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台萨氏综合症溶酶体的同心圆结构课件.ppt

1、INTRACELLULAR COMPARTMENT AND PROTEINS SORTING第六章细胞内功能区隔与蛋白质分选第一节 蛋白质分选的基本原理第二节 膜泡运输第三节 内质网第四节 高尔基体第五节 溶酶体与过氧化物酶体 定义:结构、功能和发生上相关的内膜形成的细胞结构称为细胞内膜系统。功能:区隔化;增加表面积。系统发生上内膜起源于质膜的内陷和内共生。个体发生上内膜来源于原有内膜系统的分裂,具有epigenetic的特性。第一节 蛋白质分选的基本原理 细胞内合成的蛋白质、脂类等物质之所以能够定向的转运到特定的细胞器取决于两个方面:其一是蛋白质中包含特殊的信号序列信号序列(signal s

2、equence)。其二是细胞器上具特定的信号识别装置识别装置(分选受体,sorting receptor)。一、蛋白质分选信号 信号序列(signal sequence):引导蛋白质定向转移的线性序列,通常15-60个氨基酸残基,对所引导的蛋白质没有特异性要求。信号斑(signal patch):存在于完成折叠的蛋白质中,构成信号斑的信号序列之间可以不相邻,折叠在一起构成蛋白质分选的信号。signal sequence and signal patch二、蛋白质分选运输机制 1、门控运输(gated transport):如通过核孔复合体的运输。2、跨膜运输(transmembrane tra

3、nsport):蛋白质通过跨膜通道进入目的细胞器。3、膜泡运输(vesicular transport):蛋白质在内质网或高尔基体中被包装成衣被小泡,选择性地运输到靶细胞器。第二节 胞内膜泡运输 内膜系统之间的物质传递常通过膜泡运输进行。多数运输小泡在膜的特定区域以出芽的方式产生。表面具有一个笼子状的由蛋白质构成的衣被(coat)。衣被在运输小泡与靶细胞器的膜融合之前解体。衣被小泡在细胞内沿微管或微丝运输。与膜泡运输有关的马达蛋白有3类,在这些马达蛋白的牵引下,可将膜泡运到特定的区域。动力蛋白(dynein),趋向微管负端;驱动蛋白(kinesin),趋向微管正端;肌球蛋白(myosin),趋

4、向微丝的正极。一、衣被类型已知三类:1.笼形蛋白(clathrin)2.COPI3.COPII主要作用:1.选择性的将特定蛋白聚集在一起,形成运输小泡;2.如同模具一样决定运输小泡的外部特征。三种衣被小泡的功能衣被类型 GTP酶组成与衔接蛋白运输方向clathrinARFClathrin重链与轻链,AP2质膜内体Clathrin重链与轻链,AP1高尔基体内体Clathrin重链与轻链,AP3高尔基体溶酶体,植物液泡COP IARFCOP高尔基体内质网COP IISar 1Sec23/Sec24复合体,Sec 13/31复合体,Sec 16内质网高尔基体(一)笼形蛋白衣被小泡 运输途径:质膜内体

5、;高尔基体内体;高尔基体溶酶体、植物液泡。衣被结构:3重链、3轻链,形如triskelion。clathrin的曲臂交织在一起,形成5边形网孔的笼子。衔接蛋白:连接衣被与受体。Clathrin coated vesiclesDeep-etch view of a typical clathrin latticeSelective transport by clathrin coated vesicles 当衣被小泡形成时,可溶性蛋白dynamin聚集成一圈围绕在芽的柄部,使柄部的膜尽可能地拉近(小于1.5nm),导致膜融合,pinch off衣被小泡。(二)COP I衣被小泡 功能:回收、转运

6、内质网逃逸蛋白(escaped proteins)返回内质网;也可介导高尔基体不同区域间的蛋白质运输。组成:由7种蛋白组成。回收信号:Lys-Asp-Glu-Leu(KDEL)。COP I VesiclesCop I and II VesiclesLys-Asp-Glu-Leu(KDEL)(三)COP衣被小泡 介导内质网到高尔基体的物质运输。形成于内质网出口位点,该处无核糖体。主要亚基:Sar1GTP、Sec23/Sec24、Sec13/Sec31。多数跨膜蛋白直接与COP II结合,少数跨膜蛋白和多数可溶性蛋白通过受体与COP II结合。分选信号:位于跨膜蛋白胞质面,形式多样,常包含双酸性基

7、序DEXDE,如Asp-X-Glu。COP II VesiclesCOPII Coated vesicle二、衣被形成 衣被召集GTP酶:为G蛋白,活化状态可引起衣被蛋白聚集,包括ARF和SAR 1。存在于细胞质,激活后转位到膜上。ARF:参与clathrin和COP I衣被的形成。SAR 1:参与COP II衣被的形成。ER上形成COPII小泡时,SAR1交换GDP/GTP而激活。激活的SAR1暴露出脂肪酸链尾巴,插入ER膜,促进衣被蛋白的核化和组装。SAR1可激活磷脂酶D,将一些磷脂水解,使衣被蛋白牢固地结合在膜上。当小泡从膜上释放后,衣被很快就解体。Coat assembly三、膜泡运输

8、的定向机制(一)SNAREs 功能:介导运输小泡与靶膜的融合。类型:v-SNAREs和t-SNAREs。结构:具有一个螺旋结构域,相互缠绕形成跨SNAREs复合体,将小泡与靶膜拉在一起。SNAREsSNAREs in vesicle transport 神经细胞中,SNAREs负责突触小泡的停泊和融合。破伤风毒素和肉毒素能选择性地降解SNAREs,阻断神经传导。病毒融合蛋白的工作原理与SNAREs相似,介导病毒与宿主质膜的融合。HIV fusion protein(二)Rabs 也叫targeting GTPase,属于G蛋白,起分子开关作用。已知30余种,不同膜上具有不同的Rabs。Rabs

9、促进和调节运输小泡的停泊和融合。Rabs还有许多效应因子,帮助运输小泡聚集和靠近靶膜,触发SNAREs抑制因子。Rabs in docking四、受体介导的内吞 批量内吞(Bulk-phase endocytosis):非特异性的摄入细胞外物质,穴样内陷(caveolae)是发生批量内吞的部位。受体介导的内吞(receptor mediated endocytosis)是一种选择浓缩机制。LDL、运铁蛋白、生长因子、胰岛素等都通过RME转运。衣被小窝(coated pits)是质膜内凹的部位,相当于分子过滤器(约占肝细胞表面积2%)。受体、笼形蛋白和衔接蛋白大量集中于此处。受体胞质端的Tyr-

10、X-X-是衔接蛋白识别的信号,X为任何氨基酸,为分子较大的疏水氨基酸(如Phe、Leu、Met)。受体同配体结合后启动内化作用,衣被开始组装。Clathrin coated piton the cytosolic face of a cell 低密脂蛋白的吸收:胆固醇主要在肝细胞中合成,以低密脂蛋白(low-density lipoproteins,LDL)释放到血液。LDL颗粒芯部含有被长链脂肪酸酯化的胆固醇分子。周围由磷脂和胆固醇构成的脂单层包围,有一个较大的Apo-B蛋白(配体)。LDL ParticleLDL endocytosis 细胞需要胆固醇时,合成LDL跨膜受体蛋白。受体与LD

11、L颗粒结合后,形成衣被小泡;进入细胞质的小泡随即脱掉衣被,成为平滑小泡,同早期内体融合,内体中PH值低,使受体与LDL颗粒分离;再经晚期内体将LDL送人溶酶体。在溶酶体中,LDL被水解成游离的胆固醇。The receptor-mediated endocytosis of LDLLDL Endocytosis 受体回收途径:大部分返回原来的质膜结构域,如LDL受体;有些进入溶酶体被消化,如EGF的受体,称为受体下行调节(receptor down-regulation);有些被运至质膜不同的结构域,形成穿胞运输(transcytosis)。Transcytosis五、外排作用 组成型外排途径:

12、由TGN区分泌囊泡向质膜运输,通过default pathway完成转运。更新膜蛋白和膜脂、形成ECM、营养成分或信号分子。调节型外排途径:如激素或酶储于分泌泡内,当细胞在受到胞外信号刺激时,分泌泡释放出去。The constitutive and regulated secretory pathways第三节 内质网 Porter等于1945年发现于培养的小鼠成纤维细胞,因最初看到的是位于细胞质内部的网状结构,故名endoplasmic reticulum,ER。一、形态与组成 约占细胞总膜面积的一半,是封闭的网络系统。分为RER和SER。RER呈扁平囊状,排列整齐,有核糖体附着。SER呈分

13、支管状或小泡状,无核糖体附着。细胞不含纯粹的RER或SER,它们分别是ER连续结构的一部分。RERSER 膜含60%的蛋白和40%的脂类,PC含量较高,SM含量较少,没有或很少含胆固醇。约30多种膜结合蛋白,另有30多种位于ER网腔。葡糖-6-磷酸酶是ER标志酶,核糖体结合糖蛋白(ribophorin)只分布在RER,P450酶系只分布在SER。二、ER的功能(一)蛋白质合成内质网上合成的蛋白主要有:1.向细胞外分泌的蛋白、如抗体、激素;2.膜的整合蛋白;3.需要与其它细胞组分严格分开的酶,如溶酶体的各种水解酶;4.需要进行修饰的蛋白,如糖蛋白。Blobel等(1975)提出信号假说,认为蛋白

14、质N端的信号肽,指导蛋白质转至内质网上合成,获1999年诺贝尔生理医学奖。Blobel with members of his laboratoryGnter Blobel蛋白质转移到内质网合成涉及以下成分:1.信号肽:位于N端,约1630个氨基酸,含有6-15个连续排列的带正电荷的非极性氨基酸,又称开始转移序列。2.信号识别颗粒(SRP):6种多肽和1个7S RNA组成,属RNP。与信号序列结合,导致Pr合成暂停。AA Sequences of ER Signal Peptides3.SRP受体,ER膜的整合蛋白,异二聚体,可与SRP特异结合。4.停止转移序列,与内质网膜的亲合力很高,阻止肽

15、链继续进入网腔,成为跨膜蛋白。5.转位因子,由3-4个Sec61蛋白构成的通道,每个Sec61由3条肽链组成。Translocation of proteins across ER蛋白质转入内质网合成的过程:信号肽与SRP结合肽链延伸终止SRP与受体结合SRP脱离肽链进入内质网信号肽切除肽链延伸至终止。这种肽链边合成边向内质网腔转移的方式,称为co-translation。Insertion of Transmembrane protein into the ER membrane(二)蛋白质的修饰与加工 包括糖基化、羟基化、酰基化、二硫键形成等,几乎所有内质网上合成的蛋白最终都被糖基化。糖基

16、化的作用:使蛋白质能够抵抗消化酶的作用;赋予蛋白质传导信号的功能;某些蛋白只有在糖基化之后才能正确折叠。糖基一般连接在4种氨基酸上,分为2种:N-连接的糖基化:与天冬酰胺残基的NH2连接,糖为N-乙酰葡糖胺。O-连接的糖基化:与Ser、Thr和Hyp的OH连接,连接的糖为半乳糖或N-乙酰半乳糖胺,在高尔基体上进行。内质网上进行N-连接的糖基化。糖的供体为核苷糖,如GDP-甘露糖、UDP-N-乙酰葡糖胺。糖分子首先被糖基转移酶转移到膜上的磷酸长醇分子上,装配成寡糖链。再被寡糖转移酶转到Asn-X-Ser或Asn-X-Thr的Asn上。Protein glycosylation in RERPro

17、tein glycosylation in RERProtein glycosylation in RER(三)新生肽链的折叠、组装和运输 蛋白的折叠在hsp70家族的ATP酶的作用下完成。无法正确折叠的蛋白被转入溶酶体降解,约90%的新合成T细胞受体亚单位和Ach受体都被降解,而从未到达靶膜。COP II介导由ER输出的膜泡运输。(四)内质网的其它作用1.合成磷脂、胆固醇等。2.解毒,如肝细胞的细胞色素P450酶系。3.参与甾体类激素的合成。4.使葡糖6-磷酸水解,释放糖至血液中。5.储存钙离子,作为胞内信号物质,如肌质网。6.提供酶附着的位点和机械支撑作用。第四节 高尔基体 发现于1855

18、年,1889年,Golgi用银染法,在猫头鹰的神经细胞内观察到了清晰的结构,因此定名为高尔基体。一、形态与组成 由扁平囊泡堆积而成,有极性。通常48个(某些藻类较多)扁平囊在一起,构成Golgi stack。分布于ER与细胞膜间,呈弓形或半球形。凸出的一面对着ER称为顺面(cis face),凹进的一面对着质膜称为反面(trans face)。Structure of the Golgi ComplexDistribution,nucleus green,Golgi body red 膜含有约60%的蛋白和40%的脂类,具有一些和ER共同的蛋白成分。主要的酶有糖基转移酶、磺基-糖基转移酶、氧化

19、还原酶、磷酸酶、蛋白激酶、甘露糖苷酶、转移酶和磷脂酶等。标志酶为糖基转移酶。二、功能区隔1.cis Golgi network,CGN是入口区域。2.medial Golgi,多数糖基修饰,糖脂的形成以及与高尔基体有关的糖合成发生于此处。3.trans Golgi network,TGN是出口区域,参与蛋白质的分类与包装,最后输出。Golgi network 高尔基体不同区域的细胞化学反应:嗜锇反应:cis面膜囊被特异地染色;TPP酶:trans面的膜囊;NADP酶:显示中间的膜囊;CMP酶:trans面的囊状和管状结构。三、主要功能 1、参与细胞分泌活动:RER合成PrER腔COPII小泡C

20、GNmedial Gdgi加工TGN区形成运输泡与质膜融合、排出。高尔基体依据信号序列或信号斑对蛋白质分类。2、O-连接的糖基化:糖的供体为核苷糖。3、进行膜的转化功能:ER合成膜脂转移至高尔基体,经过修饰和加工,形成运输泡与质膜融合。4、将蛋白水解为活性物质:如将胰岛素C端切除;或将神经肽前体降解为活性片段。5、参与形成溶酶体。6、植物细胞壁的形成,合成纤维素和果胶质。第五节 溶酶体与过氧化物酶体 Lysosome为de Duve与Novikoff 1955年发现。Peroxisome由Rhodin 1954在鼠肾小管上皮细胞中发现。一、溶酶体的结构 含酸性水解酶(最适pH=5),执行细胞内

21、消化。具有异质性,酸性磷酸酶是标志酶。膜有质子泵,溶酶体内pH值低。膜蛋白高度糖基化。1、初级溶酶体(primary lysosome)由高尔基体分泌形成,含多种酸性水解酶。2、次级溶酶体(secondary lysosome)是正在进行或完成消化作用的溶酶体,分为自噬溶酶体和异噬溶酶体。3、残体(residual body)又称后溶酶体(post-lysosome),已失去酶活性,仅留未消化的残渣,故名。可排出细胞,也可能留在细胞内逐年增多,如表皮细胞的老年斑,肝细胞的脂褐质。Secondary lysosome肝细胞脂褐质肝细胞脂褐质二、溶酶体的功能1.细胞内消化:如从LDL释放胆固醇,单

22、细胞真核生物籍其消化食物。2.自体吞噬:清除无用生物大分子,衰老细胞、细胞器、个体发育中多余的细胞。3.防御作用:如巨噬细胞。4.参与分泌过程的调节:如将甲状腺球蛋白降解成有活性的甲状腺素。5.形成精子的顶体。三、溶酶体的发生 在高尔基体的trans面以出芽的方式形成:前溶酶体蛋白N-连接的糖基化高尔基体磷酸转移酶识别信号斑将N-乙酰葡糖胺磷酸转移在12个甘露糖残基上在中间膜囊切去N-乙酰葡糖胺形成M6P配体与trans膜囊上M6P受体结合通过clathrin衣被包装成运输小泡与晚期的内体融合,受体解离切除甘露糖残基上的磷酸。The recognition of a lysosomal hyd

23、rolase in Golgi and mannose phosphorylation Transport of newly synthesized hydrolases to lysosomes四、溶酶体与疾病1.矽肺:二氧化硅尘粒(矽尘)吸入肺泡后被巨噬细内吞噬,导致吞噬细胞溶酶体破裂。激活成纤维细胞,导致胶原纤维沉积,肺组织纤维化。2.肺结核:结核杆菌引起肺组织钙化和纤维化。3.类风湿性关节炎:溶酶体膜易脆裂。3各类贮积症 台-萨氏综合症:缺少氨基已糖酯酶A。II型糖原累积病:缺乏-1,4-葡萄糖苷酶。Gaucher病:缺乏-葡萄糖苷酶。细胞内含物病:N-乙酰葡糖胺磷酸转移酶单基因突变。

24、台台-萨氏综合症溶酶体的同心圆结构萨氏综合症溶酶体的同心圆结构五、过氧化物酶体 Rhodin 1954发现于鼠肾小管上皮细胞。具有异质性,由单层膜围绕而成。特点:含过氧化氢酶(标志酶)和一至多种依赖黄素(flavin)的氧化酶,已发现40多种氧化酶。酶特点是将底物氧化后生成过氧化氢,而过氧化氢酶又利用H2O2去氧化其它底物。RH2+O2R+H2O2Peroxisome of hepatocyte烟草叶肉细胞的过氧化物酶体(中央具有尿酸氧化酶形成的晶体状核心)1.在动物中:参与脂肪酸的-氧化;具有解毒作用,过氧化氢酶氧化有害物质,饮入的酒精1/4是在微体中氧化为乙醛。2.在植物中:参与光呼吸,将光合作用的副产物乙醇酸氧化为乙醛酸和过氧化氢,在萌发的种子中,进行脂肪的-氧化。酶由核基因编码,在细胞质基质中合成,信号序列为-Ser-Lys-Leu-COO-。膜脂在内质网上合成,通过磷脂转移蛋白PTP转移而来。已有的过氧化物酶体在细胞分裂时,以分裂方式传给子代细胞。Zellweger综合征:也叫脑肝肾综合征;患者细胞的过氧化物酶体中,酶蛋白输入有关的蛋白质变异,酶体是“空的”;脑、肝、肾异常,出生3-6个月后死亡。

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