新药评价概论课件.ppt

1、新药评价概论新药评价概论庞建新庞建新主要内容主要内容n新药为什么要评价？新药为什么要评价？n新药要经过哪些方面的评价？新药要经过哪些方面的评价？n新药评价的基本过程有哪些？新药评价的基本过程有哪些？第一节第一节新药评价的目的和意义新药评价的目的和意义及新药评价简史及新药评价简史新药的定义新药的定义n新药：新药：指未在我国境内上市销售的药物。指未在我国境内上市销售的药物。改变剂型、改变剂型、给药途径、给药途径、适应症的药品适应症的药品？新药的注册申请：新药的注册申请：绝对意义上的新药绝对意义上的新药新药管理的注册申请：新药管理的注册申请：改变剂型、途径、适应症的新药改变剂型、途径、适应症的新药美

2、国新药的定义：美国新药的定义：一种新的化合物一种新的化合物新药评价的定义新药评价的定义n新药评价：新药评价：指新药从发现到上市的全指新药从发现到上市的全过程。包括：过程。包括：n活性筛选、药学评价、临床前药理学和活性筛选、药学评价、临床前药理学和毒理学评价、临床药理学评价及上市后毒理学评价、临床药理学评价及上市后监督管理。监督管理。药品与普通商品的区别药品与普通商品的区别n专属性：专属性：用于人体，不得不用；用于人体，不得不用；n双重性：双重性：或双刃性，有利有害，挥之不去；或双刃性，有利有害，挥之不去；n限时性：限时性：有效期严格；有效期严格；n质控性：质控性：GLP、GCP、GMP、地标地

3、标/国标国标。新药评价简史新药评价简史n古代新药评价古代新药评价-经验尝试：经验尝试：n神农尝百草神农尝百草n近代新药评价近代新药评价-实验验证实验验证:(1800年年1950年年)n强调药效，忽视毒理强调药效，忽视毒理n药害横行，代价惨重药害横行，代价惨重 新药评价简史新药评价简史n现代新药评价现代新药评价-药政管理：药政管理：n新药审批和管理法制化；新药审批和管理法制化；n技术条件不断成熟和发展；技术条件不断成熟和发展；n安全性评价要求严格；安全性评价要求严格；n新药评价标准化、规范化、系列化和自动化；新药评价标准化、规范化、系列化和自动化；n国际间协调、统一化。国际间协调、统一化。ICH

4、？新的药害新的药害新药评价的目的和意义新药评价的目的和意义n目的：目的：使安全、有效、优质、稳定的药使安全、有效、优质、稳定的药 品上市。品上市。n意义：意义：n防止药害，保障人民群众健康；防止药害，保障人民群众健康；n防止假药，维护社会稳定防止假药，维护社会稳定(三乱三乱)；n学科发展，为我国新药评价与国际市场学科发展，为我国新药评价与国际市场接轨奠定基础。接轨奠定基础。第二节第二节 新药评价的内容新药评价的内容新药评价的内容新药评价的内容(按学科按学科)n药学评价：药学评价：性质、工艺、鉴定、质量标准等。性质、工艺、鉴定、质量标准等。n临床前药理评价：临床前药理评价：主要药效学、一般药理学

5、、主要药效学、一般药理学、药代动力学。药代动力学。n临床前毒学评价：临床前毒学评价：急毒、长毒、毒代动力学、急毒、长毒、毒代动力学、特殊毒性特殊毒性(遗传、生殖和致癌遗传、生殖和致癌)、局部用药毒性、过、局部用药毒性、过敏性、局部刺激性、依赖性。敏性、局部刺激性、依赖性。n临床药理学评价：临床药理学评价：IIV期临床试验期临床试验新药分类新药分类(按新药审批办法按新药审批办法)n中药、天然药物中药、天然药物n中药：中药：在我国传统医药理论指导下使用的药用物质在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂；及其制剂；n天然药物：天然药物：在现代医药理论指导下使用的天然药用在现代医药理论指导下使用

6、的天然药用物质及其制剂。物质及其制剂。n化学药品化学药品n生物制品生物制品n治疗用生物制品治疗用生物制品n预防用生物制品预防用生物制品中药、天然药物注册分类中药、天然药物注册分类(参考：参考：http:/ 具有法定标准的中药材、天然药物可以不提供，否则必须提供资料具有法定标准的中药材、天然药物可以不提供，否则必须提供资料 免报的资料免报的资料 中药、天然药物中药、天然药物药理毒理学药理毒理学评价内容项目表评价内容项目表资料资料项目项目内容内容注册分类及资料项目要求注册分类及资料项目要求123456.16.26.378919综述综述20药效药效21一般药理一般药理22急毒急毒23长毒长毒24特殊

7、安全性特殊安全性25遗传毒性遗传毒性26生殖毒性生殖毒性27致癌致癌28药代药代必须报送的资料必须报送的资料用文献综述代替试验研究或按规定可减免试验研究的资用文献综述代替试验研究或按规定可减免试验研究的资 具有法定标准的中药材、天然药物可以不提供，否则必须提供资料具有法定标准的中药材、天然药物可以不提供，否则必须提供资料 免报的资料免报的资料 按照申报资料项目说明和申报资料具体要求。按照申报资料项目说明和申报资料具体要求。中药、天然药物中药、天然药物临床评价临床评价内容项目表内容项目表资料资料项目项目内容内容注册分类及资料项目要求注册分类及资料项目要求123456.16.26.378929综述

8、综述30计划和方案计划和方案31研究者手册研究者手册32知情和伦理知情和伦理33试验报告试验报告必须报送的资料必须报送的资料免报的资料免报的资料 按照申报资料项目说明和申报资料具体要求。按照申报资料项目说明和申报资料具体要求。化学药品注册分类化学药品注册分类1.未在国内外上市销售的药品未在国内外上市销售的药品；2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂；改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂；3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品；4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或金属元改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或金属元素），但不改变其药

9、理作用的原料药及其制剂。素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。(12为新药为新药)化学药品化学药品药学评价药学评价内容项目表内容项目表资料资料项目项目内容内容注册分类及资料项目要求注册分类及资料项目要求1234567综述综述8原料制剂工艺原料制剂工艺4449化学结构化学结构10质量质量11标准品标准品12样品检验样品检验13原料和辅料原料和辅料14稳定性稳定性15包装材料包装材料必须报送的资料必须报送的资料指

10、按说明要求报送的资料，数字代表说明的条项数指按说明要求报送的资料，数字代表说明的条项数 化学药品化学药品药理毒理学药理毒理学评价内容项目表评价内容项目表必须报送的资料必须报送的资料用文献资料代替试验资料用文献资料代替试验资料 免报的资料免报的资料 资料资料项目项目内容内容注册分类及资料项目要求注册分类及资料项目要求12345616综述综述17药效药效141618一般药理一般药理141619急毒急毒141620长毒长毒141621特殊安全性特殊安全性17171717171722成份相互影响成份相互影响1123致突变致突变24生殖毒性生殖毒性25致癌致癌66626依赖性依赖性727药代药代1818

11、18指按说明要求报送的资料，数字代表说明的条项数指按说明要求报送的资料，数字代表说明的条项数 化学药品化学药品临床评价临床评价内容项目表内容项目表必须报送的资料必须报送的资料资料资料项目项目内容内容注册分类及资料项目要求注册分类及资料项目要求12345628综述综述29计划和方案计划和方案30研究者手册研究者手册31知情和伦理知情和伦理32试验报告试验报告 对于注册分类对于注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为中的口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18至至24例。需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验例。需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行

12、临床试验，临床试验的病例数至少为的病例数至少为100对。对。治疗用生物制品注册分类治疗用生物制品注册分类1.未在国内外上市销售的生物制品。未在国内外上市销售的生物制品。2.单克隆抗体。单克隆抗体。3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。基因治疗、体细胞治疗及其制品。4.变态反应原制品。变态反应原制品。5.从组织或者体液中提取的，或通过发酵制备的多组份制品。从组织或者体液中提取的，或通过发酵制备的多组份制品。6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。8.含未经批准菌

13、种制备的微生态制品。含未经批准菌种制备的微生态制品。9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品。与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品。10.与已上市销售制品制备方法不同的制品。与已上市销售制品制备方法不同的制品。11.首次采用首次采用DNA重组技术制备的制品。重组技术制备的制品。12.国内外尚未上市销售的改为注射途径给药，或由局部用药改为全国内外尚未上市销售的改为注射途径给药，或由局部用药改为全身给药的制品。身给药的制品。13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14.改变给药途径的生物制

14、品（不包括上述改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。项）。15.已有国家药品标准的生物制品。已有国家药品标准的生物制品。治疗用生物制品治疗用生物制品药学评价药学评价内容项目表内容项目表资料资料项目项目内容内容注册分类及资料项目要求注册分类及资料项目要求1234567891011121314157综述综述8原材料原材料9原料生产原料生产10制剂工艺制剂工艺11质量质量12临床样品临床样品13制造检定规程制造检定规程14稳定性稳定性15包装材料包装材料 必须报送的资料必须报送的资料参照相应指导原则参照相应指导原则 免报的资料免报的资料 治疗用生物制品治疗用生物制品药理毒理药理毒理评价内容项目

15、表评价内容项目表资料资料项目项目内容内容注册分类及资料项目要求注册分类及资料项目要求12345678910111213141516综述综述17药效药效18一般药理一般药理19急毒急毒20长毒长毒21药代药代22遗传毒性遗传毒性23生殖毒性生殖毒性24致癌致癌25免疫原性免疫原性26溶血溶血/局刺局刺27相互影响相互影响28依赖性依赖性 必须报送的资料必须报送的资料参照相应指导原则参照相应指导原则免报的资料免报的资料 根据申报品种的具体情况要求或不要求根据申报品种的具体情况要求或不要求 治疗用生物制品治疗用生物制品临床评价临床评价和其它内容项目表和其它内容项目表资料资料项目项目内容内容注册分类及

16、资料项目要求注册分类及资料项目要求123456789101112131415临床评价内容临床评价内容29综述综述30计划和方案计划和方案31研究者手册研究者手册32知情和伦理知情和伦理33试验报告试验报告其它内容其它内容34临床前总结临床前总结35临床期间改进临床期间改进36制造及检定修改制造及检定修改37稳定性稳定性38三批试产品三批试产品 必须报送的资料必须报送的资料参照相应指导原则参照相应指导原则免报的资料免报的资料 根据申报品种的具体情况要求或不要求根据申报品种的具体情况要求或不要求 预防用生物制品注册分类预防用生物制品注册分类1.未在国内外上市销售的疫苗。未在国内外上市销售的疫苗。2

17、.DNA疫苗。疫苗。3.已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。4.由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。5.采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗。采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗。6.已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。7.采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。8.与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重

18、组疫苗。9.更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备且研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。艺制备且研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。10.改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。11.改变给药途径的疫苗。改变给药途径的疫苗。12.改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。13.改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。14.扩大使用人群（增加年龄组）的疫

19、苗。扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。15.已有国家药品标准的疫苗。已有国家药品标准的疫苗。预防用生物制品评价内容项目表预防用生物制品评价内容项目表资料资料项目项目内容内容注册分类及资料项目要求注册分类及资料项目要求1234567891011121314151产品综述产品综述2研究总结研究总结3菌菌(毒毒)种种4细胞基质细胞基质5(1)疫苗工艺疫苗工艺5(2)制剂工艺制剂工艺6质量药效安全质量药效安全7制造检定规程制造检定规程8样品制造检定样品制造检定9稳定性稳定性10动物合格证动物合格证11临床方案临床方案/知情知情12临床前总结临床前总结13临床综述临床综述14临床试验总结临床试验总结15

20、临床期间改进临床期间改进16疫苗保存疫苗保存/稳定性稳定性17制造及检定修改制造及检定修改18三批试产品三批试产品 必须报送的资必须报送的资料料免报的资料免报的资料 根据申报品种的具体情况要求或不要求根据申报品种的具体情况要求或不要求 第三节第三节 新药评价程序新药评价程序n基本程序：以药理学为主流程，针对新基本程序：以药理学为主流程，针对新药的两次申报，分临床前和临床两大阶药的两次申报，分临床前和临床两大阶段，主要有以下三大过程：段，主要有以下三大过程：n发现新药发现新药n评选新药评选新药n审批新药审批新药(IND和和NDA)评价用的药品类型评价用的药品类型n临床研究用新药临床研究用新药(I

21、ND)：申请临床评价申请临床评价用的药品，主要供临床前研究用。用的药品，主要供临床前研究用。n注册新药注册新药(NDA)：申请生产用的药品，申请生产用的药品，主要供临床研究用。主要供临床研究用。IND新药评选的程序新药评选的程序IIIIII药理药理初筛初筛主要药效主要药效一般机制一般机制合成合成合成新药合成新药稳定工艺稳定工艺中试中试植化植化(中药中药)初提初提成分鉴定成分鉴定中试中试毒性毒性急毒急毒 长毒及特殊毒性长毒及特殊毒性药代药代吸收分布排泄吸收分布排泄药动学药动学制剂制剂剂型确定剂型确定生物利用度生物利用度处方优化处方优化分析分析定性定量定性定量稳定性及质量标准稳定性及质量标准NDA

22、新药评选的程序新药评选的程序I期期II期期III期期IV期期药理药理补充补充疗效疗效疗效疗效扩大疗效扩大疗效合成合成供药供药工艺改进工艺改进正式生产正式生产供药供药植化植化(中药中药)供药供药工艺改进工艺改进正式生产正式生产供药供药毒性毒性耐受性耐受性 补充补充补充补充药代药代人药动人药动用药方案用药方案制剂制剂最佳剂型最佳剂型处方工艺处方工艺分析分析留样稳定性试验留样稳定性试验 质量标准修订质量标准修订新药评价的基本程序新药评价的基本程序决定新药最终能否成为特殊商品的依据是决定新药最终能否成为特殊商品的依据是临床评价的结果临床评价的结果复习思考题复习思考题n新药评价的定义；新药评价的定义；n

23、新药评价的目的和意义；新药评价的目的和意义；n药品的特殊性主要体现在哪些方面？药品的特殊性主要体现在哪些方面？n近两年我国的重大药害事件；近两年我国的重大药害事件；nICH；n按学科分，新药评价的主要内容；按学科分，新药评价的主要内容；n按照我国按照我国药品注册管理办法药品注册管理办法规定，新药注册分哪些大类规定，新药注册分哪些大类?n中药、天然药物和化学药品的注册分类；中药、天然药物和化学药品的注册分类；n概念：中药与天然药物；中药的有效部位和有效成分；概念：中药与天然药物；中药的有效部位和有效成分；IND与与NDA；n决定新药最终结局的依据。决定新药最终结局的依据。n新药评价的基本程序分几

24、个阶段？新药评价的基本程序分几个阶段？未在国内外上市销售的药品未在国内外上市销售的药品n新合成的原料药及其制剂；新合成的原料药及其制剂；n提取的新的有效单体及其制剂；提取的新的有效单体及其制剂；n已知药物中的光学异构体及其制剂；已知药物中的光学异构体及其制剂；n已上市的多组份药物减少组份；已上市的多组份药物减少组份；n新的复方制剂；新的复方制剂；n已在国内上市的制剂增加国内外均未批已在国内上市的制剂增加国内外均未批准的新适应症。准的新适应症。已在国外上市销售但尚未在国内上已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品市销售的药品n已在国外上市销售的制剂及其原料药，和已在国外上市销售的制剂及其原料药

25、，和/或改或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；n已在国外上市销售的复方制剂，和已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；n改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；n国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。应症。有效成分和有效部位有效成分和有效部位n有效成分：有效成分：单一成分或单体，含量单一成分或单体，含量90%90%；n有效部位：有效部位：一类或多类成份，含量一类或多类成份，含量50%5

26、0%。中药、天然药物复方制剂中药、天然药物复方制剂6.1 中药复方制剂；中药复方制剂；6.2 天然药物复方制剂；天然药物复方制剂；6.3 中药、天然药物和化学药品复方制剂中药、天然药物和化学药品复方制剂：n中药和化学药品复方制剂；中药和化学药品复方制剂；n天然药物和化学药品复方制剂；天然药物和化学药品复方制剂；n中药、天然药物和化学药品复方制剂。中药、天然药物和化学药品复方制剂。世界上重大药害事件世界上重大药害事件时间时间1937|19381939|194919531959|19621959|19621964|19701966|1972药名药名磺胺磺胺酏剂酏剂 甘汞甘汞非那西非那西丁丁反应停反

27、应停三苯三苯乙醇乙醇氯碘喹氯碘喹啉啉己烯雌己烯雌酚酚国家国家美国美国美国美国欧美欧美欧洲澳欧洲澳洲日本洲日本美国美国日本日本美国美国受害数受害数/死死亡数亡数358/107/5852000/12000/60001000/11000/300/反应停反应停事件事件(thalidomide，沙立度胺，沙立度胺)海豹胎海豹胎药害报告药害报告n1994年美国药害概况：年美国药害概况：n占总住院病因的占总住院病因的8%10%；n占占65岁以上病人住院病因的岁以上病人住院病因的25%；n占住院死亡人数的占住院死亡人数的0.2%；n19661996年美国药害概况：年美国药害概况：n严重药物不良反应占住院人数的

28、严重药物不良反应占住院人数的6.9%；n药物引起死亡占住院人数的药物引起死亡占住院人数的0.32%；n药害为第药害为第4大死亡原因。大死亡原因。我国药害报告我国药害报告n19941994年有年有250250万人因药物不良反应住院，万人因药物不良反应住院，19.219.2万万人死亡，是传染病死亡人数的人死亡，是传染病死亡人数的1010倍；倍；n至至19901990年，因药物造成永久性耳聋占所有儿童年，因药物造成永久性耳聋占所有儿童耳聋的耳聋的60%60%以上，达以上，达100100多万人，并以多万人，并以2 24 4万人万人/年递增；年递增；n中药药害增加；中药药害增加；n药物不良反应报告制度不

29、力。药物不良反应报告制度不力。我国我国2006-2007年主要药害事件年主要药害事件n“齐二药齐二药”假药案件（亮菌甲素注射液）：假药案件（亮菌甲素注射液）：急性肾功能衰竭致至少急性肾功能衰竭致至少10人死亡。人死亡。n“欣弗欣弗”劣药案劣药案：11人死亡。人死亡。n“广东佰易广东佰易”案案：涉嫌药品已流向国内涉嫌药品已流向国内12个省个省(区、市区、市)。n奥美定案：奥美定案：30万人使用过。万人使用过。地标和国标地标和国标n地标：地标：各级省卫生行政部门颁布批准各级省卫生行政部门颁布批准的的 标准。标准。n国标：国标：国家标准颁布批准的标准。国家标准颁布批准的标准。n地标转国标：地标转国标

30、：20012001年年1212月月1 1号，新修订号，新修订的的药品管理法药品管理法规定我们国家只实规定我们国家只实行一级标准，就是国家标准，取消地行一级标准，就是国家标准，取消地方标准。方标准。ICHn人用药品注册技术规范的国际协调会人用药品注册技术规范的国际协调会(international conference on harmonization for drug application)n1991年成立，年成立，1届届/2年，总部：日内瓦年，总部：日内瓦n组成：三方六单位组成：三方六单位(美国、日本、欧洲美国、日本、欧洲)n作用：作用：n招集并组织会议招集并组织会议n制订和修订法规制订和修订法规n协调药品管理和药品生产协调药品管理和药品生产我国药品和保健品三乱现象我国药品和保健品三乱现象n生产乱：生产乱：正式药厂正式药厂67006700家，保健品厂家，保健品厂30003000多家，多家，87008700多个制剂室。多个制剂室。n销售乱：销售乱：全国注册全国注册1700017000家医药销售企业，家医药销售企业，药店药店7000070000多个。多个。n使用乱：使用乱：西药品规西药品规3186531865个，中成药品规个，中成药品规1748417484个。个。(http:/