1、基因多态性与药物不良反应的关系06级华临药（1）班068611020刘敏n据世界卫生组织统计，各国10 一20住院患者发生药品不良反应，其中5患者会因为严重的药品不良反应而病死。n目前全世界病死患者中，约13患者死于用药不当。n药品不良反应致死占社会人口死因的第4位，应引起足够的重视我国药品不良反应监测体系存在问题n药品不良反应信息匮乏n药品生产企业对不良反应意识淡薄，不良反应监测力度n药品不良反应适用法缺失药物相关基因检测在不良反应中的应用n不良反应不是人人都会发生，所以如果能从最根本的遗传因素找到可能发生不良反应的根源，就有助于提前预防不良反应的发生，减少药品潜在的危害。n不良反应的发生往
2、往是因为在用药时忽视了药物反应的个体差异，即不同患者对相同剂量的同一种药物，有人可能根本发挥不了药效作用，但有人已经发生不良反应。n造成药物反应个体差异的因素有许多，包括性别、年龄、体重等多个方面，其中最根本的是遗传因素，具体来说，是人体内编码药物代谢酶、转运体和受体的基因发生了改变，导致血药浓度和药物敏感性显著不同。n遗传因素是导致药物反应个体差异的决定性因素。n药物相关基因的检测就是对这些基因进行检测，科学地决定某一患者最适合的药物种类和剂量，而不是所有人都使用一个剂量，进而达到最佳治疗效果，从根本上预防不良反应的发生，而不是采取事后补救措施。药物相关基因与不良反应n药物在人体内过程分为吸
3、收、分布、代谢、排泄。n凡是其中涉及到的药物代谢酶、转运体、受体等都会影响最终的药物效应，当药物在体内蓄积时就极易出现不良反应。药物代谢酶与不良反应nCYP2D6是遗传药理学领域研究最早、了解也最为清楚的药物代谢酶基因。其有7O多种等位基因。nCYP2D6的基因突变造成了代谢表型的差别，根据代谢表型可分为超快代谢型(UEM)、强代谢型(EM)、中间代谢型(IM)、弱代谢型(PM)n当然除了CYP2D6 外，CYP2C9、CYP2C19、N一乙酰基转移酶(NAT)、硫嘌呤甲基转移酶(TMPT)等也有同样的情况。以去甲替林为例n大多数抑郁症患者(约90)每天服用75150 mg，治疗血药浓度可以达
4、到200600 nmolL-1。n对于PM者，每天服用75 mg，血药浓度可达l300 nmolL-1，出现头晕、疲劳、轻微迷糊等不良反应的症状，将剂量减为每天1020 mg，患者不但获得良好的治疗效果，而且没有出现上述不良反应。nUM者则相反，服用常规剂量的去甲替林，血药浓度非常低，每天需服用300500 mg，或更大剂量才能获得同样治疗效果。药物转运体与不良反应n不同个体之间药物转运体的基因差别也会导致最终药效有很大差别，甚至出现严重不良反应。nP一糖蛋白是一种重要的膜载体，将外源性药物从细胞内排出的外排型转运体。它是由MDR-1基因编码的。那么MDR-1基因的多态性就决定了不同的个体的P
5、一糖蛋白具有不同的转运能力，所以用药后，将出现个体用药差异。n口服单剂量地高辛后，MDR-1基因的突变型纯合子血药浓度高出4倍，极易出现不良反应。药物受体与不良反应n抗高血压药物中的B受体阻滞药(如美托洛尔、卡维地洛等)作用于p受体，如果p受体为突变型，受体对药物的敏感性增高，药效增强，容易出现不良反应。n编码心脏离子通道蛋白的基因变异会导致H，受体阻滞药，如特非那丁和阿司咪唑引发室性心律失常而猝死。n5-羟色胺(5-HT)是一种神经递质，参与许多正常生理活动。5-HT受体124位的变化就可以引起一条氨基酸链对舒巴坦(一种治疗偏头痛的药物)的亲和力增加2倍，而亲和力的增加就会导致药物的不良反应
6、，即一小部分患者可以出现冠状动脉痉挛。n目前在我国药品不良反应监测体系中，只依靠药品生产企业、医疗机构及个人上报不良反应的数据，然后再进行汇总分析，以药品不良反应信息通报的形式向社会发布不良反应的信息，以引起相关机构及个人的重视。这只是一种被动补救的方式。要真正预防不良反应的发生，就必须在患者用药前，对相关的药物基因(药物代谢酶、药物转运体、药物受体等的遗传基因)进行检测，如果患者属于容易发生不良反应的个体，最好降低药物剂量或者直接换用其他药物。在对检测结果分析时注意全面系统地考虑药物代谢酶、药物转运体、药物受体综合作用的结果。这样就能有效地减少和避免不良反应的发生，为临床医师合理选择药物和使用最佳用药剂量提供依据。通过药物相关基因的检测能够在很大程度上促进我国药品不良反应监测体系的完善进程，为真正实现“个体化用药”奠定基础。
