成人急性淋巴细胞白血病诊治进展(低分下载)课件.ppt

1、成人急性淋巴细胞白血病成人急性淋巴细胞白血病诊治进展诊治进展ALL流行病学流行病学ALL总疗效总疗效UKALL/E2993的结果显示，20-30岁组的5年OS约45%，而后年龄每增加10岁，OS下降10%，50岁患者低至15%，60岁以上患者OS低至10%，70岁以上患者则不到5%。Blood,2005 106:3760-3767.ALL诊断分型（诊断分型（MICM）分子生物学细胞遗传学免疫学形态学ALL免疫表型免疫表型1.B-淋巴细胞系ALLCD19+和(或)CD79a+和(或)CD22+，至少两个阳性早期前B-ALL(Pro-B)普通型ALL(common-B)无其他B细胞分化抗原表达CD

2、10+前B-ALL(Pre-B)胞浆IgM+成熟B-ALL(mature-B)胞浆或膜或+2.T-淋巴细胞系ALL(胞浆/膜CD3+）早期前T-ALL（Pro-T）CD7+前T-ALL(Pre-T)CD2+和（或）CD5+和（或）CD8+胸腺T-ALL(thymic-T)成熟T-ALL(mature-T)CD1a+膜CD3+，CD1a-3.伴髓系抗原表达的ALL（My+ALL)表达1或2个髓系标记，但又不满足急性双系列或双表型白血病的诊断标准ALL细胞和分子遗传学细胞和分子遗传学细胞及分子遗传学检测细胞及分子遗传学检测染色体易位染色体易位融合基因融合基因临床诊断临床诊断t(X;11)(q13;

3、q23)MLL AFXALLinv(14)(q11.2q32.3BCL11B TRDT-ALLdel(1)(p34;p34)SIL TAL1T-ALLt(12;21)(p12;q22ETV6 CBFA2ALLt(1;11)(q21;q23)MLL AF1qAMMoL，T-ALLt(1p36;21q22)RUNX1 ALLt(1;11)(p32;q23)MLL AF1pALLt(1;19)(q23;p13)E2A PBX1ALLt(8;12)(q13;p13)ETV6 NCOA2ALLt(2;5)(p23;q35)NPM ALKALCL,T/B-t(2;11)(q37;q23)MLL SEPT2

4、TR-MDSt(3;5)(q25.1;q35)NPM MLF1MDS,AMLt(9;12)ETV6 ABL1ALLt(3;21)(q26;q22)AML1 MDS1CML-BC,t(11;14)(q23;q32).MLL AMLt(4;11)(q21;q23)MLL AF4ALLt(12;13)(p13;q14),TTL ETV6ALt(5;12)(q33;p13)TEL PDGFRCMML,MDSt(6;12)(q23;p13)ETV6 STLALLt(5;17)(q35;q22)NPM RARAPLALL预后因素预后因素治疗前：年龄白细胞计数免疫表型治疗后：细胞遗传学达到CR的时间中枢神经

5、系统白血病微小残留病治疗前因素治疗前因素Blood 2012;120(23):4470-4481年龄和白细胞计数与预后年龄和白细胞计数与预后Percent of OSAge:35 years or olderBlood，2005，106:3760-3767.诊断时诊断时CNSL与预后与预后Blood，2006，108：465-472.P=0.03免疫表型与预后免疫表型与预后Blood，2009，114:5136-5145.B vs T ALL无统计学差异（无统计学差异（P=0.07）细胞遗传学与预后细胞遗传学与预后Blood，2007，109：3189-3197.HeH：high hyperd

6、iploidy(51-65 chromosomes)Ho-Tr：low hypodiploidy(30-39 chromosomes)/near triploidy(60-78 chromosomes)High-riskCR的与预后的与预后Blood，2005，106：3760-3767.诱导治疗是否达CR是成人ALL长期生存相关的独立预后因素，是否4周以内达CR则不是成人ALL的独立预后因素。(phase)微小残留病（微小残留病（MRD）水平与预后）水平与预后GMALLBlood，2006，107:1116-1123.LR：d+11，d+24，MRD10-4/negMR：d+11，MRD10

7、-4；d+24，MRD10-4/neg 或或d+24，MRD 10-4，W16，MRD10-4/negHR:d+24，W16，MRD10-4Blood，2006，107:1116-1123.LRMRHRLRMRHR残存白血病细胞残存白血病细胞白血病复发白血病复发遗传学标志遗传学标志409595MRD与与预后预后成人成人ALL的预后分层体系的预后分层体系风险因素标危高危年龄35岁WBC计数30109/L（B-ALL）100 109/L（T-ALL）免疫表型Pro-B细胞遗传学/分子生物学HeHT(9,22)/BCR/ABLt(4;11)/AF4/MLLt(8;14)/MYC/IGH复杂核型Ho-

8、Tr微小残留病 诱导治疗后 第一年10-410-4或阴性10-4 10-4或升高ALL的治疗策略的治疗策略 ALL是一组异质性疾病，依照患者的临床特点，制定个体化治疗方案是获得治疗成功的关键。治疗分两个阶段 诱导缓解治疗 按预后分层的缓解后治疗诱导缓解治疗诱导缓解治疗 成人ALL的CR率可达80-90%，但复发率较高。常用的诱导方案：VDLP，VDCP，VDCLP，Hyper-CVAD。高CR率不再是我们追求的唯一目标，而分子水平CR率的提高更具有临床意义。预后分层 标危 高危有无供者年龄 60岁治疗策略 巩固/维持治疗 造血干细胞移植 按预后分层的缓解后治疗策略按预后分层的缓解后治疗策略q

9、巩固/维持治疗q 造血干细胞移植ALL缓解后治疗缓解后治疗巩固强化治疗巩固强化治疗 对无条件行HSCT的病人，进行巩固强化等序贯治疗。方案：HD-MTX，HD-AraC，Hyper-CVAD，VDLD,AC 等，时间大约为一年。巩固强化治疗可以明显提高病人的长期生存率，对于预防复发、治疗CNSL具有肯定价值。维持治疗维持治疗 省略维持治疗会导致较差的长期生存结果，LFS率仅为18%-28%。维持治疗应超过两年，可在完成巩固强化治疗之后单独连续应用，也可与巩固强化治疗交替序贯进行。基本方案是6-MP（75100mg/m2 po 1/d）和MTX（20mg/m2 po或iv 1/w），维持期间白细

10、胞计数不超过3109/L。CNS白血病防治CNS白血病预防措施白血病预防措施CNSL发生率（发生率（%）无预防措施无预防措施33鞘内注射鞘内注射13鞘内注射鞘内注射+颅脑照射颅脑照射12大剂量化疗大剂量化疗14大剂量化疗大剂量化疗+鞘内注射鞘内注射8大剂量化疗大剂量化疗+鞘内注射鞘内注射+颅脑照射颅脑照射5q 巩固/维持治疗q 造血干细胞移植ALL缓解后治疗缓解后治疗疾病状态对疾病状态对allo-HSCT疗效的影响疗效的影响Biol Blood Marrow Transplant，2003，9：472-481.年龄对年龄对allo-HSCT疗效的影响：疗效的影响：J of Clin Oncol

11、，2004，22：2816-2825.高危病人高危病人Allo-HSCT的疗效（的疗效（CR1）LALA-94 trial.J Clini Oncol,2004,22:4075-4086.n=100n=159OS标危病人标危病人Allo-HSCT的疗效（的疗效（CR1）无关供者无关供者(MUD)-HSCT221例成人ALL，中位年龄31（17-62）岁,CR1，清髓性预处理MRD103例，中位年龄32（17-62）岁MUD118例，中位年龄29（17-57）岁OSTRMJ of Clin Oncol，2004，22：2816-2825.单倍型相合单倍型相合HSCT46%4%ALL（n=37）A

12、versal.J of Clini Oncol,2005,23:3447-3454.TRMRelapse单倍型相合单倍型相合HSCTAversal.J of Clini Oncol,2005,23:3447-3454.非清髓或非清髓或RIC allo-HSCT 非清髓移植主要是通过GVL效应杀伤白血病细胞。DLI可以减少MRD，改善病人的长期生存。21例CR1 ALL病人（或年龄50岁，或合并症不能耐受清髓性移植）。预处理方案：含fludarabine和melphalan。100天死亡率为11%，1年复发率为8%，1年DFS和OS分别是77%和71%。Biol Blood Marrow Tra

13、nsplant，2007，13：369OSLFS Relapse NRM Total（n97）31%21%51%28%CR1（n28）52%42%40%18%CR2（n30）27%20%63%17%Advanced（n39）20%7%49%44%97例成人ALL，中位年龄38（17-65）岁预处理方案：Flud+TBI（4Gy）或Flud+Busulfan（8mg/kg）MRD 65例；MUD 32例DLI 21例；随访2年Haematologica，2008，93：303306.非清髓或非清髓或RIC allo-HSCTALL异基因移植后异基因移植后GVL效应效应GVHD与与DFS53%27

14、%22%ALL auto-HSCT疗效（疗效（CR1）病人 疗效自体移植化疗PLALA-94 J Clin Oncol,2004N=129Ph-高危3年DFS 39%24%NSLALA-85，-87，-94Leukemia,2006N=34910年DFS 37%22%0.1N=180高危10年DFS 20%12%0.78MRC/E2993Blood，2006N=4465年OS5年EFS 37%3347%420.060.02LALA Trial:auto-HSCT with 2-year maintenance therapy(6-MP+MTX)MRC/E2993 Trial:auto-HSCT

15、 without maintenance therapy 复发或难治复发或难治ALL的治疗的治疗Blood，2007，109：944-950.化疗化疗o 大剂量单药 MTX;Ara-C;CTX;DXMo 原诱导方案加强o 未用过的药物或新药 氟达拉滨，氟法拉滨，奈拉滨（nelarabine）等o 分子靶向药物 地西他宾，TKI,万柯，雷帕霉素等o 化学免疫治疗 CD20，CD19，CD52单抗难治或复发难治或复发Ph+ALL 药物药物靶的靶的ALLALL类型类型Rituximab(Rituxan,Mabthera;Biogen Idec)CD20CD20+ALL/NHLEpratuzumabC

16、D22CD22+ALLAnti-CD19CD19CD19+ALLAlemtuzumab(Campath,MabCampath;Genzyme Corp)CD52CD52+ALLGemtuzumab ozogamycin(Mylotarg;Wyeth)CD33CD33+ALLImatinib mesylate(Gleevec;Novartis)ABL,KIT,PDGFRBCRABL+ALL;NUP214ABL1+T-cell ALLNilotinibABL,KIT,PDGFRImatinib-resistant BCR-ABL+ALL(except T315I)Dasatinib(Sprycel

17、;BristolMyers Squibb)SRC/ABLImatinib-and nilotinib-resistantBCRABL+ALL(except T315I)MK-0457Aurora kinaseImatinib-,nilotinib-anddasatinib resistant BCRABL+ALL(including T315I)LestaurtinibMidostaurinTandutinibSunitinib malateIMC-EB10FLT3MLL+ALL;CD117/KIT+T-cell ALL;hyperdiploid ALL；FLT3+ALLPh+ALL 治疗效果

18、治疗效果MRC UKALLXII/ECOG E2993OSBlood,2005 106:3760-3767.Ph+ALL移植前移植前:化疗化疗+imatinib VS 化疗化疗Blood，2005，105：3449-3457.N=29N=33 15例Ph+ALL（CR1 14例，CR2 1例）。Imatinib疗程：从植入开始到+365天；剂量：400mg/d。结果：中位随访1.4年（0.74-2.7年），12例存活，3例死亡。Imatinib 用于Ph+ALL移植后预防复发安全可行。Ph+ALL移植后：预防性应用移植后：预防性应用imatinibBlood，2007，109：2791-279

19、3.Adult Mature B-Cell ALL 的治疗的治疗(Burkitt-ALL)o 诊断标准：除具有ALL-L3的形态学改变外，需免疫学证实。细胞表达轻链限制性膜IgM和B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD10及BCL6。CD5、CD23、TdT阴性，BCL2阴性。浆细胞样变异型细胞内可检测到单一的胞质内免疫球蛋白，几乎100%的细胞Ki-67阳性。所有患者均有t(8；14)(q24；q32)-MYCIgH改变或较少见的t(2；8)(p12；q24)-IgMYC或t(8；22)(q24；qll)-MYCIg。位。o 制订方案的依据和原则：1，GMALL；2，CALGB；o

20、 原则：高强度、短疗程、短间隔。预化疗预化疗,以防肿瘤溶解综合征综合症发生以防肿瘤溶解综合征综合症发生Pred 40mg/M2 PO Days1-5 CY 200mg/M2 IV Days1-5 治疗方案治疗方案(总疗程总疗程6，17 weeks)MTX 10 mg/m2 IT 第第1、5天天 Ara-C 40 mg IT 第第1、5天天 DXM 5mg IT 第第1、5天天 VCR 2 mg iv 第第1天天 MTX 1500 mg/m2 iv 第第1天天 （1/10剂量剂量30分静注，分静注，9/10剂量剂量23.5小时静滴）小时静滴）IFO 800 mg/m2 iv 第第15天天 VM2

21、6 100 mg/m2 iv 第第4、5天天 Ara-C 150 mg/m2 iv q12h 第第4、5天天 DXM 10 mg/m2 口服口服 第第15天天方案方案（1 1、7 7、1313周）：周）：TIT 同上同上 第第1、5天天 VCR 2 mg iv 第第1天天 MTX 1500 mg/m2 iv 第第1天天 （1/10剂量剂量30分静注，分静注，9/10剂量剂量23.5小时静滴）小时静滴）CTX 200 mg/m2 iv 第第15天天 ADR 25 mg/m2 iv(15m)第第4、5天天 DXM 10 mg/m2 口服口服 第第15天天 在两方案中年龄在两方案中年龄50岁，岁，M

22、TX减为减为500 mg/m2。方案方案（4 4、1010、1616周）周）老年ALL的治疗老年老年ALL60岁患者90%以上为B-ALL，Ph（+）发生率高（50%），常伴多种不良预后因素。合并症多，化疗耐受性差，CR率不到60%，持续时间短，OS仅为10%。生存时间DFS 探索适宜的化疗剂量强度，改善支持疗法 减少激素用量 使用低毒性药物（如liposomal vincristine/daunorubicin）诱导方案中加入G-CSF 单用或联用分子靶向药物 Ph+ALL imatinib CD20+ALL rituximab 探索非清髓或RIC的HSCT 老年老年ALL的治疗的治疗临床试

23、验临床试验Blood.2013;122(8):1366-1375建建 议议Blood.2013;122(8):1366-1375SCT in older patients with ALLo RIC SCT的生存率18%48%,复发率 36%50%,移植相关死亡率为 21%41%.o 但，TKIs的应用使得RIC SCT 在Ph+与Ph ALL的控制方面的机会可能要好。Haematologica.2011;96(8):1113-1120Blood.2010;116(3):366-374.老年老年ALL治疗策略治疗策略Blood.2013;122(8):1366-1375成人ALL危险因素及预后评估成人ALL MRD的检测及临床意义成人ALL常规化疗成人ALL造血干细胞移植复发难治ALL治疗老年ALL的临床特征及治疗小小 结结 谢谢！