第五章主要组织相容性抗原课件.ppt

1、第五章 主要组织相容性抗原major histocompatibility complex,(MHC)主要组织相容性复合体 在人或动物个体间进行组织器官抑制，一般均发生排斥反应，移植排斥反应的本质是移植物受者对供者组织细胞所表达抗原产生免疫反应。其中，可诱导迅速而强烈排斥反应的抗原成为主主要组织相容性抗原要组织相容性抗原，引起缓慢且较弱排斥反应的抗原称为次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原。编码这一系统的基因是一组紧密连锁的基因组，称为主要组织相容性复合体（主要组织相容性复合体（MHC）一、概念一、概念 主要组织相容性复合体（主要组织相容性复合体（MHC）：）：受遗传控制的，代表受遗传控制的，

2、代表个体特异性个体特异性的主要的主要组织抗原系统，参与器官移植排斥，免组织抗原系统，参与器官移植排斥，免疫应答调控疫应答调控。MHC具有多态性（具有多态性（Polymorphism）的）的特点。特点。主要组织相容性复合体 MHC定位于动物或人某染色体的特定区域，呈高度多态性。MHC的编码产物即MHC分子或MHC分子或MHC抗原，表达于不同细胞表面，主要功能是参与抗原提呈、制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。小鼠的主要组织相容性抗原系统称为H-2系统，其编码基因位于第17号染色体尚，称H-2复合体。人类主要组织相容性抗原首先发现于外周血白细胞表面，故称人类白细胞抗原（HLA），其基因位于第6号染色

3、体上，称HLA复合体第一节 HLA复合体一、HLA复合体的组成和定位 HLA复合体位于第6号染色体短臂上一个长度约为3600kb的区段内，目前已鉴定出239个基因座位，是迄今已知人体最复杂的基因复合体。HLA复合体的特点之一是多基因性，即HLA复合体的基因数量和结构具有多样性。众多HLA基因依其编码分子的特性分为HLA-类、HLA-类及HLA-类基因人人MHCMHC基因的结构基因的结构 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A

4、1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B*A Class II Class III Class I第六对第六对 染色体染色体按编码产物的功能可将HLA基因分为：经典基因经典基因 编码产物直接参与抗原提呈并决定个体的组织特异性编码产物直接参与抗原提呈并决定个体的组织特异性 免疫功能相关基因免疫功能相关基因 编码产物参与免疫应答编码产物参与免疫应答 免疫无关基因免疫无关基因 编码产物与免疫无关，如位于编码产物与免疫无关，如位于HLA-类基因区的类基因区的21羟化羟化酶（酶（CYP21）等。）等。HLA-类基因区HLA-类基因 该基因区也含数十个基因座位，其中该基因区也含数十

5、个基因座位，其中HLA-DR、-DP、DQ为经典的为经典的HLA-类基因。类基因。HLA-DOHLA-DO、DMDM等虽然位于等虽然位于HLA-HLA-类基因区，类基因区，但其编码产物具有抗原加工、转运等其他但其编码产物具有抗原加工、转运等其他功能功能DP DQ DR 补体补体 B C A HLA II类类 HLA III类类 HLA I 类类 K I-A I-E 补体补体 D LH-2 I 类类 H-2 II类类 H-2 III类类 H-2 I 类类 Human MHCMouse MHC 105 63 229 301 83 151（等位基因数）小鼠小鼠MHC II类抗原又称类抗原又称Ia抗原

6、，编码基因又称抗原，编码基因又称Ir基因基因二、二、HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征（一）多基因性（一）多基因性 多基因性（多基因性（polygeny）是指）是指HLA复合体复合体具有多个结构和功能相似的基因座位，例具有多个结构和功能相似的基因座位，例如经典如经典HLA类基因座位有类基因座位有HLA-AHLA-A、-B-B、-C-C，他们不仅在基因和结构上相似，而且编码他们不仅在基因和结构上相似，而且编码的蛋白质分子的主要功能都是提呈内源性的蛋白质分子的主要功能都是提呈内源性抗原抗原（二）多态性（二）多态性（polymorphism）HLA复合体的多态性指群体中不同个体复合体的多态性指群

7、体中不同个体在同一基因座上存在差别，即在随机婚配在同一基因座上存在差别，即在随机婚配的群体中，同一基因座位可能存在两个以的群体中，同一基因座位可能存在两个以上等位基因。多态性的形成主要是上等位基因。多态性的形成主要是HLA基基因座位存在因座位存在复等位基因复等位基因及其及其共显性表达共显性表达HLA HLA 分子的多态性分子的多态性1210 8 6 4 220 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220a1a2CP,TM,CHLAHLA多态性的特点多态性的特点 对人群中不同亚型对人群中不同亚型HLA-Ba HLA-Ba 链的氨基酸序列链的氨基酸序列进行比较，发现它

8、们的差异主要集中在进行比较，发现它们的差异主要集中在N N端的端的180180个氨基酸残基之内，该区域恰好是组成个氨基酸残基之内，该区域恰好是组成MHCMHC分子分子肽槽的部位。肽槽的部位。复等位基因（复等位基因（multiple allele）由于群体中的基因突变，同一基因座位可由于群体中的基因突变，同一基因座位可能出现两种以上，甚至可能出现两种以上，能出现两种以上，甚至可能出现两种以上，甚至数十种基因，即为复等位基因甚至数十种基因，即为复等位基因 共显性（共显性（co-dominant）表达）表达 共显性即两条染色体同一基因座位的每一共显性即两条染色体同一基因座位的每一等位基因均为显性基因

9、，均能编码特异性等位基因均为显性基因，均能编码特异性抗原。抗原。（三）单元型遗传（三）单元型遗传 单元型（单元型（haplotype）指）指HLA基因在同一染基因在同一染色体上的结合，由紧密连锁的等位基因构色体上的结合，由紧密连锁的等位基因构成。它作为一个完整的遗传单位由亲代传成。它作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代，子代的两个给子代，子代的两个HLA单元型分别来自单元型分别来自父母。父母。（四）连锁不平衡（四）连锁不平衡 HLA复合体各等位基因均有各自的基因频复合体各等位基因均有各自的基因频率（在群体种出现的概率）若率（在群体种出现的概率）若HLA各作为各作为等位基因随机组合构成单元型，则

10、某一单等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型出现的频率应等于组成该单元型各基元型出现的频率应等于组成该单元型各基因频率的乘积。但实际上，某些基因更多因频率的乘积。但实际上，某些基因更多地连锁在一起，而另一些基因连锁较少。地连锁在一起，而另一些基因连锁较少。这种单元型基因并非随机分布的现象称为这种单元型基因并非随机分布的现象称为连锁不平衡。连锁不平衡。第二节第二节 HLA抗原及其功能抗原及其功能 HLA-类基因区分别编码不同的产物，类基因区分别编码不同的产物，包括包括HLA-、HLA-类分子和类分子和HLA-HLA-类基类基因区编码的众多补体成分和其他血清蛋白。因区编码的众多补体成分和其他血清

11、蛋白。（一）（一）HLA-类分子类分子 HLA-类分子是由两条多肽链组成的异源类分子是由两条多肽链组成的异源二聚体。其中二聚体。其中链即链即重链重链（45kD45kD）由）由HLAHLA基基因编码，为跨膜分子，具有多态性；轻链因编码，为跨膜分子，具有多态性；轻链（12kD12kD）由）由1515号染色体上的非号染色体上的非HLAHLA基因编码，基因编码，称称2微球蛋白（微球蛋白（2m）无多态性。）无多态性。链由链由膜外区（分膜外区（分11、22和和33三区）、跨膜三区）、跨膜区和胞浆区组成。区和胞浆区组成。2微球蛋白借二硫键与微球蛋白借二硫键与33区连接，形成完区连接，形成完整的整的HLA-H

12、LA-类分子复合物类分子复合物（二）（二）HLA-类分子类分子 HLA-类分子是由两条多肽链非共价连接类分子是由两条多肽链非共价连接组成的跨膜异源二聚体。组成的跨膜异源二聚体。链（链（35kD35kD）和）和链（链（28kD）均由）均由HLA-类基因编码，基本结构也与类基因编码，基本结构也与类分子的类分子的链相似，膜外区含两个结构域，非别为链相似，膜外区含两个结构域，非别为11、22、11、22二、二、HLA分子分子-抗原肽复合物抗原肽复合物 HLA分子分子高亲和力与抗原肽结合成复合物高亲和力与抗原肽结合成复合物是保证是保证HLA分子有效提呈抗原的重要前提，分子有效提呈抗原的重要前提，而而T细

13、胞抗原受体不能识别单独的抗原肽，细胞抗原受体不能识别单独的抗原肽，只能识别只能识别HLA分子分子-抗原肽复合物抗原肽复合物MHC class IMHC class IICleft geometryPeptide is held in the cleft by non-covalent forces（二）HLA提呈抗原肽的特性 相对选择性相对选择性 在群体中在群体中HLA分子具有高度的多态性。不同的分子具有高度的多态性。不同的HLA分子分子的结构差异主要位于肽结合槽，抗原肽必须含特定的锚着的结构差异主要位于肽结合槽，抗原肽必须含特定的锚着残基，才能与之结合，此即相对选择性。残基，才能与之结合，此

14、即相对选择性。包容性包容性 虽然虽然HLA分子对抗原肽具有相对选择性，但这种选择性分子对抗原肽具有相对选择性，但这种选择性并非严格的专一性。任何抗原肽，只要具有与特定并非严格的专一性。任何抗原肽，只要具有与特定HLA分分子结合的锚着残基，均可被结合，此即包容性子结合的锚着残基，均可被结合，此即包容性三、三、HLA分子的表达分子的表达 组织分布组织分布（1）HLA类分子广泛分布于体内各种有核类分子广泛分布于体内各种有核细胞表面。细胞表面。（2 2）HLAHLA类分子主要表达在类分子主要表达在B B细胞、单核细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞、活化的巨噬细胞、树突状细胞、活化的T T细胞表面。细胞表

15、面。此外在各种体液中也可出现此外在各种体液中也可出现HLA、HLA类分子类分子四、四、HLA分子的生物学功能分子的生物学功能（一）抗原加工和提呈（一）抗原加工和提呈（二）其他生物学功能（二）其他生物学功能1.参与对免疫应答的遗传控制参与对免疫应答的遗传控制2.参与免疫调节参与免疫调节介导介导T细胞在胸腺的分化细胞在胸腺的分化 单阳性单阳性T细胞的产生细胞的产生 MHC的调控的调控NK细胞功能细胞功能A第三节第三节 HLA与医学实践与医学实践 HLA与同种器官移植与同种器官移植 HLA与疾病关联与疾病关联 HLA分子表达异常与疾病的发生分子表达异常与疾病的发生 HLA分型的法医学中的应用分型的法医学中的应用主要知识点主要知识点