作用本品既是阿片μ受体拮抗剂药物化学课件.ppt

1、 知识知识目标目标：u了解了解镇痛药的概念、分类镇痛药的概念、分类u了解吗啡的来源了解吗啡的来源u了解阿片受体及内源性镇痛物质了解阿片受体及内源性镇痛物质 u理解理解吗啡的结构特点与结构修饰产生其半合成衍吗啡的结构特点与结构修饰产生其半合成衍生物的关系生物的关系u理解合成镇痛药的结构改造理解合成镇痛药的结构改造u理解镇痛药的构效关系理解镇痛药的构效关系 u掌握掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点典型药物的化学结构、理化性质及作用特点u掌握掌握合成镇痛药的结构类型合成镇痛药的结构类型 学习目标能力目标：能力目标：u能写出盐酸哌替啶的结构式，能写出盐酸哌替啶的结构式，能认识盐酸吗啡、磷酸可待

2、因、盐酸纳洛酮、能认识盐酸吗啡、磷酸可待因、盐酸纳洛酮、喷他佐辛、盐酸美沙酮的结构式，写出其主要喷他佐辛、盐酸美沙酮的结构式，写出其主要结构特点结构特点 u能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题学习目标本章结构图本章结构图镇痛药概况镇痛药概况 u镇痛药是作用于中枢神经系统的阿片受体，对痛觉镇痛药是作用于中枢神经系统的阿片受体，对痛觉中枢产生选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药中枢产生选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。在治疗剂量下，它不影响意识和其他感觉物。在治疗剂量下，它不影

3、响意识和其他感觉(如触如触觉、听觉、视觉等觉、听觉、视觉等)。u该类药物大部分若连续、反复使用有麻醉作用和成该类药物大部分若连续、反复使用有麻醉作用和成瘾性，故又称为麻醉性镇痛药，并被联合国国际麻瘾性，故又称为麻醉性镇痛药，并被联合国国际麻醉药品管理局列为管制药品，其镇痛效果和作用机醉药品管理局列为管制药品，其镇痛效果和作用机制既不同于解热镇痛药，也有别于麻醉药。制既不同于解热镇痛药，也有别于麻醉药。镇痛药分类镇痛药分类u镇痛药按结构和来源分为：镇痛药按结构和来源分为：吗啡生物碱类吗啡生物碱类半合成镇痛药半合成镇痛药全合成镇痛药全合成镇痛药内源性多肽类物质内源性多肽类物质 第一节第一节吗啡及其

4、半合成衍生物吗啡及其半合成衍生物吗啡的来源、结构特点及结构修饰吗啡的来源、结构特点及结构修饰 吗啡（吗啡（MorphineMorphine）是存在于阿片中的一种生物碱。）是存在于阿片中的一种生物碱。u18051805年德国药师年德国药师SertrnerSertrner首次从阿片中提取得到首次从阿片中提取得到 吗啡，并仿希腊睡梦之神吗啡，并仿希腊睡梦之神MorpheusMorpheus 而名之而名之u19271927年年GullandGulland等阐明吗啡的基本结构等阐明吗啡的基本结构u19521952年年GatesGates等全合成吗啡成功等全合成吗啡成功u19681968年进一步证实其绝对

5、构型年进一步证实其绝对构型u由于吗啡全合成成本太高，现一般仍从植物中提取由于吗啡全合成成本太高，现一般仍从植物中提取 获得获得 吗啡的来源吗啡的来源相关链接相关链接 阿片的原生植物是罂粟。将罂粟未成熟带籽阿片的原生植物是罂粟。将罂粟未成熟带籽果实中白色浆汁干燥后，形成棕黑色膏状物即得果实中白色浆汁干燥后，形成棕黑色膏状物即得阿片（俗称烟土），我国历史上称其为鸦片。阿阿片（俗称烟土），我国历史上称其为鸦片。阿片中主要含吗啡、可待因、蒂巴因和罂粟碱等片中主要含吗啡、可待因、蒂巴因和罂粟碱等2020多种生物碱，其中吗啡含量最高，约占多种生物碱，其中吗啡含量最高，约占9%9%17%17%。阿片的生物活

6、性大部分是由吗啡所致，阿片作为阿片的生物活性大部分是由吗啡所致，阿片作为粉剂和酊剂粉剂和酊剂(阿片酊、复方樟脑酊阿片酊、复方樟脑酊)已经被广泛使已经被广泛使用了许多世纪。用了许多世纪。阿片简介阿片简介吗啡的结构特点吗啡的结构特点ONCH3HOOHABCDE1234567891011121314151617u吗啡分子母核为部分氢化的菲核结构，是由吗啡分子母核为部分氢化的菲核结构，是由A A、B B、C C、D D、E E五个环稠合组成的刚性分子。五个环稠合组成的刚性分子。u其中其中B/CB/C环呈顺式、环呈顺式、C/DC/D环呈反式、环呈反式、C/EC/E呈顺式呈顺式吗啡的结构特点吗啡的结构特点

7、uC C5 5、C C6 6、C C9 9、C C1313、C C1414为手性碳为手性碳原子，但只有原子，但只有1616个光学异构体，个光学异构体，天然提取的吗啡为左旋体；天然提取的吗啡为左旋体；C C3 3上有酚羟基、上有酚羟基、C C6 6上连有醇羟基、上连有醇羟基、C C7 7-C-C8 8之间是双键、之间是双键、C C4 4-C-C5 5之间有之间有一氧桥、一氧桥、N N1717上有一个甲基。上有一个甲基。ONCH3HOOHABCDE1234567891011121314151617u吗啡的镇痛作用与分子立体结构有密切关系，吗啡的镇痛作用与分子立体结构有密切关系，当构型或基团改变时将

8、会导致镇痛活性和成瘾当构型或基团改变时将会导致镇痛活性和成瘾性变化，右旋吗啡无镇痛作用。性变化，右旋吗啡无镇痛作用。吗啡的结构修饰吗啡的结构修饰（1 1）将吗啡）将吗啡3 3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇痛活性位酚羟基烷基化（形成醚键），镇痛活性和成瘾性均下降。产生了可待因和成瘾性均下降。产生了可待因(镇咳药镇咳药)、乙基吗啡、乙基吗啡等药物。等药物。（2 2）将吗啡）将吗啡3,63,6位两个羟基双乙酰化，镇痛活性和成瘾位两个羟基双乙酰化，镇痛活性和成瘾性均增加，产生海洛因，为毒品。性均增加，产生海洛因，为毒品。（3 3）将吗啡）将吗啡6 6位羟基氧化成酮，位羟基氧化成酮，7,87,8位双键还

9、原，位双键还原，1414位位引入羟基得羟吗啡酮。镇痛活性和成瘾性均增加；将引入羟基得羟吗啡酮。镇痛活性和成瘾性均增加；将羟吗啡酮的羟吗啡酮的3 3位酚羟基甲基化后得羟考酮，则镇痛活位酚羟基甲基化后得羟考酮，则镇痛活性下降，它们都曾用作镇痛药。性下降，它们都曾用作镇痛药。吗啡的结构修饰吗啡的结构修饰（4 4）将吗啡）将吗啡1717位位N-N-甲基变为甲基变为N-N-烯丙基、环丙甲基烯丙基、环丙甲基或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙吗啡拮抗性作用。如烯丙吗啡(那洛啡那洛啡)。类似物纳。类似物纳洛酮或纳曲酮还是吗啡受体纯拮抗剂。三者都洛

10、酮或纳曲酮还是吗啡受体纯拮抗剂。三者都是吗啡中毒的解救剂，也是研究阿片受体的理是吗啡中毒的解救剂，也是研究阿片受体的理想工具药。想工具药。课堂活动课堂活动讨论：讨论：试归纳一下吗啡经过哪些结构修饰后可降低试归纳一下吗啡经过哪些结构修饰后可降低其成瘾性？其成瘾性？（1 1）将吗啡）将吗啡3 3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇位酚羟基烷基化（形成醚键），镇痛活性和成瘾性均下降。如可待因、乙基吗啡等。痛活性和成瘾性均下降。如可待因、乙基吗啡等。（2 2）将羟吗啡酮的）将羟吗啡酮的3 3位酚羟基甲基化后得羟考位酚羟基甲基化后得羟考酮，则镇痛活性下降。酮，则镇痛活性下降。（3 3）将吗啡）将吗啡1717位

11、位N-N-甲基变为甲基变为N-N-烯丙基、环丙甲基烯丙基、环丙甲基或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙吗啡、纳洛酮和纳曲酮等。性作用。如烯丙吗啡、纳洛酮和纳曲酮等。拓展提高拓展提高u将阿片中的另一种生物碱蒂巴因将阿片中的另一种生物碱蒂巴因C C环中引入桥乙烯基环中引入桥乙烯基变为六环化合物得埃托啡，动物实验作用比吗啡强上变为六环化合物得埃托啡，动物实验作用比吗啡强上万倍，临床实验约为万倍，临床实验约为200200倍，但副作用大，仅作为研倍，但副作用大，仅作为研究阿片受体的工具药究阿片受体的工具药u将埃托啡的桥乙烯基还原得二氢埃托

12、啡，其镇痛作用将埃托啡的桥乙烯基还原得二氢埃托啡，其镇痛作用更强，但仍具有成瘾性。更强，但仍具有成瘾性。u将二氢埃托啡氮上甲基以烯丙基或环丙基取代时，可将二氢埃托啡氮上甲基以烯丙基或环丙基取代时，可得到强效、成瘾性下降的镇痛药物。得到强效、成瘾性下降的镇痛药物。u如丁丙诺啡如丁丙诺啡(叔丁啡叔丁啡)镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的3030倍，成瘾性倍，成瘾性和副作用都不明显，为吗啡受体的长效拮抗剂，是缓和副作用都不明显，为吗啡受体的长效拮抗剂，是缓解晚期癌症痛或术后疼痛的理想药物，还能用作海洛解晚期癌症痛或术后疼痛的理想药物，还能用作海洛因成瘾的戒毒药物。因成瘾的戒毒药物。蒂巴因的蒂巴因的结构

13、改造结构改造 拓展提高拓展提高蒂巴因的蒂巴因的结构改造结构改造 结结 构构 通通 式式 药物名称药物名称 (蒂巴因类）蒂巴因类）取取 代代 基基 埃托啡埃托啡 二氢埃托啡二氢埃托啡 叔丁啡叔丁啡 R1R2XC3H7CH3CHCHC3H7CH3CH2CH2C(CH3)3CH2CH2CH2ONR2HOOCH3COHCH3R1X 蒂蒂 巴巴 因因 衍衍 生生 物物典型药物典型药物 性状性状:本品为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，本品为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦；在沸水中易溶，在水中能溶，在乙醇无臭，味苦；在沸水中易溶，在水中能溶，在乙醇 中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。中略溶，在氯仿

14、或乙醚中不溶。吗啡具有酸碱两性，其吗啡具有酸碱两性，其1717位叔氮基团能与无机酸生位叔氮基团能与无机酸生 成稳定的盐，临床常用其盐酸盐。成稳定的盐，临床常用其盐酸盐。ONCH3HOOHHCl3H2O盐酸吗啡盐酸吗啡Morphine Hydrochloride Morphine Hydrochloride 稳定性：稳定性：吗啡及其盐酸盐含有酚羟基，见光吗啡及其盐酸盐含有酚羟基，见光易易氧化氧化 变色。变色。其水溶液放置后，可自动氧化生其水溶液放置后，可自动氧化生 成毒性较大的双吗啡（又称伪吗啡）、成毒性较大的双吗啡（又称伪吗啡）、N-N-氧化吗啡和微量甲胺等。氧化吗啡和微量甲胺等。本品在盐酸或

15、磷酸等酸性溶液中加热可发本品在盐酸或磷酸等酸性溶液中加热可发 生脱水及分子重排反应生成阿扑吗啡。生脱水及分子重排反应生成阿扑吗啡。盐酸吗啡盐酸吗啡盐酸吗啡盐酸吗啡 鉴别：鉴别：本品水溶液遇中性本品水溶液遇中性FeClFeCl3 3试液呈蓝色；与甲试液呈蓝色；与甲 醛、硫酸试液反应呈蓝紫色（醛、硫酸试液反应呈蓝紫色（MarquisMarquis反应）反应）作用：作用：本品为阿片本品为阿片受体激动剂。具有镇痛、镇受体激动剂。具有镇痛、镇 咳、镇静作用，但有便秘等不良反应。咳、镇静作用，但有便秘等不良反应。临床主要用于抑制剧烈疼痛或麻醉前给药。临床主要用于抑制剧烈疼痛或麻醉前给药。连续使用可有成瘾性

16、，并对呼吸抑制，应严连续使用可有成瘾性，并对呼吸抑制，应严 格按照国家有关法令进行管理。格按照国家有关法令进行管理。实例分析实例分析 盐酸吗啡注射液在配制、调剂和贮存时应采取哪些措施？盐酸吗啡分子中含有酚羟基，易氧化变色，其注射盐酸吗啡分子中含有酚羟基，易氧化变色，其注射液在中性或碱性条件下、受日光（紫外线）照射或液在中性或碱性条件下、受日光（紫外线）照射或铁离子等金属离子的因素影响可加速氧化变质。故铁离子等金属离子的因素影响可加速氧化变质。故在配制其注射液时，应调在配制其注射液时，应调pH3pH35 5，安，安 中充氮气，中充氮气，加入焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作抗氧剂和加入焦亚硫酸钠或亚硫酸氢

17、钠作抗氧剂和EDTA-2NaEDTA-2Na等作稳定剂；贮存时应注意密闭、避光、阴凉处保等作稳定剂；贮存时应注意密闭、避光、阴凉处保存，并严格按照麻醉药品的保管原则进行保管；注存，并严格按照麻醉药品的保管原则进行保管；注射时不宜与碱性药物配伍使用。射时不宜与碱性药物配伍使用。相关链接相关链接 阿扑吗啡具有邻二酚结构，可被稀硝酸氧阿扑吗啡具有邻二酚结构，可被稀硝酸氧化为邻二醌显红色；可被碱性碘溶液氧化，产化为邻二醌显红色；可被碱性碘溶液氧化，产物溶于乙醚显宝石红色，水层则显绿色。药典物溶于乙醚显宝石红色，水层则显绿色。药典以此反应检查吗啡中的阿扑吗啡。阿扑吗啡为以此反应检查吗啡中的阿扑吗啡。阿扑

18、吗啡为多巴胺受体激动剂，对呕吐中枢有较强兴奋作多巴胺受体激动剂，对呕吐中枢有较强兴奋作用，临床用作催吐剂，可用于误食毒物而不宜用，临床用作催吐剂，可用于误食毒物而不宜洗胃患者的催吐。洗胃患者的催吐。阿扑吗啡阿扑吗啡 NOHH3CHCl 或H3PO4阿扑吗啡HOONCH3HOOHHNH3CHOOH邻醌化合物H2OHNO3(红色)实例分析实例分析 比较磷酸可待因的化学结构、主要化比较磷酸可待因的化学结构、主要化学性质及作用与盐酸吗啡有哪些异同点？学性质及作用与盐酸吗啡有哪些异同点？ONCH3HOOHHCl3H2OONCH3CH3OOHH3PO4H2O23和分析：分析：磷酸可待因与盐酸吗啡的化学结构

19、主要差异表现磷酸可待因与盐酸吗啡的化学结构主要差异表现在在3 3位无酚羟基，因此它比后者性质稳定，不易氧化变位无酚羟基，因此它比后者性质稳定，不易氧化变质；也不与中性质；也不与中性FeClFeCl3 3试液发生显色反应（吗啡显蓝色）；试液发生显色反应（吗啡显蓝色）；本品能与甲醛、硫酸试液作用但呈红紫色（吗啡显蓝紫本品能与甲醛、硫酸试液作用但呈红紫色（吗啡显蓝紫色），可与吗啡相区别。需要注意的是本品在空气中逐色），可与吗啡相区别。需要注意的是本品在空气中逐渐风化，遇光易变质，需密闭、避光保存。磷酸可待因渐风化，遇光易变质，需密闭、避光保存。磷酸可待因为弱为弱受体激动剂，临床主要用作中枢麻醉性镇咳

20、药，受体激动剂，临床主要用作中枢麻醉性镇咳药，有轻度成瘾性。有轻度成瘾性。盐酸纳洛酮盐酸纳洛酮 鉴别：鉴别：因含酚羟基可与因含酚羟基可与FeClFeCl3 3试液反应显淡蓝紫色。试液反应显淡蓝紫色。作用：作用：本品为阿片受体专一性拮抗剂，其拮抗阿片受体本品为阿片受体专一性拮抗剂，其拮抗阿片受体 的作用强度为的作用强度为受体受体受体受体受体。是研究受体。是研究 阿片受体的理想工具药，也是吗啡中毒的解毒剂。阿片受体的理想工具药，也是吗啡中毒的解毒剂。ONCH2CHOHOHCH2OHCl2H2O性状：性状：本品为白色结晶本品为白色结晶或类白色结晶性粉末，或类白色结晶性粉末，有吸湿性；在水、稀有吸湿性

21、；在水、稀酸、强碱中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚、氯仿中几酸、强碱中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚、氯仿中几乎不溶。其水溶液显酸性。乎不溶。其水溶液显酸性。NaloxoneNaloxone Hydrochloride Hydrochloride 课堂活动课堂活动讨论：讨论：纳洛酮是由吗啡经哪些结构改造后而表现出阿纳洛酮是由吗啡经哪些结构改造后而表现出阿片受体拮抗作用的？除此之外，临床上还有哪些常片受体拮抗作用的？除此之外，临床上还有哪些常用的阿片受体拮抗剂？吗啡中毒时可用哪些药物进用的阿片受体拮抗剂？吗啡中毒时可用哪些药物进行解毒？行解毒？（1 1）将吗啡）将吗啡6 6位羟基氧化成酮、位羟基氧化成酮

22、、7 7，8 8位双键还原、位双键还原、1414位引入羟基得羟吗啡酮。将羟吗啡酮位引入羟基得羟吗啡酮。将羟吗啡酮1717位改为位改为N-N-烯丙基则得纳洛酮，成为吗啡受体纯拮抗剂。烯丙基则得纳洛酮，成为吗啡受体纯拮抗剂。（2 2）临床上常用的阿片受体拮抗剂还有烯丙吗啡）临床上常用的阿片受体拮抗剂还有烯丙吗啡(那洛啡那洛啡)、纳曲酮以及丁丙诺啡、纳曲酮以及丁丙诺啡(叔丁啡叔丁啡)等等 。（3 3）以上药物可用于吗啡中毒的解救。）以上药物可用于吗啡中毒的解救。吗啡的其他半合成衍生物吗啡的其他半合成衍生物 纳曲酮 羟考酮 烯丙吗啡羟吗啡酮 乙基吗啡药物名称 取 代 基 结 构 通 式 ONR3R1O

23、OR2ONR3R1OOR2C2H5R1R2R3HCH3CH2CHCH2OHCH2CH3CH3CH3HHHHOHOH常用的吗啡其他半合成衍生物常用的吗啡其他半合成衍生物 第二节第二节合合 成成 镇镇 痛痛 药药结构类型及典型药物结构类型及典型药物 通过对吗啡分子中通过对吗啡分子中E E、C C、B B、D D环依次进行去环依次进行去除或开环，发现了以下四类主要的合成镇痛药。除或开环，发现了以下四类主要的合成镇痛药。u吗啡烃类吗啡烃类 将吗啡的呋喃环（将吗啡的呋喃环（E E环）去除即得吗啡烃环）去除即得吗啡烃(又又称吗啡喃称吗啡喃)母核，常用药物有布托啡诺。母核，常用药物有布托啡诺。u苯吗喃类苯吗

24、喃类 将吗啡烃母核再去除环己烯（将吗啡烃母核再去除环己烯（C C环），并在断环），并在断裂处残留小的烃基（甲基）得苯吗喃类衍生物，裂处残留小的烃基（甲基）得苯吗喃类衍生物，其典型药物是喷他佐辛。类似物有氟镇痛新等，其典型药物是喷他佐辛。类似物有氟镇痛新等，其镇痛作用比喷他佐辛强，兼有安定和肌松作用。其镇痛作用比喷他佐辛强，兼有安定和肌松作用。结构类型及典型药物结构类型及典型药物 u苯基哌啶类苯基哌啶类 此类药物可看作是吗啡分子只保留苯环和哌此类药物可看作是吗啡分子只保留苯环和哌啶环的类似物。常见典型药物有哌替啶和芬太尼啶环的类似物。常见典型药物有哌替啶和芬太尼等等u氨基酮类氨基酮类 本类药物可

25、看成是在苯基哌啶类的基础上，本类药物可看成是在苯基哌啶类的基础上，将哌啶环打开的类似物，也称双苯基丙胺类。临将哌啶环打开的类似物，也称双苯基丙胺类。临床使用的药物有美沙酮。床使用的药物有美沙酮。吗啡烃类吗啡烃类性性 状：状：本品为白色粉末，在水和稀酸中易溶本品为白色粉末，在水和稀酸中易溶稳定性：稳定性：需密封、避光保存。需密封、避光保存。作作 用：用：本品既是阿片本品既是阿片受体拮抗剂，又是受体拮抗剂，又是受体激动剂，受体激动剂，有双重作用，称为部分激动剂或拮抗性镇痛药。主要用于有双重作用，称为部分激动剂或拮抗性镇痛药。主要用于中、重度疼痛止痛和辅助麻醉。成瘾性小，但长期使用也中、重度疼痛止痛

26、和辅助麻醉。成瘾性小，但长期使用也产生依赖性。有首过效应，不能口服。产生依赖性。有首过效应，不能口服。NCH2OHOHHOCHCOOHHOCHCOOH酒石酸布托啡诺酒石酸布托啡诺Butorphanol TartrateButorphanol Tartrate 苯吗喃类苯吗喃类又名镇痛新。又名镇痛新。性状：性状：本品为白色或微褐色粉末，无臭，味微苦；氯仿本品为白色或微褐色粉末，无臭，味微苦；氯仿 中易溶，水中不溶。分子中含叔氮原子可与酸中易溶，水中不溶。分子中含叔氮原子可与酸成成 盐溶于水。盐溶于水。旋光性：旋光性：本品有手性碳，具旋光性，左旋体的镇痛活性本品有手性碳，具旋光性，左旋体的镇痛活性

27、 比右旋体强比右旋体强2020倍，临床常用外消旋体。倍，临床常用外消旋体。NCH2CHOHCCH3CH3CH3CH3喷他佐辛喷他佐辛PentazocinePentazocine鉴别：鉴别：本品含酚羟基，其稀硫酸液加本品含酚羟基，其稀硫酸液加FeClFeCl3 3试液显黄试液显黄 色；含双键，其盐酸液能使高锰酸钾褪色。色；含双键，其盐酸液能使高锰酸钾褪色。作用：作用：本品为阿片本品为阿片受体强激动剂，但对受体强激动剂，但对受体有微受体有微 弱拮抗作用，也称部分激动剂。镇痛作用为吗弱拮抗作用，也称部分激动剂。镇痛作用为吗 啡的啡的1 13 3；几无成瘾性，副作用小，但应防止；几无成瘾性，副作用小，

28、但应防止 滥用。本品口服有首过效应，生物利用度为滥用。本品口服有首过效应，生物利用度为2020 5050。口服制剂一般用其盐酸盐，皮下肌注。口服制剂一般用其盐酸盐，皮下肌注 或静脉滴注给药制剂常用其乳酸盐。或静脉滴注给药制剂常用其乳酸盐。喷他佐辛喷他佐辛课堂活动课堂活动讨论：讨论：喷他佐辛通常作成哪些剂型给药？口服给喷他佐辛通常作成哪些剂型给药？口服给药效果好不好？为什么其皮下肌注和静脉滴注药效果好不好？为什么其皮下肌注和静脉滴注给药剂型常用乳酸盐而不是盐酸盐？给药剂型常用乳酸盐而不是盐酸盐？（1 1）常用制剂有口服制剂、注射剂等。）常用制剂有口服制剂、注射剂等。（2 2）口服效果不好，因为本

29、品口服有首过效应，生）口服效果不好，因为本品口服有首过效应，生物利用度较低，只有物利用度较低，只有20205050 。（3 3）因为本品有酸碱两性特征，制成盐酸盐后，其）因为本品有酸碱两性特征，制成盐酸盐后，其液体制剂不是很稳定，见光液体制剂不是很稳定，见光易易氧化变质。另外注射氧化变质。另外注射时也会因其酸性引起局部组织的刺激性，所以其注时也会因其酸性引起局部组织的刺激性，所以其注射剂一般作成乳酸盐。射剂一般作成乳酸盐。苯基哌啶类苯基哌啶类化学名：化学名：1-1-甲基甲基-4-4-苯基苯基-4-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐哌啶甲酸乙酯盐酸盐 又名度冷丁。又名度冷丁。性性 状：状：本品为白色细小的结

30、晶性粉末，无臭；在水、本品为白色细小的结晶性粉末，无臭；在水、乙醇中易溶。易吸潮，见光易变质，应密闭、乙醇中易溶。易吸潮，见光易变质，应密闭、避光保存。避光保存。稳定性：稳定性：本品虽含酯键，但因邻位苯基和哌啶基的空间本品虽含酯键，但因邻位苯基和哌啶基的空间 位阻影响，使其不易水解。其水溶液在位阻影响，使其不易水解。其水溶液在pH=4pH=4时时 最稳定，短时间煮沸，不被破坏。最稳定，短时间煮沸，不被破坏。NCOC2H5CH3HClO盐酸哌替啶盐酸哌替啶PethidinePethidine Hydrochloride Hydrochloride 鉴别：鉴别：本品水溶液加碳酸钠试剂，即析出油滴状

31、的哌本品水溶液加碳酸钠试剂，即析出油滴状的哌 替啶，干燥后凝成黄色或淡黄色固体。替啶，干燥后凝成黄色或淡黄色固体。本品遇甲醛、硫酸试液显橙红色；其乙醇溶液本品遇甲醛、硫酸试液显橙红色；其乙醇溶液 可与苦味酸试液产生黄色沉淀。可与苦味酸试液产生黄色沉淀。作用：作用：本品为阿片本品为阿片受体激动剂，镇痛作用为吗啡的受体激动剂，镇痛作用为吗啡的 1/101/10，作用时间短；成瘾性较吗啡弱。常用于，作用时间短；成瘾性较吗啡弱。常用于 各种剧痛的镇痛，还有解痉作用。口服有首过各种剧痛的镇痛，还有解痉作用。口服有首过 效应，应注射给药。效应，应注射给药。盐酸哌替啶盐酸哌替啶课堂活动课堂活动讨论：讨论：根

32、据盐酸哌替啶的化学结构式分析其稳定性根据盐酸哌替啶的化学结构式分析其稳定性特点，并推测配制和贮存其注射剂时应分别采取特点，并推测配制和贮存其注射剂时应分别采取哪些措施？本品镇痛作用和不良反应与吗啡有什哪些措施？本品镇痛作用和不良反应与吗啡有什么不同？可否长期使用么不同？可否长期使用?（1 1）易吸潮，见光易变质，含酯键，强酸强碱下煮）易吸潮，见光易变质，含酯键，强酸强碱下煮 沸可水解失效。沸可水解失效。（2 2）配制其注射剂时，避免酸性过强，应调）配制其注射剂时，避免酸性过强，应调pH=4pH=4，也不宜长时间煮沸消毒。应密闭、避光保存。也不宜长时间煮沸消毒。应密闭、避光保存。（3 3）本品镇

33、痛作用为吗啡的）本品镇痛作用为吗啡的1/101/10，且有解痉作用；，且有解痉作用；成瘾性较弱，不良反应较少。但不宜长期使成瘾性较弱，不良反应较少。但不宜长期使 用。用。相关链接相关链接u哌替啶是哌替啶是19391939年寻找阿托品类似物时发现的第一个合年寻找阿托品类似物时发现的第一个合成镇痛药。这一发现对合成镇痛药的研究起了很大的成镇痛药。这一发现对合成镇痛药的研究起了很大的促进作用。改变其氮原子上甲基得到匹米诺定（去痛促进作用。改变其氮原子上甲基得到匹米诺定（去痛定）等镇痛药。定）等镇痛药。u以生物电子等排体以生物电子等排体-OCO-OCO-代替哌替啶结构中的代替哌替啶结构中的-COO-C

34、OO-，再在哌啶环再在哌啶环3 3位引入甲基，得到了位引入甲基，得到了-安那度尔（阿法安那度尔（阿法罗定）及其立体异构体罗定）及其立体异构体-安那度尔（倍他罗定），作安那度尔（倍他罗定），作用均强于吗啡，但两者都有神经毒性，现已停用。用均强于吗啡，但两者都有神经毒性，现已停用。u对哌替啶进一步改造得到对哌替啶进一步改造得到4-4-苯氨基哌啶类。如芬太尼、苯氨基哌啶类。如芬太尼、舒芬他尼等，为强效镇痛药，起效快、维持时间短，舒芬他尼等，为强效镇痛药，起效快、维持时间短，临床一般用于手术的麻醉或辅助麻醉。临床一般用于手术的麻醉或辅助麻醉。苯基哌啶类镇痛药苯基哌啶类镇痛药的发展的发展 枸橼酸芬太尼枸

35、橼酸芬太尼 性状：性状：本品为白色结晶性粉末，味微酸；在热异丙醇本品为白色结晶性粉末，味微酸；在热异丙醇 中易溶，水和甲醇中可溶，氯仿和乙醚中微溶。中易溶，水和甲醇中可溶，氯仿和乙醚中微溶。作用：作用：本品为强效阿片本品为强效阿片受体纯激动剂。具有高效、高受体纯激动剂。具有高效、高 亲脂性和持效时间短的特点，常用于外科手术亲脂性和持效时间短的特点，常用于外科手术前前 后镇痛或辅助麻醉；也可做成经皮给药系统制后镇痛或辅助麻醉；也可做成经皮给药系统制剂剂 用于癌症剧痛的止痛。但成瘾性较强。用于癌症剧痛的止痛。但成瘾性较强。NCH2CH2C6H5NCOC2H5HCH2COOHCCOOHCH2COOH

36、OHFentanylFentanyl Citrate Citrate 部分常见苯基哌啶类合成镇痛药部分常见苯基哌啶类合成镇痛药 结结 构构 通通 式式 药物名称药物名称 取取 代代 基基 匹米诺定匹米诺定 -安那度尔安那度尔-安那度尔安那度尔舒芬太尼舒芬太尼R1R2R3HCH3NR1R3R2COOC2H5CH3(CH2)3NHC6H5CH3CH3NR3NCOC2H5R1R2CH2CH2SCH2OCH3HOCOC2H5OCOC2H5氨基酮类氨基酮类性状：性状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦；在水、醇和氯仿中易溶，味苦；在水、醇和氯仿中易溶，不溶于

37、不溶于乙醚。乙醚。NOCH3CH3CH3C2H5C6H5HCl盐酸美沙酮盐酸美沙酮Methadone HydrochloddeMethadone Hydrochlodde 旋光性：旋光性：本品有一手性碳原子，具有旋光性，左旋体的本品有一手性碳原子，具有旋光性，左旋体的 镇痛作用比右旋体强镇痛作用比右旋体强2020倍。倍。药用品为外消旋体。药用品为外消旋体。稳定性：稳定性：本品水溶液见光分解，变成棕色；本品水溶液见光分解，变成棕色；其旋光度会随其旋光度会随pHpH改变而降低。改变而降低。作作 用：用：本品为阿片本品为阿片受体激动剂。镇痛作用较强，临受体激动剂。镇痛作用较强，临 床常用于创伤、癌症

38、剧痛和手术后止痛。并有床常用于创伤、癌症剧痛和手术后止痛。并有 显著镇咳作用，还用于戒毒治疗显著镇咳作用，还用于戒毒治疗(脱瘾疗法脱瘾疗法)。但长期使用也有成瘾性。但长期使用也有成瘾性。盐酸美沙酮盐酸美沙酮拓展提高拓展提高 美沙酮属高度柔性开链化合物，因羰基易极美沙酮属高度柔性开链化合物，因羰基易极化使碳原子带部分正电荷，与氨基氮原子上孤对化使碳原子带部分正电荷，与氨基氮原子上孤对电子有一定亲和力，可相互吸引并通过非共价键电子有一定亲和力，可相互吸引并通过非共价键结合形成环状，故与苯基哌啶类有相似构象，呈结合形成环状，故与苯基哌啶类有相似构象，呈现较强的镇痛作用。现较强的镇痛作用。美沙酮的药效

39、构象美沙酮的药效构象 NOH3CCH3H3CC2H5C6H5HClNOH3CCH3H3CC2H5C6H5HCl课堂活动课堂活动讨论：讨论：试归纳上述吗啡类镇痛药的所有典型试归纳上述吗啡类镇痛药的所有典型药物分别属于哪类阿片受体的激动剂或拮药物分别属于哪类阿片受体的激动剂或拮抗剂？抗剂？（1 1）吗啡、可待因、哌替啶和芬太尼等均为吗啡）吗啡、可待因、哌替啶和芬太尼等均为吗啡受体激动剂受体激动剂 。（2 2）布托啡诺为既是阿片）布托啡诺为既是阿片受体拮抗剂，又是受体拮抗剂，又是受受体激动剂，称为部分激动剂或拮抗性镇痛药。体激动剂，称为部分激动剂或拮抗性镇痛药。（3 3）镇痛新为阿片）镇痛新为阿片受

40、体强激动剂，对受体强激动剂，对受体有微受体有微弱拮抗作用，也称部分激动剂。弱拮抗作用，也称部分激动剂。（4 4）纳络酮为阿片受体专一性拮抗剂，其拮抗阿片）纳络酮为阿片受体专一性拮抗剂，其拮抗阿片受体的作用强度为受体的作用强度为。其他合成镇痛药其他合成镇痛药 合成镇痛药除上面讨论的四种结构类型的典合成镇痛药除上面讨论的四种结构类型的典型药物以外，临床上还有许多常用的其他结构的型药物以外，临床上还有许多常用的其他结构的药物如曲马朵、布桂嗪等。药物如曲马朵、布桂嗪等。NNCH3OH3COOHNCH3CH3布桂嗪布桂嗪(又名强痛定又名强痛定)曲马朵曲马朵 实例分析实例分析选择哪一种镇痛药最好？选择哪一

41、种镇痛药最好？有一严重车祸患者已连续应用吗啡镇痛数日，有一严重车祸患者已连续应用吗啡镇痛数日，因担心继续使用会导致药物的依赖性，医生拟更因担心继续使用会导致药物的依赖性，医生拟更换镇痛药。若向你咨询，请你在可待因、哌替啶、换镇痛药。若向你咨询，请你在可待因、哌替啶、美沙酮和喷他佐辛中选一个最佳的药物，并加以美沙酮和喷他佐辛中选一个最佳的药物，并加以分析。分析。分析：分析：可待因、哌替啶和美沙酮与吗啡相同，都是可待因、哌替啶和美沙酮与吗啡相同，都是受受体激动剂，有一定的成瘾性；其中可待因主要用于镇体激动剂，有一定的成瘾性；其中可待因主要用于镇咳，美沙酮主要用于戒毒治疗。喷他佐辛是阿片咳，美沙酮主

42、要用于戒毒治疗。喷他佐辛是阿片受受体强激动剂，是非麻醉性镇痛药，几无成瘾性，副作体强激动剂，是非麻醉性镇痛药，几无成瘾性，副作用小；所以建议更换喷他佐辛最好。用小；所以建议更换喷他佐辛最好。第三节第三节 镇痛药的构效关系镇痛药的构效关系镇痛药的构效关系镇痛药的构效关系u总结天然镇痛药及合成镇痛药的结构特点，并进总结天然镇痛药及合成镇痛药的结构特点，并进行镇痛药的构效关系研究表明，吗啡及其半合成行镇痛药的构效关系研究表明，吗啡及其半合成衍生物和各类全合成镇痛药虽然结构复杂多样，衍生物和各类全合成镇痛药虽然结构复杂多样，却具有类似的药理作用。却具有类似的药理作用。u主要原因是吗啡及其衍生物具有共同

43、的药效构象，主要原因是吗啡及其衍生物具有共同的药效构象，通过与体内有三维立体结构的阿片受体的结合与通过与体内有三维立体结构的阿片受体的结合与相互作用产生镇痛活性；并依此出现了所谓相互作用产生镇痛活性；并依此出现了所谓“三三点论点论”的阿片受体学说。的阿片受体学说。镇痛药的构效关系镇痛药的构效关系u该学说提出了镇痛药的共同药效模型（构效关系）该学说提出了镇痛药的共同药效模型（构效关系）及阿片受体模型，具体概括为以下三点：及阿片受体模型，具体概括为以下三点：分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用。区通过范德华力相互作用。都有一个碱

44、性中心，并能在生理都有一个碱性中心，并能在生理pHpH下部分电离成下部分电离成阳离子，以便与受体表面的阴离子部位相结合。阳离子，以便与受体表面的阴离子部位相结合。分子中的苯环以直立键与哌啶环连接，使得碱性分子中的苯环以直立键与哌啶环连接，使得碱性中心和苯环几乎处于同一平面上，以便与受体结中心和苯环几乎处于同一平面上，以便与受体结合；哌啶环的乙撑基突出于平面之前，与受体上合；哌啶环的乙撑基突出于平面之前，与受体上一个方向适合的凹槽相适应。一个方向适合的凹槽相适应。镇痛药与阿片受体作用的三点模式镇痛药与阿片受体作用的三点模式 HNH3C坦平区凹槽阴离子受点镇痛药的构效关系镇痛药的构效关系 上述三点

45、结合的阿片受体学说在一定程度上上述三点结合的阿片受体学说在一定程度上促进了镇痛药的研究与发展，但不能解释高效镇促进了镇痛药的研究与发展，但不能解释高效镇痛药如埃托啡的作用机制，也不能反映激动剂和痛药如埃托啡的作用机制，也不能反映激动剂和拮抗剂的本质区别。随着阿片多重受体理论的提拮抗剂的本质区别。随着阿片多重受体理论的提出以及内源性镇痛物质的发现，人们对镇痛药的出以及内源性镇痛物质的发现，人们对镇痛药的构效关系研究也在不断深入和完善，又提出了构效关系研究也在不断深入和完善，又提出了“四点论四点论”，即认为在阿片，即认为在阿片受体上还存在另一受体上还存在另一个被芳基识别的平坦部位。这种学说初步解释

46、了个被芳基识别的平坦部位。这种学说初步解释了埃托啡比吗啡作用强的原因。埃托啡比吗啡作用强的原因。相关链接相关链接 经研究证实，阿片受体至少存在经研究证实，阿片受体至少存在、三种三种不同类型。其中不同类型。其中受体激动剂镇痛活性最强，成瘾性受体激动剂镇痛活性最强，成瘾性也最强；也最强；受体激动剂成瘾性最小，镇痛作用也不明受体激动剂成瘾性最小，镇痛作用也不明显；显；受体激动剂镇痛活性介于前两者之间，激活受体激动剂镇痛活性介于前两者之间，激活受体后有一定的致焦虑作用。在构效关系研究中，人受体后有一定的致焦虑作用。在构效关系研究中，人们对们对受体作用机制研究最多，对受体作用机制研究最多，对受体模型的研

47、究受体模型的研究尚有待进一步检验，而对尚有待进一步检验，而对受体的研究还很少。受体的研究还很少。阿片受体的类型阿片受体的类型与相应激动剂的作用特点与相应激动剂的作用特点 拓展提高拓展提高 现已发现人体内现已发现人体内2020余种具有多肽结构的内源性镇余种具有多肽结构的内源性镇痛物质，统称为阿片肽。研究显示所有阿片肽的空间痛物质，统称为阿片肽。研究显示所有阿片肽的空间构型与吗啡相似，且第一个氨基酸都是构型与吗啡相似，且第一个氨基酸都是酪氨酸，它是酪氨酸，它是阿片肽活性的必需结构，也是与受体结合的重要组成阿片肽活性的必需结构，也是与受体结合的重要组成部分。其中含有的脑啡肽包括亮氨酸脑啡肽（部分。其

48、中含有的脑啡肽包括亮氨酸脑啡肽（LELE）和）和甲硫氨酸脑啡肽（甲硫氨酸脑啡肽（MEME）两种天然的）两种天然的5 5肽，是肽，是受体的内受体的内源性配体；源性配体；-内啡肽为内啡肽为3131肽，对肽，对和和受体均有较强受体均有较强的结合力；强啡肽为的结合力；强啡肽为1717肽，是肽，是受体的内源性配体；受体的内源性配体；内吗啡肽为内吗啡肽为4 4肽，是肽，是受体的内源性配体。受体的内源性配体。内源性镇痛物质内源性镇痛物质拓展提高拓展提高 阿片肽的发现和研究对了解脑功能和镇痛神阿片肽的发现和研究对了解脑功能和镇痛神经系统有重大意义，推动了阿片受体分型的研究，经系统有重大意义，推动了阿片受体分型

49、的研究，也为镇痛药的构效关系研究奠定了物质基础，进也为镇痛药的构效关系研究奠定了物质基础，进而为开发新型、高效、非成瘾性的多肽类镇痛药而为开发新型、高效、非成瘾性的多肽类镇痛药提供了理论基础和研究方向。提供了理论基础和研究方向。内源性镇痛物质内源性镇痛物质重点提示重点提示u吗啡、哌替啶、美沙酮的结构特点、理化性吗啡、哌替啶、美沙酮的结构特点、理化性质、作用特点，质、作用特点，u可待因、芬太尼、纳洛酮、喷他佐辛、布托可待因、芬太尼、纳洛酮、喷他佐辛、布托啡诺的结构、作用特点啡诺的结构、作用特点镇镇 痛痛 药药吗啡及其半吗啡及其半合成衍生物合成衍生物合成镇痛药合成镇痛药构效关系构效关系吗啡来源吗啡

50、来源结构特点结构特点结构修饰结构修饰主要从阿片中提取主要从阿片中提取五环刚性分子、天然品为五环刚性分子、天然品为左旋体；左旋体；C C3 3-酚羟基、酚羟基、C C6 6-醇羟基、醇羟基、C C7 7、8 8 双键、双键、N N1717-甲基甲基C C3 3、C C6 6、C C7 7、C C8 8、C C1414、N N1717位位基团改造对活性、成瘾性变基团改造对活性、成瘾性变化的影响化的影响典型药物典型药物吗啡酸碱两性、氧化、脱水吗啡酸碱两性、氧化、脱水受体激动剂、成瘾性受体激动剂、成瘾性阿扑吗啡结构、理化性质特点；阿扑吗啡结构、理化性质特点；可待因可待因结构、镇咳作用；结构、镇咳作用；