药品不良反应事件所以新药上市后的再评价，所以新药上市后的再评价，不良反应检测的重要性不良反应检测的重要性第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药1、在喹诺酮类药物的结构中，哪些基团的存在会引起缺钙、贫血、缺锌等副作用（）A7位上的哌嗪基团B8位上的F取代基C3位上的羧基和4位的羰基D喹啉环2、喹诺酮类药物常见的副作用有（）A容易与其它药物相互作用B具有中枢神经毒性C容易引起缺钙、缺锌以及贫血D容易引起低血糖第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺

39、酮类抗菌药3、喹诺酮类药物的光毒性主要来源于几位取代基（）A5位 B6位 C7位 D8位4、以下哪个喹诺酮药物具有旋光异构体（）A环丙沙星B诺氟沙星C氧氟沙星D吡哌酸1234磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂其它类抗菌药其它类抗菌药抗结核药抗结核药内容提要内容提要5抗真菌药抗真菌药喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药开创了用化学药物开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元治疗感染疾病的新纪元建立了建立了抗代谢学说抗代谢学说磺胺药物及其增效剂磺胺药物及其增效剂对医药的两大贡献对医药的两大贡献第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元。使死亡率

40、很高的细菌性传染疾病得到了控制。这类药物从发现、应用及作用机理的建立，只有短短十几年的时间。开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径，对药物化学的发展起到了重要的作用。磺胺类药物用于临床以后，从其应用的副作用发现了具有磺胺结构的利尿药利尿药和降血糖药降血糖药。NHNHSOOClSH2NOO氢氯噻嗪H3CSNHNHNOOO格列齐特第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂一、磺胺类药物的发展一、磺胺类药物的发展1932年，Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定(sulfamidochrysoidine)，可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。1933年，报告了第一例用磺胺米柯定

41、的盐酸盐（百浪多息）治疗葡萄球菌引起的败血症。磺胺米柯定磺胺米柯定NH2H2NNNSNH2OO第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂为了改善磺胺米柯定的水溶性小，毒性大的缺点，后来合成了水溶性的百浪多息，取得了较好的治疗效果。HNNaO3SOHNSO3NaH3CONSNH2OO可溶性百浪多息可溶性百浪多息当时将抑菌的有效基团集中在偶氮基团上，后来发现只有含有磺酰胺结构片段的偶氮染料具有抗链球菌的活性，从而证明偶氮基团并非“生效基团”。第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂无论是百浪多息还是可溶性百浪多息，都只在动物体内显效，体外无活性，所以起抗菌作用的化

42、合物为上述两种药物的体内代谢物。从服用上述药物的病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺。NHSNH2H3COOO对乙酰胺基苯磺酰胺对乙酰胺基苯磺酰胺H2NSNH2OO对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺在体内、体外均有抑菌作用。对氨基苯磺酰胺为合成偶氮染料的中间体，1908年已经被合成出来。SNH2OH2NOSNH2OONNH2NNH2SNH2OONNHNOH3CNaO3SSO3NaOHSulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosil Soluble第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂至1946年，已经合成出5500多种磺胺类化合物，

43、20余种在临床上使用。H2NSNHOOCH3OH2NSNHOONNH2NSNHOOSN磺胺醋酰磺胺醋酰磺胺嘧啶磺胺嘧啶磺胺噻唑磺胺噻唑第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂H2NSNHOONNOCH3磺胺甲氧嗪磺胺甲氧嗪20世纪40年代，由于青霉素的出现，曾使得磺胺类药物发展受挫，随着青霉素的耐药、过敏以及化学稳定性等的出现，磺胺类药物又得以发展。磺胺甲氧嗪为长效药物(t1/237h),长效磺胺。磺胺甲氧嘧啶（SMD）t1/236h；磺胺多辛t1/2150h，每周服用一次，称为周效磺胺。第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂1962年，磺胺甲噁唑问世(s

44、ulfamethoxazole，SMZ)，抗菌作用强，半衰期长(11h)，与抗菌增效剂甲氧苄啶(trimethoprim，TMP)合用，比例为5:1，称为复方新诺明，临床上广泛应用。H2NSNHOONOCH3NNNH2H2NOCH3OCH3OCH3磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑甲氧苄啶甲氧苄啶复方新诺明复方新诺明第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂1970年，合成了磺胺西汀(sulfacitine)，吸收快、抗菌活性高、溶解度大,原药形式排出体外等优点；这期间又发现了磺胺药物的利尿作用和降血糖作用，开发出了优秀的利尿药和降糖药物。H2NSNHOONNOCH3磺胺西汀磺胺西汀抑制而不

45、能杀死细菌，应用受限；磺胺醋酰钠；磺胺甲恶唑+甲氧苄啶（SMZ+TMP）。NHNHSOOClSH2NOO氢氯噻嗪H3CSNHNHNOOO格列齐特第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂抗菌增效剂抗菌增效剂654N32N1NH2H2NOCH3OCH3OCH35-取代苄基取代苄基-2,4-二氨基嘧啶二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶有抑制作用，其中甲氧苄啶(trimethoprim)对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制。HNNNHNOH2NNHOHO二氢叶酸合成酶L-谷氨酸二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶TMP作用部位甲氧苄啶甲氧苄啶(trimethoprim

46、,TMP)第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂甲氧苄啶(TMP)结构中，苯环的4-甲氧基被其他类似结构的取代基替代，所得到的衍生物也具有抗菌活性。NNNH2H2NOCH3SCH3OCH3NNNH2H2NOCH3BrOCH3NNNH2H2NOCH3OOCH3OCH3四氧普林四氧普林,tetroxoprim美替普林美替普林,metioprim 3-4x与磺胺嘧啶合用与磺胺嘧啶合用溴莫普林溴莫普林,brodimoprim 3xTMP的换代品种的换代品种第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂三、作用机理三、作用机理Wood-Fields学说学说磺胺类药物能与细

47、菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对PABA的利用。由于磺胺类药物和PABA的分子大小和电荷分布极为相似，所以能和PABA产生竞争性拮抗。NOOHHNSOOHHNR0.23nm0.67nm0.24nm0.69nm第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂HNNNHNOH2NNHCOOHHNNNHNOH2NOPOPOHOOOHOHCOOHH2NHNNNHNOH2NNHNHOHOOCOOHHOOHOONH2H2NNHOHOOCOOHH2NSNHROOHNNNHNOH2NNHSNHROO四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还二氢叶酸还原酶原酶磺胺药物作磺胺药物

48、作用部位用部位TMP作用作用部位部位二氢蝶啶焦磷酸酯磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸TMPTMP抑制了二氢叶酸还原酶抑制了二氢叶酸还原酶四氢叶酸四氢叶酸磺胺与磺胺与PABAPABA（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合成酶，为什么成酶，为什么分子大小、电荷分布相似性分子大小、电荷分布相似性第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物和抗菌增效剂的选择性磺胺类药物和抗菌增效剂的选择性磺胺类药物不影响人体二氢叶酸的代谢；人体可以从食物中摄取二氢叶酸。微生物对磺胺类药物敏感；微生物靠自身合成二氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，

49、生命就不能继续。抗菌增效剂甲氧苄啶对人和动物的二氢叶酸还原酶的亲和力比对微生物的弱10000-60000倍，故对人和动物的影响小。微生物人和动物自身合成二氢叶酸食物中摄取二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶抑制该过程抑制该过程第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂代谢拮抗代谢拮抗Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，这是磺胺类药物在药物化学研究理论方面的巨大贡献。代谢拮抗：代谢拮抗：设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度的相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。抗

50、代谢物的设计抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理；代谢拮抗概念已广泛用于抗菌、抗疟以及抗癌等药物设计中。第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂1、以下不属于磺胺类药物对药物化学贡献的是()A.使死亡率很高的细菌性传染病得到了控制B.克服了当时对抗生素的依赖C.根据磺胺类药物的副作用发现了有价值的利尿药和降血糖药物D.开创了从代谢拮抗寻找新药的途径，极大的推动了药化理论的发展 代谢拮抗代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度的相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。1