低分子肝素在ACS中的应用课件讲义.ppt

1、内皮细胞或者血管壁损伤血液流变学因素血液淤积、流速变慢血液成分的变化高凝状态接触激活、组织因子释放凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带 胶原胶原 组织组织因子因子凝血酶凝血酶IIa血小板血小板激活激活凝血酶原凝血酶原IIADPTXA2凝血凝血瀑布瀑布THROMBUS纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板聚集聚集 Thrombin is a critical mediator in coagulation Elicits multiple responses in platelets不稳定斑块危险因素危险因素脑梗死脑梗死TIA心肌梗死心肌梗死UA外周动脉外周动脉疾病疾病血血 管

2、管 事事 件件破裂破裂血栓形成血栓形成XIa少量凝血酶少量凝血酶IIaVVIIIvWFvWFVIIIaIXVaIXXIa活化的血小板活化的血小板IXaVIIIaIXVaIXXIaIX活化的血小板活化的血小板XXaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIXIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统内源性凝血系统（接触性血栓途径）（接触性血栓途径）外源性凝血系统外源性凝血系统（自身血栓途径）（自身血栓途径）ACT ACT 与与 aPTTaPTTXIIaACTACT：白陶土白陶土+全血全血aPTTaPTT：白陶土白陶

3、土+血浆血浆XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统内源性凝血系统（接触性血栓途径）（接触性血栓途径）外源性凝血系统外源性凝血系统（自身血栓途径）（自身血栓途径）抗凝系统抗凝系统XIIa抗凝血酶III蛋白蛋白C/C/蛋白蛋白S S组织因子途径抑制物v普通肝素：普通肝素：v低分子肝素：法安明低分子肝素：法安明 克塞克塞 速碧林速碧林v戊糖：磺达肝素钠戊糖：磺达肝素钠v水蛭素类：比伐卢丁水蛭素类：比伐卢丁 v 普通肝素：普通肝素：有相似的抗有相似的抗Xa与与IIa活性活性v 低分子肝素：法安明低分子肝素：法安明 克塞克塞 速碧林速碧林

4、 抗抗Xa大于大于IIa活性活性v 戊糖：磺达肝素钠戊糖：磺达肝素钠 只有抗只有抗Xa活性活性v 水蛭素类：比伐卢丁水蛭素类：比伐卢丁 阿加曲班阿加曲班 只有抗只有抗IIa活性活性 在冠状动脉粥样硬化病变的基础上，病变斑块不稳定，继而破裂形成急性血栓，引起冠脉完全或不完全闭塞，导致冠脉内血流减少，而引起的一系列病理生理过程的临床综合征。mod.nach Ross R,N Engl J Med 340(1999)&Falk et al.,Circulation 92(1995)纤维帽形成巨嗜细胞积聚坏死核心形成血管壁有脂核的冠状动脉斑块adventitialipid corelipid core

5、thrombus不稳定性冠状动脉疾病不稳定性冠状动脉疾病血栓形成，并且伸入血栓形成，并且伸入管腔和斑块内部管腔和斑块内部Fuster V et al NEJM 1992;326:310318Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II38,II46破裂较大破裂较大破裂较小破裂较小附壁血栓附壁血栓(不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛/非非ST段抬高性心梗段抬高性心梗)阻塞性栓塞阻塞性栓塞(ST段抬高性心梗段抬高性心梗)动脉粥样硬动脉粥样硬化斑块化斑块斑块破裂斑块破裂栓塞栓塞动脉粥样斑块进展动脉粥样斑块进展急性冠脉综合征急性冠脉综合征不同不同LMWH的

6、药代学特性的药代学特性1,2LMWHs亭扎肝素达肝素达肝素Enoxaparin平均分子量平均分子量6.8kD5.6kD4.5kD抗抗Xa/IIa比值比值1.6-12.1-1 2.8-1峰浓度维持时间峰浓度维持时间34小时小时2.8-3.8小时小时2.7-3.5小时小时半衰期半衰期3.4-4.1小时小时2.8-3.8小时小时3.5-4.1小时小时体内检测不到时间体内检测不到时间24小时小时24小时小时30小时小时1.Pedersen PC,et al.Thromb Res 1991;61:477-87.2.Barrett JS,et al.Thromb Res 2001;101:243-54.肾

7、功能受损时，肾功能受损时，LMWHLMWH分子量越小，分子量越小，清除率越低，蓄积效应越明显清除率越低，蓄积效应越明显Wendy Lim,et al.Thrombosis Research 2005 肝素是使用最广泛的抗血栓药物 低分子肝素在治疗学上具有方便使用的进步，及其疗效的提高和较少的副作用，在临床上得到了广泛的应用 化学或酶学的解聚作用生产普通肝素分子量分布为5000-35000D低分子肝素分子量分布为2000-8000D法安明额外的Ultimol TM提纯步骤Guidelines on the use and monitoring of heparin.British Committ

8、ee for Standards in HaematologyRef.01:2-3页 法安明分子量分布相对更为集中法安明分子量分布相对更为集中高效凝胶渗透色谱法测定不同低分子肝素的分子量分布曲线分子量分布在3000-8000D之间法安明:71.5%依诺肝素:50.2%那屈肝素:62.8%Hiroaki KOMATSU,et al.Biol.Pharm.Bull.1993;16(12):1189-1193 法安明具有较低的低分子片段法安明具有较低的低分子片段低分子量片段(2500D)抗Xa和IIa活性很弱法安明仅含4%的低分子 量片段Rodger L.Bick,et al.Clin.Appl.T

9、hrombosis/Hemostasis,1999;5(Suppl.1):S63-S66 法安明具有较低的高分子片段法安明具有较低的高分子片段高分子量片段(7500D)影响抗Xa和IIa活性高分子量片段可能增加出血倾向和肝素诱导的血小板减少症(HIT)的发生Rodger L.Bick,et al.Clin.Appl.Thrombosis/Hemostasis,1999;5(Suppl.1):S63-S66 法安明具有较高的抗法安明具有较高的抗XaXa活性活性Rodger L.Bick,et al.Hematol Oncol Clin N Am.2005;19:1-51 法安明具有较高的抗法安明

10、具有较高的抗IIaIIa活性活性Rodger L.Bick,et al.Hematol Oncol Clin N Am.2005;19:1-51199619971999FRISC:开创低分子肝素治疗开创低分子肝素治疗UCAD的先河的先河 LANCETFRIC:在不稳定心绞痛和非在不稳定心绞痛和非Q波心梗的急性治疗中，波心梗的急性治疗中，低分子肝素法安明一天两次皮下注射，可以替代普低分子肝素法安明一天两次皮下注射，可以替代普通肝素进行抗凝治疗通肝素进行抗凝治疗 CIRCULATIONFRISC II:在在UCAD延长期延长期(7-45天天)抗凝治疗中，抗凝治疗中，法安明是唯一确定了最佳治疗剂量和

11、疗程的低分子法安明是唯一确定了最佳治疗剂量和疗程的低分子肝素，法安明延长抗凝有效且安全肝素，法安明延长抗凝有效且安全 LANCET/Eur Heart JFRISC study group.Lancet.1996;347:561-568 Klein W,et al.Circulation.1997;96:61-68FRISC II Investigators.Lancet 1999;354:708-715 Husted S.E,et al.Eur Heart J.2002;23:1213-121820012003GUSTO IV ACS:对未接受早期血运重建治疗对未接受早期血运重建治疗的急性冠

12、脉综合征的急性冠脉综合征(ACS)高危患者，法安明联合高危患者，法安明联合阿昔单抗可减少死亡和心梗复合终点阿昔单抗可减少死亡和心梗复合终点 LANCET法安明较普通肝素可显著减少血运重建血管和法安明较普通肝素可显著减少血运重建血管和支架的再狭窄，同时不增加出血并发症支架的再狭窄，同时不增加出血并发症 KJIMThe GUSTO IV-ACS Investigators Lancet 2001;357:1915-1924Young Joon Hong,et al.The Korean Journal of Internal Medicine.2003;18:167-173 评估出血风险是制定治疗

13、方案非常重要的一步。评估出血风险是制定治疗方案非常重要的一步。(I-B)出血风险与以下因素相关：出血风险与以下因素相关：(I-B)过度或过量抗栓 几种抗栓药物的联合使用不同抗凝药物的转换 老年抗栓药物的使用疗程 体重过轻肾功能不全 女性介入治疗情况 血红蛋白基线European Heart Journal 2007;28:1598-1660Ref.20：第34页 较低的较低的HIT发生率发生率HIT：肝素诱导的血小板减少症Rodger L.Bick,et al.Hematol Oncol Clin N Am.2005;19:1-51 FDA批准法安明可用于老年患者批准法安明可用于老年患者法安明

14、的临床研究显示，法安明的临床研究显示，65岁老年患者岁老年患者(n=5516)或或75 岁老年患者岁老年患者(n=2237)使用法安明与年轻人使用使用法安明与年轻人使用法安明，疗效总体上没有差异。法安明上市后的调查法安明，疗效总体上没有差异。法安明上市后的调查和文献报道未显示在老年人和年轻人中应用法安明具和文献报道未显示在老年人和年轻人中应用法安明具有安全性的差异有安全性的差异法安明美国2007版说明书 荟萃分析显示：与阿司匹林联合应用，法安明与安慰剂相比不会增荟萃分析显示：与阿司匹林联合应用，法安明与安慰剂相比不会增加出血风险加出血风险Carin Larsson-Backstrom,Chri

15、stina Sandstrom and Carin Fellenius Department of Cardiovascular Disease and Growth Hormone and Department of Biostatistics,Clinical Research,Pharmacia AB,Stockholm,Sweden.n.s.:非显著性结结 论论IMS数据(FRAGMIN),http:/Ref.25：法安明具有理想的分子量分布和卓越的抗凝疗效法安明具有理想的分子量分布和卓越的抗凝疗效法安明自法安明自1985年成为第一个用于临床的低分子肝素以来，年成为第一个用于临床的低分子肝素以来，拥有充分的抗动静脉血栓的循证医学证据，其中多项大型拥有充分的抗动静脉血栓的循证医学证据，其中多项大型 临床研究都是开拓积累低分子肝素临床应用经验的里程碑临床研究都是开拓积累低分子肝素临床应用经验的里程碑法安明在出血风险、法安明在出血风险、HIT发生率及应用于老年患者等发生率及应用于老年患者等 方面都体现了值得信赖的安全性方面都体现了值得信赖的安全性法安明有着卓越的性价比法安明有着卓越的性价比