第三十七章章：内酰胺类抗生素和其他作用于细胞壁的抗生素1课件.ppt

1、.1由微生物生物合成的，具有抑制或由微生物生物合成的，具有抑制或杀灭其它微生物作用的化学物质杀灭其它微生物作用的化学物质 抗生素抗生素Antibiotics.2RibosomesPABATHFAmRNA磺胺类磺胺类甲氧苄啶甲氧苄啶抗代谢药抗代谢药喹诺酮类喹诺酮类利福平利福平核酸合成核酸合成或功能抑或功能抑制剂制剂四环素四环素氨基糖苷类氨基糖苷类大环内酯类大环内酯类氯霉素氯霉素蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂b b-内酰胺类内酰胺类万古霉素万古霉素细胞壁合成抑制剂细胞壁合成抑制剂.3 青霉素类青霉素类(penicillins):b b内酰胺环内酰胺环+噻唑烷噻唑烷 头孢菌素类头孢菌素类(cephol

2、osporins):b b内酰胺环内酰胺环+二氢噻嗪二氢噻嗪 非典型非典型 b b内酰胺环类内酰胺环类b b内酰胺类抗生素：内酰胺类抗生素：NSHNCCOOOHORCH3CH3.4.5 1945年的诺贝尔医学奖年的诺贝尔医学奖l二战期间，青霉素是治疗二战期间，青霉素是治疗战伤的一座里程碑开始战伤的一座里程碑开始工业化生产。工业化生产。提纯青霉素提纯青霉素青霉素发现的历史青霉素发现的历史 1928年苏格兰细菌学家亚历山大年苏格兰细菌学家亚历山大弗莱明弗莱明 19391939年底，病理学家霍华德年底，病理学家霍华德弗洛里博士弗洛里博士 生物化学家厄思斯特生物化学家厄思斯特钱恩博士钱恩博士发现青霉素

3、发现青霉素1928年年Alexander Fleming1940年年 Chain and Florey1945年年 the Nobel prize 50年代末年代末 半合成青霉素半合成青霉素NSHNCCOOOHORCH3CH36-APA.7第一节第一节 b b内酰胺类抗生素的共性内酰胺类抗生素的共性.8作用机制作用机制作用靶点：作用靶点：抑制胞壁粘肽合成酶抑制胞壁粘肽合成酶 转肽酶转肽酶 (青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白 penicillin binding proteins,PBPs).9细胞壁细胞壁基本结构基本结构:肽聚糖肽聚糖 peptidoglycan 胞壁粘肽胞壁粘肽 mucopept

4、ide.10OOHCH2-OHHOOCH3OCH3ONHOHOCH2-OHHOHONHCH3OOHG=N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺 (Glc)M=N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸(Mur).11-G-M-G-M-L-AlaD-Glum-DapD-Ala(D-Ala)D-Alam-DapD-GluL-Ala-G-M-G-M-G-M-G-M-L-AlaD-GluL-LysD-Ala(D-Ala)D-AlaL-LysD-GluL-Ala-G-M-G-M-GlyGlyGlyGlyGly大肠杆菌大肠杆菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌糖苷键糖苷键肽键肽键共价交联共价交联(cross linkage)PBPsPBPs

5、.12MGMGMGMGGMMGMGMGMGMGMGMGSSSS革兰氏阳性细菌细胞壁、胞浆膜结构示意图革兰氏阳性细菌细胞壁、胞浆膜结构示意图细胞壁细胞壁胞浆膜胞浆膜 粘肽层粘肽层（可达（可达50层）层）GMMGMGMGGMMGMGMG-lactamase.13GMMGMGMGMGMGMGMGPBPSSSPPPPPBP b b-ase脂多糖脂质双层外膜脂蛋白粘肽层（2-3层）细胞壁胞浆膜胞浆膜外间隙革兰氏阴性细菌革兰氏阴性细菌细胞壁、胞浆膜结构示意图细胞壁、胞浆膜结构示意图.14-G-M-G-M-L-AlaD-Glum-DapD-Ala(D-Ala)D-Alam-DapD-GluL-Ala-G-M

6、-G-M-G-M-G-M-L-AlaD-Glum-DapD-Ala(D-Ala)D-Alam-DapD-GluL-Ala-G-M-G-M-D-AlaPBPsD-Alab-内酰胺抗生素COOHCH3CH3CHCNSNHCROOCOOHCH3CHCNNHCROOCHCH2HD-丙氨酰-D-丙氨酸+D-D-丙氨酰丙氨酰-D-D丙氨酸底物的拮抗剂丙氨酸底物的拮抗剂.15.16.17作用机制作用机制抑制胞壁粘肽合成酶抑制胞壁粘肽合成酶转肽酶转肽酶触发触发细菌的细菌的细胞壁自溶酶细胞壁自溶酶(cell-wall autolytic enzyme)活化活化.18自溶酶抑制物自溶酶抑制物内酰胺类抗生素内酰胺类

7、抗生素胞壁质水解胞壁质水解.19Normal Sta.after exposureMechanism of action.20NSHNCCOOOHORCH3CH3NSHNCCOOOHOR1H2CR2D-D-丙氨酰丙氨酰-D-D丙氨酸底物的拮抗剂丙氨酸底物的拮抗剂 青霉素酶青霉素酶 or 酸酸酰胺酶酰胺酶稳定性稳定性抗菌谱抗菌谱2.b-内酰胺类抗生素的其他共性 1)结构相似 .21 2)有交叉过敏反应 完全交叉过敏 头孢菌素类 部分交叉过敏部分交叉过敏天然青霉素半合成青霉素.22产生水解酶 酶与药物牢固结合 靶位结构改变 胞壁外膜通透性改变 自溶酶缺少3)细菌产生耐药性的机制相同 .23.24

8、产生水解酶产生水解酶 最常见的机制最常见的机制 金葡菌、大肠杆菌金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶青霉素酶 青霉素青霉素 绿绿 脓脓 杆杆 菌菌 b b-内酰胺酶内酰胺酶 头孢菌素头孢菌素CHCSCHCCHCCONHCOR1R2HCNNSHCCOOHCH3CH3CNHCORO 青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类-内酰胺酶内酰胺酶.25酶与药物牢固结合酶与药物牢固结合 牵制机制牵制机制 广谱青霉素广谱青霉素 b b-内酰胺酶内酰胺酶 23代头孢菌素代头孢菌素 形成屏障作用形成屏障作用 药物滞留膜外药物滞留膜外 不能与不能与PBPs结合结合+结合结合.26 靶位结构改变 PBP的质：甲氧西林耐药金 PB

9、P2 高度耐药 PBP的量：增加 低、中度耐药 胞壁外膜通透性改变 b-内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白 进入菌体 大 肠 杆 菌 OmpF丢失 耐药 铜绿假单胞菌缺少非特异性孔道蛋白铜绿假单胞菌缺少非特异性孔道蛋白天然耐药天然耐药 缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药突变.27第二节第二节 青霉素类抗生素青霉素类抗生素p天然青霉素天然青霉素p半合成青霉素半合成青霉素.28CNCCNCCSCCBAROOOOHCH3CH3HHH6APA青霉素类的基本化学结构青霉素类的基本化学结构青霉素类青霉素类.29一一.天然青霉素天然青霉素 青霉素青霉素G(Penicillin G)

10、苄青霉素（苄青霉素（benzyl penicillin)计量表示单位：International unit,IU1mg纯青霉素 G 钠盐相当于1670 IU1mg纯青霉素 G 钾盐相当于1598 IUNNSHCH3CH3HOHOOOCH2H.30体内过程体内过程 po吸收差，吸收差，im吸收快而完全，吸收快而完全，15-30min达达Cmax,t1/2:0.5-1 hr；吸收后分布广泛，主要分布于细胞外液。骨骼，吸收后分布广泛，主要分布于细胞外液。骨骼，唾液，脓肿中含量低，房水，脑脊液含量低。炎唾液，脓肿中含量低，房水，脑脊液含量低。炎症时症时,脑脊液中浓度高；脑脊液中浓度高；原形经肾排出原形

11、经肾排出(90%肾小管分泌肾小管分泌)；丙磺舒可与其竞争肾小管分泌，两药合用时可提丙磺舒可与其竞争肾小管分泌，两药合用时可提高青霉素高青霉素G的血液浓度，延长的血液浓度，延长t1/2。难溶制剂普鲁卡因青霉素和油剂苄星青霉素维持难溶制剂普鲁卡因青霉素和油剂苄星青霉素维持时间长，仅用于轻症时间长，仅用于轻症.31抗菌谱抗菌谱 对革兰氏阳性球菌、杆菌，革兰氏阴性球菌有对革兰氏阳性球菌、杆菌，革兰氏阴性球菌有 强大的杀菌作用；强大的杀菌作用；对螺旋体、放线菌也有效；对螺旋体、放线菌也有效；.32临床应用临床应用5.金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌6.淋球菌淋球菌药药敏敏试试验验4.革兰氏阳性杆菌革兰氏阳性

12、杆菌主要用于各种球菌、革兰氏阳性杆菌、螺旋体所致感染主要用于各种球菌、革兰氏阳性杆菌、螺旋体所致感染1.链球菌链球菌：首首选选药药2.脑膜炎双球菌脑膜炎双球菌3.螺旋体感染螺旋体感染.33.341.变态反应变态反应皮肤过敏、血清病样反应较多见；皮肤过敏、血清病样反应较多见；过敏性休克过敏性休克：最严重：最严重过敏反应机制：由青霉素本身及其降解产物过敏反应机制：由青霉素本身及其降解产物产生不同抗原决定簇引起产生不同抗原决定簇引起预防措施：预防措施：（1 1）询问过敏史；询问过敏史；（2 2）皮试；皮试；（3 3）专用注射器，药物新鲜配专用注射器，药物新鲜配（4 4）避免饥饿时注射或局部用药避免饥

13、饿时注射或局部用药（5 5）作好抢救准备作好抢救准备首选首选肾上腺素肾上腺素 不良反应不良反应.352.2.赫氏反应赫氏反应 用青霉素治疗用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体梅毒或钩端螺旋体时，出现时，出现症状加剧症状加剧的现象的现象 表现：表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理机理 短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内内毒素毒素 预防：预防：初次小剂量给药初次小剂量给药 .36 3.3.其他其他 局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结；局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结；大剂量大剂量iviv可引起精神错乱、抽搐；可引起精神错乱、抽搐；高

14、血钾症或高钠血症。高血钾症或高钠血症。.37与与PBPs结合力强，杀菌力强，敏感菌首选结合力强，杀菌力强，敏感菌首选 两大优点：两大优点：G+敏感菌杀菌作用强敏感菌杀菌作用强 对繁殖期细菌作用强对繁殖期细菌作用强 三大弱点：三大弱点：耐药菌多耐药菌多 抗菌谱窄（抗菌谱窄（G+）不能口服不能口服青霉素青霉素G 抗菌作用特点抗菌作用特点.38二二.半合成青霉素半合成青霉素R1COCl+HOHCH3CH3ONSHNHHOHOOHHHH2NNSOCH3CH3HO6-APA计量单位：重量单位（g、mg）R1R1.39半合成青霉素分类半合成青霉素分类 口服（耐酸）不耐酶青霉素口服（耐酸）不耐酶青霉素 耐酶

15、青霉素耐酶青霉素 广谱青霉素广谱青霉素 抗抗G-杆菌青霉素杆菌青霉素.40OHOHHNNSR1HCH3CH3HOOOCH2青霉素VCH3OCH非奈西林.耐酸青霉素耐酸青霉素R1.41*人体血清中的高峰MIC(ug/ml)抗菌谱相同，抗菌谱相同，抗菌活性减弱抗菌活性减弱.42.耐酶青霉素耐酶青霉素R1NOCH3FCl氟氯西林奈夫西林O-CH3O-CH3甲氧西林NOCH3苯唑西林NOCH3Cl氯唑西林NOCH3ClCl双氯西林HHNNSR1HCH3CH3HOO.43*人体血清中的高峰ug/ml耐酶、耐酸、耐酶、耐酸、可口服，用于葡萄球菌感染，可口服，用于葡萄球菌感染，对对G-无效无效.443.广谱

16、青霉素广谱青霉素NHNSR1OHHOOCH3CH3HO-R2NH2R1R2H名 称 环西林CHNH2H氨苄青霉素NH2CHH依匹西林CHNH2HOH阿莫西林CHNH2CH2OOCH3CH3CH3匹氨西林氨基类氨基类对对G、G均有均有杀菌作用。耐酸不杀菌作用。耐酸不耐酶耐酶.45R1CHOOH羧苄西林CHOOHS替卡西林CHOO卡非西林CHOO卡茚西林CHSOOOH磺苄西林CHSOONHNNCH3O美洛西林CHNHNNOHO阿洛西林CHONHCH3OONNCH2哌拉西林羧基类羧基类酰脲基类酰脲基类磺基类磺基类铜绿假单胞菌、变形杆铜绿假单胞菌、变形杆菌等对氨基青霉素耐药菌等对氨基青霉素耐药菌有效菌

17、有效.464.抗抗G-杆菌青霉素杆菌青霉素 药物作用靶位蛋白是PBP-2，与药物结合后改变细菌形态成圆形，使细菌不能维持正常形态。美西林（美西林（mecillinam）仅用于部分肠道G-杆菌感染，且单独使用作用弱。替莫西林（替莫西林（temocillin）抗菌谱为肠道G-杆菌、流感杆菌、淋病奈瑟菌。.47 Natural penicillins penicillin G penicillin V Antistaphylococcal dicloxacillin methicillin nafcillin oxacillin Extended spectrum ampicillin amoxic

18、illin amoxicillin+clavulanic acid ampicillin+sulbactam*Antipseudomonal piperacillin ticacillin ticacillin+clavulanic acid piperacillin+tazobactamStable to acid,permitting oral administration Stable to penicillinase*Only as parenteral preparation.48第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素.49头孢菌素类头孢菌素类 cephalosporinsN

19、SOR1OCH3CH3OHOHHOR1ONSNOOHCH2-R2青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素A)侧链侧链B)b b-内酰胺环内酰胺环C)噻唑烷环噻唑烷环A)侧链侧链B)b b-内酰胺环内酰胺环C)二氢噻嗪环二氢噻嗪环D)在在3位基团位基团ABCABCD6-APA7-ACA7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸.50特点 抗菌谱广抗菌谱广 抗菌作用强抗菌作用强 耐青霉素酶，不易耐药耐青霉素酶，不易耐药 临床疗效高，部分口服临床疗效高，部分口服 毒性低，较安全，毒性低，较安全，90%penicillin 过敏者过敏者可用可用 价格昂贵，除口服制剂不作首选价格昂贵，除口服制剂不作首选.51头孢菌素类抗生素的体

20、外抗菌活性头孢菌素类抗生素的体外抗菌活性分分 类类细细 菌菌 敏敏 感感 性性 G+G-第一代第一代 +第二代第二代 +第三代第三代 +第四代第四代 +*超过半数的第四代头孢菌素显示对绿脓杆菌的良好抗菌活性。超过半数的第四代头孢菌素显示对绿脓杆菌的良好抗菌活性。.52药 物抗 菌 谱 对 b-内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代 噻吩、唑啉氨苄、拉啶G+菌部分稳定较大耐药金葡菌感染第二代呋辛、孟多克洛G+菌、G-菌厌氧菌稳定低G-菌感染第三代噻腭、他定曲松、哌酮G+菌、G-菌厌氧菌、绿脓杆菌较高稳定无尿路感染严重感染第四代吡腭、匹罗 G-杆菌较高稳定无替代第三代用于G-菌感染各代头孢菌素的特点小

21、结.53不良反应不良反应 肾脏毒性（第一代大剂量）肾脏毒性（第一代大剂量）与近曲小管细胞损害有关与近曲小管细胞损害有关 过敏反应过敏反应 二重感染（第三代）二重感染（第三代）低凝血酶原血症低凝血酶原血症 戒酒硫样反应戒酒硫样反应 一过性肝功异常一过性肝功异常(ALT、AST、AKP及胆红素及胆红素升高升高).54 第四节第四节 非典型非典型b b内酰胺类药物内酰胺类药物v氧头孢烯类氧头孢烯类 oxyceohemv碳头孢烯类碳头孢烯类 carbapenems,碳青霉烯类碳青霉烯类v单环单环 b b-内酰胺类内酰胺类 monolactamvb b-内酰胺内酰胺酶抑制剂酶抑制剂 b b-lactam

22、ase inhibitors.551.碳头孢烯类碳头孢烯类 carbapenems，又称碳青霉烯类又称碳青霉烯类HOHH3CHHOOOHNSNNH2H亚胺培南亚胺培南16美罗培南美罗培南NSNHCONCH3CH3HHCOOHCH3CH3HHCHOHO16.56.57泰宁(Tienam)亚胺培南+西司他丁的1:1混合制剂.机制:对细胞壁通透性好；对b-lactamases稳定性好,为酶抑制剂；与PBP2亲和力强；西司他丁抑制了近曲小管微绒毛刷状缘的去氢肽酶-1,保持了亚胺培南的抗菌活性,也保护了肾脏。.58临床应用临床应用 超广谱抗菌药，其它 b内酰胺类耐药的致病菌所致的严重感染；对腹腔内、呼吸

23、道感染，败血症、心内膜炎、泌尿生殖道、骨关节、皮肤和软组织等的感染疗效均极好。.59SNHCH3OHOOHCH2ONH2OOONS头孢西丁ONHCH3OHHOOOHCH2SOONNNNCH3NCHHOO拉氧头孢2.甲氧基取代的甲氧基取代的b b-内酰胺抗生素内酰胺抗生素.60特点及应用特点及应用 头孢西丁（似二代头孢）：头孢西丁（似二代头孢）：对厌氧菌有良好作用。对厌氧菌有良好作用。盆腔、妇科、腹腔等需氧、厌氧菌混合感染。盆腔、妇科、腹腔等需氧、厌氧菌混合感染。拉氧头孢（似三代头孢）：拉氧头孢（似三代头孢）：广谱、耐酶、对厌氧菌作用较强，尿药浓度高。广谱、耐酶、对厌氧菌作用较强，尿药浓度高。泌

24、尿道感染疗效好。泌尿道感染疗效好。.613.单环单环b b内酰胺类内酰胺类SNNNHNSOH2NOHHCH3OOHOOCH3CH3HOO氨曲南氨曲南.62氨曲南（氨曲南（aztreonam)优点优点 与青霉素、头孢结构不同，交叉过敏反应少与青霉素、头孢结构不同，交叉过敏反应少 抗菌谱窄，对需氧性抗菌谱窄，对需氧性 G-菌有强大的作用，菌有强大的作用，不易出现不易出现菌群失调或二重感染菌群失调或二重感染 不良反应轻，可替代氨基甙类用于老人或肾功能低不良反应轻，可替代氨基甙类用于老人或肾功能低下者下者 不易耐药，形成酶药复合物，使酶失活。不易耐药，形成酶药复合物，使酶失活。机制：高亲和力结合机制：

25、高亲和力结合PBP3.634.b b内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂NOOHHOHOHO克拉维酸克拉维酸(棒酸棒酸,clavulanic acid)广谱b-lactamase 抑制剂，抗菌谱广,活性低；复方制剂:奥格门汀奥格门汀(augmentin):克拉维酸+阿莫西林 泰门汀泰门汀(timentin):克拉维酸+替卡西林.64舒巴坦舒巴坦(青霉烷砜青霉烷砜,sulbactam)特点:对金葡菌、G-杆菌产生的 b-lactamases有强而不可逆的抑制作用。与其它 b-lactams合用可增强抗菌作用、扩大抗菌谱，使耐药菌变得敏感。复方：舒巴酮（舒巴酮（sulperazone):舒巴坦+头孢哌酮

26、优立新（优立新（unasyn):舒巴坦+氨苄西林NSHOHOHOOOCH3CH3.65第五节第五节 万古霉素万古霉素.66Vancomycin Active only against G+bacteria,particularly staphylococci.esp.those are resistant to penicilin G and other antibiotics.Potent but toxic,only used in cases with no other choice.67.68Clinical use Sepsis or endocarditis caused by m

27、ethicillin-resistant staphylococci(MRSA),but not as good as some penicillins.Alternative regimen for treatment of enterococcal endocarditis in a patient with serious penicillin allergy.69Adverse effects Tissue irritation Ototoxicity Nephrotoxicity Flushing“red man syndrome”Avoid to co-use with drugs which have ototoxicity and nephrotoxicity,too.